Wskazania
Produkt leczniczy, w skojarzeniu z ASA, jest wskazany w celu: zapobiegania zdarzeniom sercowo-naczyniowym u dorosłych pacjentów: z ostrym zespołem wieńcowym (OZW) lub z zawałem mięśnia sercowego (zawał serca) w wywiadzie i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych.
Dawkowanie
Pacjenci przyjmujący produkt leczniczy powinni codziennie przyjmować również małą dawkę podtrzymującą ASA 75-150 mg, jeśli nie jest to indywidualnie przeciwwskazane. Ostre zespoły wieńcowe. Stosowanie produktu leczniczego należy rozpocząć od pojedynczej dawki nasycającej 180 mg (2 tabl. o mocy 90 mg) i kontynuować leczenie dawką 90 mg 2x/dobę. U pacjentów z OZW czas trwania leczenia produktem 90 mg 2x/dobę, powinien wynosić 12 m-cy, chyba, że istnieją wskazania kliniczne do przerwania leczenia. Zawał mięśnia sercowego w wywiadzie. Zalecaną dawką produktu jest 60 mg 2x/dobę, jeśli potrzebne jest przedłużone leczenie pacjentów z przebytym, co najmniej rok temu, zawałem serca w wywiadzie i z wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie można zacząć bez przerywania, jako kontynuację początkowego rocznego leczenia produktem leczniczym 90 mg lub innym lekiem hamującym receptory difosforanu adenozyny (ADP) u pacjentów z OZW i wysokim ryzykiem zdarzeń sercowo-naczyniowych. Leczenie można również rozpocząć do 2 lat po zawale serca lub w ciągu roku od zaprzestania leczenia poprzednim inhibitorem receptora ADP. Dane kliniczne dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania tikagreloru ponad 3 lata długotrwałego leczenia są ograniczone. Jeżeli potrzebna jest zmiana leku, pierwszą dawkę produktu należy podać 24 h po ostatniej dawce innego leku przeciwpłytkowego. Pominięcie dawki. Należy także unikać błędów w dawkowaniu. W przypadku pominięcia dawki produktu pacjent powinien zastosować tylko 1 tabl. (następną dawkę) zgodnie z przyjętym schematem dawkowania. Pacjenci w podeszłym wieku. U osób w podeszłym wieku nie jest wymagane dostosowanie dawki. Zaburzenia czynności nerek. Dostosowanie dawki nie jest konieczne u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie prowadzono badań dotyczących stosowania tikagreloru u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i z tego powodu jego stosowanie u tych pacjentów jest przeciwwskazane. Dostępne są jedynie ograniczone informacje na temat stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Dostosowanie dawki nie jest konieczne, jednak tikagrelor należy stosować ostrożnie. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania tikagreloru u dzieci poniżej 18 lat. Stosowanie tikagreloru u dzieci nie jest właściwe we wskazaniu niedokrwistość sierpowatokrwinkowa.
Uwagi
Produkt może być stosowany podczas posiłku lub niezależnie od posiłku. W przypadku pacjentów, którzy mają trudność z połknięciem tabl. w całości, tabl. można rozgnieść na drobny proszek, zmieszać z połową szklanki wody i natychmiast wypić. Szklankę należy następnie przepłukać wodą (kolejne pół szklanki wody) i ponownie wypić zawartość. Zmieszaną z wodą rozgniecioną tabl. (lub tabletki) można również podać przez zgłębnik nosowo żołądkowy (CH8 lub większy). Ważne jest, aby przepłukać zgłębnik nosowo-żołądkowy wodą po podaniu mieszaniny.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynne krwawienie patologiczne. Krwotok śródczaszkowy w wywiadzie. Umiarkowane do ciężkiego zaburzenie czynności wątroby. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) jest przeciwwskazane, ponieważ może prowadzić do istotnego zwiększenia narażenia na tikagrelor.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
W głównym badaniu trzeciej fazy PLATO ([PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18624 pacjentów) kluczowymi kryteriami wyłączenia były: zwiększone ryzyko krwawień, klinicznie istotna małopłytkowość lub niedokrwistość, wcześniejsze krwawienie wewnątrzczaszkowe, krwawienie z przewodu pokarmowego występujące w ciągu ostatnich 6 m-cy lub ciężkie zabiegi chirurgiczne w ciągu ostatnich 30 dni. U pacjentów z ostrym zespołem wieńcowym, którzy stosowali lek wraz z kwasem acetylosalicylowym, obserwowano zwiększone ryzyko ciężkich krwawień nie związanych z CABG oraz krwawień, które wymagały uwagi lekarza, tj. ciężkie + niewielkie krwawienia w skali przyjętej w badaniu PLATO, ale bez zwiększenia ryzyka krwawień zakończonych zgonem i zagrażających życiu. Dlatego też u pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia krwawień należy rozważyć stosunek zagrożeń do korzyści związanych z zapobieganiem zdarzeniom zakrzepowym o podłożu miażdżycowym. W przypadku istnienia wskazań klinicznych do stosowania produktu, należy stosować go ostrożnie u następujących grup pacjentów: pacjenci ze skłonnością do krwawień (np. ze względu na niedawne urazy, zabiegi chirurgiczne, zaburzenia krzepnięcia, czynne lub niedawne krwawienia z przewodu pokarmowego). Stosowanie produktu jest przeciwwskazane u pacjentów z czynnym, patologicznym krwawieniem, u pacjentów z krwotokiem śródczaszkowym w wywiadzie oraz u pacjentów z umiarkowanym do ciężkiego zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci stosujący jednocześnie leki, które mogą zwiększać ryzyko krwawień np. niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), doustne leki przeciwzakrzepowe i/lub leki fibrynolityczne zastosowane w ciągu 24 h przed zażyciem dawki produktu. Brak jest danych dla dotyczących korzystnego wpływu transfuzji płytek na hemostazę; krążący produkt może hamować przetoczone płytki. Ponieważ zastosowanie dezmopresyny wraz z produktem nie skraca standardowego czasu krwawienia, wątpliwe jest, aby dezmopresyna była skuteczna w leczeniu klinicznych incydentów krwawienia. Leczenie przeciwfibrynolityczne (kwas aminokapronowy lub kwas traneksamowy) i/lub rekombinowany czynnik VIIa mogą zwiększać hemostazę. Produkt może być ponownie zastosowany, jeśli przyczyna krwawienia została zidentyfikowana i opanowana. Należy poinstruować pacjentów, aby informowali lekarzy i lekarzy stomatologów o stosowaniu leku przed planowanymi zabiegami chirurgicznymi i zastosowaniem jakichkolwiek nowych leków. U pacjentów biorących udział w badaniu PLATO, którzy byli poddawani pomostowaniu aortalno-wieńcowemu (CABG), w grupie leczonej produktem wystąpiło więcej krwawień niż w grupie leczonej klopidogrelem, jeśli stosowanie leku przerwano na 1 dzień przed zabiegiem, ale jeśli stosowanie leku przerwano na 2 lub więcej dni przed zabiegiem, liczba ciężkich krwawień była podobna w obu grupach. Jeśli pacjent ma być poddany planowemu zabiegowi chirurgicznemu i działanie przeciwpłytkowe nie jest pożądane, produkt należy odstawić na 7 dni przed zabiegiem. Z powodu występowania, w większości bezobjawowych, przerw komorowych we wcześniejszym badaniu klinicznym, pacjenci ze zwiększonym ryzykiem incydentów bradykardii (np. pacjenci bez rozrusznika z zespołem chorego węzła zatokowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia, lub u których występują omdlenia związane z bradykardią) zostali wykluczeni z głównego badania PLATO oceniającego bezpieczeństwo i skuteczność stosowania produktu. Dlatego też, ze względu na ograniczone doświadczenie kliniczne, produkt powinien być stosowany w tej grupie pacjentów z zachowaniem ostrożności. Dodatkowo, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. Jednak nie ma dowodów na klinicznie znaczące działania niepożądane zaobserwowane w badaniu PLATO po jednoczesnym podaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% β-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia o typie diltiazemu i werapamilu i 4% digoksyna). W trakcie badania PLATO, w podgrupie poddanej badaniu Holtera, u pacjentów stosujących tikagrelor, częściej niż u pacjentów przyjmujących klopidogrel, obserwowano przerwy komorowe dłuższe niż 3 sekundy w ostrej fazie ostrego zespołu wieńcowego (OZW). Zwiększenie liczby wykrytych dzięki badaniu Holtera przerw komorowych podczas leczenia tikagrelorem było wyraźniejsze u pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca niż w populacji ogólnej w ostrej fazie OZW, ale nie w obserwacji jednomiesięcznej stosowania tikagreloru, ani nie w porównaniu z klopidogrelem. Nie stwierdzono żadnych niepożądanych konsekwencji klinicznych towarzyszących tej dysproporcji (w tym omdleń lub wszczepień rozrusznika serca) w tej grupie pacjentów. Duszność była zgłaszana przez 13,8% pacjentów leczonych produktem i przez 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. U 2,2% pacjentów badacze powiązali wystąpienie duszności z 5 leczeniem produktem. Jest zwykle łagodna do umiarkowanej i często ustępuje bez konieczności odstawienia leku. U pacjentów z astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc może dojść do zwiększenia bezwzględnego ryzyka duszności podczas stosowania leku. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą i/lub POChP w wywiadzie. Mechanizm występowania duszności nie został wyjaśniony. Jeśli pacjent zgłosi nowe incydenty duszności, wydłuży się czas ich trwania lub pogorszą się objawy duszności podczas leczenia produktem, należy przeprowadzić pełną diagnostykę i jeśli pacjent źle znosi ten stan, produkt powinien być odstawiony. Podczas leczenia produktem zwiększeniu może ulec stężenie kreatyniny. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Należy dokonać oceny czynności nerek po m-cu stosowania, a następnie zgodnie ze stosowaną praktyką, zwracając szczególną uwagę na pacjentów w wieku ≥75 lat, pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności nerek i tych, którzy stosują leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II. W badaniu PLATO pacjenci stosujący tikagrelor byli bardziej narażeni na wystąpienie hiperurykemii niż pacjenci stosujący klopidogrel. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tikagreloru u pacjentów z hiperurykemią lub dnawym zapaleniem stawów w wywiadzie. Jako środek ostrożności odradza się stosowanie tikagreloru u pacjentów z nefropatią moczanową. Na podstawie zaobserwowanej w badaniu PLATO zależności pomiędzy dawką podtrzymującą kwasu acetylosalicylowego a względną skutecznością tikagreloru w porównaniu do klopidogrelu, nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego i kwasu acetylosalicylowego w dużych dawkach podtrzymujących (>300 mg). Jednoczesne stosowanie produktu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, klarytromycyna, nefazodon, rytonawir i atazanawir) jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie może powodować istotne zwiększenie narażenia na produkt. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania tikagreloru z silnymi induktorami CYP3A4 (tj. ryfampicyna, deksametazon, karbamazepina i fenobarbital), ponieważ jednoczesne podawanie może prowadzić do zmniejszenia stężenia i skuteczności działania tikagreloru. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ tikagrelor może zwiększać narażenie na te produkty lecznicze. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu z symwastatyną lub lowastatyną w dawce większej niż 40 mg. Jeśli produkt leczniczy stosowany jest jednocześnie z digoksyną, zaleca się dokładną obserwację kliniczną i monitorowanie parametrów laboratoryjnych. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu i silnych inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) (np. werapamil, chinidyna, cyklosporyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli nie można uniknąć leczenia skojarzonego tymi preparatami, należy je prowadzić ostrożnie.
Interakcje
Tikagrelor jest przede wszystkim substratem izoenzymu CYP3A4, a także jego łagodnym inhibitorem. Tikagrelor jest również substratem P-gp i słabym inhibitorem P-gp i może zwiększać narażenie na substraty P-gp. Silne inhibitory CYP3A4 - jednoczesne stosowanie ketokonazolu z tikagrelorem spowodowało 2,4-krotne zwiększenie Cmax i 7,3-krotne AUC tikagreloru. Cmax i AUC czynnego metabolitu było zmniejszone odpowiednio o 89% i 56%. Przewiduje się, że inne silne inhibitory CYP3A4 (klarytromycyna, nefazodon, rytonawir, atazanawir) wywołują podobne działanie i ich jednoczesne podawanie z produktem jest przeciwwskazane. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 - jednoczesne zastosowanie diltiazemu i tikagreloru spowodowało zwiększenie Cmax tikagreloru o 69%, a AUC nawet 2,7-krotnie oraz zmniejszenie Cmax czynnego metabolitu o 38%, bez wpływu na jego AUC. Tikagrelor nie wpłynął na stężenie diltiazemu w osoczu. Inne umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. amprenawir, aprepitant, erytromycyna i flukonazol) mogą wykazywać podobne działanie i również mogą być stosowane jednocześnie z produktem. Jednoczesne zastosowanie ryfampicyny i tikagreloru zmniejszyło Cmax i AUC tikagreloru odpowiednio o 73% i 86%. Cmax czynnego metabolitu nie uległo zmianie, a jego AUC zmniejszyło się o 46%. Przewiduje się, że inne induktory CYP3A4 (np. deksametazon, fenytoina, karbamazepina i fenobarbital) również zmniejszają narażenie na produkt. Jednoczesne stosowanie tikagreloru i silnych induktorów CYP3A4 może zmniejszyć stężenie i skuteczność tikagreloru. Badania farmakologii klinicznej dotyczące farmakologii interakcji wykazały, że jednoczesne stosowanie tikagreloru z heparyną, enoksaparyną i ASA lub dezmopresyną nie wpływało na farmakokinetykę tikagreloru lub jego czynnego metabolitu, lub indukowaną przez ADP agregację płytek w porównaniu ze stosowaniem samego tikagreloru. Jeśli jest to klinicznie wskazane, produkty lecznicze zmieniające hemostazę powinny być stosowane ostrożnie w skojarzeniu z produktem. Brak danych dotyczących jednoczesnego stosowania produktu i silnych inhibitorów glikoproteiny P (P-gp) (np. werapamil, chinidyna, cyklosporyna), które mogą zwiększać narażenie na tikagrelor. Jeśli jest to klinicznie wskazane, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania. Symwastatyna - jednoczesne stosowanie tikagreloru z symwastatyną powodowało zwiększenie Cmax symwastatyny o 81% i AUC o 56% oraz zwiększenie Cmax kwasu symwastatyny o 64% i jego AUC o 52% z pojedynczymi przypadkami zwiększenia 2 lub 3-krotnego. Jednoczesne stosowanie tikagrelolu i symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg/dobę mogłoby spowodować wystąpienie działań niepożądanych symwastatyny i dlatego należy je uwzględnić w ocenie potencjalnych korzyści tego skojarzenia. Nie stwierdzono wpływu symwastatyny na stężenie tikagreloru w osoczu. Produkt może mieć podobny wpływ na stosowanie lowastatyny. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu leczniczego z symwastatyną lub lowastatyną w dawkach >40 mg. Atorwastatyna - jednoczesne stosowanie atorwastatyny i tikagreloru powoduje zwiększenie Cmax i AUC kwasu atorwastatyny odpowiednio o 23% i 36%. Podobne zwiększenie AUC i Cmax obserwowano dla wszystkich metabolitów kwasu atorwastatyny. Uważa się, że nie jest to istotne klinicznie. Nie można wykluczyć podobnego wpływu na inne statyny metabolizowane przez CYP3A4. W badaniu PLATO, pacjenci stosujący tikagrelor przyjmowali różne statyny. Wśród pacjentów 7 biorących udział w badaniu PLATO, którzy stosowali tikagrelor i statyny, u 93% nie zgłoszono obawy o bezpieczeństwo leczenia statyną. Tikagrelor jest umiarkowanym inhibitorem CYP3A4. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu i substratów CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (tj. cyzapryd i alkaloidy sporyszu), ponieważ produkt może powodować zwiększenie narażenia na te produkty lecznicze. Jednoczesne stosowanie produktu i tolbutamidu nie spowodowało zmiany stężenia w osoczu żadnego z tych produktów leczniczych, co sugeruje, że tikagrelor nie jest inhibitorem CYP2C9 i jest mało prawdopodobne, aby zaburzał metabolizm produktów, takich jak warfaryna czy tolbutamid związany z izoenzymem CYP2C9. Jednoczesne stosowanie produktu i lewonorgestrelu oraz etynyloestradiolu spowodowało około 20% zwiększenie narażenia na etynyloestradiol, ale nie wpływało na farmakokinetykę lewonorgestrelu. Nie przewiduje się klinicznie znaczącego wpływu na skuteczność doustnych środków antykoncepcyjnych, w przypadku jednoczesnego stosowania lewonorgestrelu i etynyloestradiolu z produktem. Jednoczesne stosowanie produktu zwiększa Cmax i AUC digoksyny odpowiednio o 75% i 28%. Średnie stężenia digoksyny w fazie eliminacji zwiększyły się o około 30% po jednoczesnym zastosowaniu z tikagrelorem, z pojedynczymi przypadkami maksymalnie 2-krotnego zwiększenia. Obecność digoksyny nie wpływa na Cmax i AUC tikagreloru i jego czynnego metabolitu. Dlatego zaleca się odpowiednią kontrolę kliniczną i/lub monitorowanie parametrów laboratoryjnych podczas jednoczesnego stosowania produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym, zależnych od P-gp, takich jak digoksyna czy cyklosporyna i produkt. W związku z obserwowanymi, zwykle bezobjawowymi, przerwami komorowymi i bradykardią należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię. W badaniu PLATO nie zaobserwowano jednak dowodów na występowanie znaczących klinicznie niepożądanych interakcji po jednoczesnym zastosowaniu z jednym lub więcej produktami leczniczymi wywołującymi bradykardię (tj. 96% β-adrenolityki, 33% antagoniści wapnia o typie diltiazemu i werapamilu i 4% digoksyna). W badaniu PLATO, produkt stosowany był przez długi czas jednocześnie z ASA, inhibitorami pompy protonowej, statynami, β-adrenolitykami, inhibitorami ACE i antagonistami receptora angiotensyny, stosowanymi ze względu na konieczność leczenia schorzeń współistniejących jak również z heparyną, heparyną drobnocząsteczkową i dożylnymi inhibitorami GpIIb/IIIa przez krótki czas. Nie zaobserwowano żadnych istotnych klinicznie interakcji podczas stosowania tych produktów leczniczych. Jednoczesne stosowanie produktu i heparyny, enoksaparyny lub dezmopresyny nie wpływało na czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT), aktywowany czas krzepnięcia (ACT) ani na oznaczanie aktywności czynnika Xa. Jednak, ze względu na potencjalne interakcje farmakodynamiczne, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z lekami zmieniającymi hemostazę. W związku z obserwowanymi, podczas stosowania selektywnych inhibitorów wychwytu zwrotnego serotoniny (SSRIs) (tj. paroksetyny, sertraliny i cytalopramu), nieprawidłowymi krwawieniami do skóry, należy zachować ostrożność w przypadku stosowania SSRIs razem z produktem, ponieważ może to zwiększyć ryzyko krwawienia.
Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie środki antykoncepcyjne, aby zapobiec zajściu w ciążę podczas leczenia produktem. Nie ma lub jest ograniczona liczba danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na rozrodczość. Nie zaleca się stosowania produktu w czasie ciąży. Dostępne dane farmakodynamiczno-toksykologiczne z badań na zwierzętach wykazały, że tikagrelor i jego czynne metabolity przenikają do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią, czy zakończyć/przerwać terapię produktem, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka oraz korzyści terapii dla kobiety. Tikagrelor nie wpływa na płodność zarówno u męskich jak i żeńskich osobników podczas badań na zwierzętach.
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu u pacjentów z ostrymi zespołami wieńcowymi (niestabilna dusznica, zawał mięśnia sercowego bez uniesienia odcinka ST [NSTEMI] lub z uniesieniem odcinka ST [STEMI]) oceniane było w dużym, kluczowym badaniu 3-ciej fazy (badanie PLATO [PLATelet Inhibition and Patient Outcomes], 18624 pacjentów), w którym porównywano pacjentów stosujących produkt (z dawką nasycającą 180 mg produktu i podtrzymującą 90 mg 2x/dobę) z pacjentami leczonymi klopidogrelem (300-600 mg jako dawka nasycająca i 75 mg raz/dobę jako dawka podtrzymująca), w obydwu grupach w skojarzeniu z kwasem acetylosalicylowym (ASA) i innymi terapiami standardowymi. Działania niepożądane, które były najczęściej zgłaszane przez pacjentów leczonych tikagrelorem to duszność, siniaczenie i krwawienia z nosa. Występowały one częściej niż u pacjentów z grupy leczonej klopidogrelem. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (rzadko) hiperurykemia. Zaburzenia psychiczne: (rzadko) stan splątania. Zaburzenia układu nerwowego: (niezbyt często) krwotok śródczaszkowy, zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, ból głowy; (rzadko) parestezje. Zaburzenia oka: (niezbyt często) krwotok do oka (wewnątrzgałkowy, spojówkowy, siatkówkowy). Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) krwotok z ucha, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwioplucie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwotok z żołądka i jelit; (niezbyt często) krwawe wymioty, krwotok z owrzodzenia żołądka i jelit, krwotok z guzków krwawniczych odbytu, zapalenie błony śluzowej żołądka, krwotok w jamie ustnej (w tym krwawienie z dziąseł), wymioty, biegunka, ból brzucha, nudności, niestrawność; (rzadko) krwotok do przestrzeni zaotrzewnowej, zaparcie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) krwawienia podskórne lub do skóry właściwej, siniaczenie; (niezbyt często) wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) krwiak śródstawowy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) krwotok z układu moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) krwawienie z pochwy (w tym metrorrhagia). Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) krwotok w miejscu zabiegu; (niezbyt często) krwotok po zabiegu, krwotok; (rzadko) krwotok z rany, krwotok pourazowy. Odsetek zdarzeń krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO jako ciężkie zakończone zgonem/zagrażające życiu oraz ciężkie ogółem a także odsetek krwawień ciężkich i niewielkich w skali TIMI nie różnił się w grupie stosującej produkt i w grupie stosującej klopidogrel. Jednakże łączny odsetek krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO jako ciężkie lub niewielkie był większy w grupie leczonej tikagrelorem w porównaniu z grupą leczoną klopidogrelem. W badaniu PLATO odnotowano kilka przypadków krwawień zakończonych zgonem: 20 (0,2%) w grupie stosującej tikagrelor i 23 (0,3%) w grupie z klopidogrelem. Wiek, płeć, masa ciała, rasa, region geograficzny, schorzenia współistniejące, leczenie, dodatkowe choroby, wywiad lekarski, w tym wcześniejszy udar lub przemijające ataki niedokrwienne, nie były predykatorami wystąpienia ciężkich krwawień ogółem jak i ciężkich krwawień nie związanych z zabiegami zgodnie z definicją przyjętą w badaniu PLATO. Dlatego nie zidentyfikowano żadnej szczególnej grupy ryzyka dla którejkolwiek kategorii krwawień. W badaniu PLATO, u 42% z grupy liczącej 1584 pacjentów (12% z całej kohorty), których poddano zabiegowi chirurgicznemu pomostowania aortalno-wieńcowego, wystąpiło ciężkie krwawienie zakończone zgonem/zagrażające życiu, zgodnie z definicją przyjętą w badaniu PLATO, bez różnicy między obiema badanymi grupami. Krwawienie związane z CABG, zakończone zgonem wystąpiło u 6 pacjentów w każdej z badanych grup. Odsetek krwawień nie związanych z CABG, zdefiniowanych w badaniu PLATO jako ciężkie zakończone zgonem/zagrażające życiu nie różnił się w grupie leczonej produktem i klopidogrelem. Ale ogólna liczba krwawień zdefiniowanych w badaniu PLATO jako ciężkie a także krwawienia ciężkie w skali TIMI oraz ciężkie i niewielkie w skali TIMI występowały częściej w grupie stosującej tikagrelor. Podobnie, jeśli nie brać pod uwagę krwawień związanych z zabiegami, więcej krwawień występowało w grupie stosującej tikagrelor niż w grupie przyjmującej klopidogrel. Zaprzestanie leczenia ze względu na wystąpienie krwawień nie związanych z zabiegami występowało częściej w przypadku tikagreloru (2,9%) niż klopidogrelu (1,2%; p<0,001). W grupie stosującej tikagrelor obserwowano większą liczbę krwawień niezwiązanych z zabiegami (n=27 zdarzeń u 26 pacjentów, 0,3%) niż w przypadku klopidogrelu (n=14 krwawień, 0,2%), z czego 11 krwawień w przypadku tikagreloru i 1 w przypadku klopidogrelu zakończyło się zgonem. Nie zaobserwowano różnicy w ogólnej liczbie przypadków krwawień zakończonych zgonem. Duszność, uczucie braku powietrza, są zgłaszane przez pacjentów stosujących produkt. W badaniu PLATO, działania niepożądane związane z dusznością (duszność, duszność w spoczynku, duszność wysiłkowa, duszność napadowa nocna, duszność nocna) wystąpiły łącznie u 13,8% pacjentów leczonych tikagrelorem i u 7,8% pacjentów leczonych klopidogrelem. W badaniu PLATO u 2,2% pacjentów stosujących tikagrelor i u mniej niż 0,6% pacjentów przyjmujących klopidogrel badacze uznali związek przyczynowy występowania duszności i kilka przypadków miało ciężki charakter (0,14% tikagrelor; 0,02% klopidogrel). Większość zgłaszanych objawów duszności miała nasilenie łagodne do umiarkowanego. Większość z nich była zgłaszana jako pojedyncze epizody występujące wcześnie po rozpoczęciu leczenia. W porównaniu z klopidogrelem, pacjenci z astmą/przewlekłą obturacyjną chorobą płuc stosujący tikagrelor mogą mieć zwiększone ryzyko wystąpienia duszności o przebiegu nie ciężkim (3,29% w przypadku tikagreloru i 0,53% w przypaku klopidogrelu) a także ciężkiej duszności (0,38% w przypadku tikagreloru i 0,00% w przypadku klopidogrelu). W liczbach bezwzględnych ryzyko to było wyższe niż w całkowitej populacji biorącej udział w badaniu PLATO. Tikagrelor powinien być stosowany ostrożnie u pacjentów z astmą lub POChP w wywiadzie. Około 30% wszystkich przypadków duszności ustępowało w ciągu 7 dni. Do badania PLATO włączono pacjentów z wyjściową zastoinową niewydolnością serca, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc lub astmą. Ci pacjenci, jak również chorzy w podeszłym wieku, częściej zgłaszali występowanie duszności. Z powodu duszności, 0,9% pacjentów stosujących produkt w porównaniu do 0,1% pacjentów z grupy leczonej klopidogrelem zakończyło udział w badaniu. Większa częstość występowania duszności podczas stosowania produktu nie jest związana z nową lub pogarszającą się chorobą serca lub płuc. Produkt nie wpływa na testy czynnościowe płuc. Zwiększenie stężenia kreatyniny: w badaniu PLATO obserwowano istotne zwiększenie stężenia kreatyniny o ponad 30% u 25,5% pacjentów przyjmujących tikagrelor i u 21,3% pacjentów stosujących klopidogrel oraz zwiększenie o ponad 50% u 8,3% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 6,7% w grupie z klopidogrelem. Zwiększenie stężenia kreatyniny o ponad 50% było częściej obserwowane u pacjentów w wieku >75 lat (13,6% w grupie stosującej tikagrelor i 8,8% w grupie z klopidogrelem), u pacjentów z wyjściową ciężką niewydolnością nerek (17,8% w przypadku tikagreloru i 12,5% w przypadku klopidogrelu) i u pacjentów stosujących jednocześnie leki z grupy antagonistów receptora angiotensyny II (11,2% pacjentów stosujących tikagrelor i 7,1% pacjentów z grupy z klopidogrelem). W tych podgrupach ciężkie działania niepożądane związane z nerkami i działania niepożądane prowadzące do przerwania stosowania badanego leku były podobne pomiędzy obiema grupami lekowymi. Ogół zgłoszonych działań niepożądanych związanych z nerkami wynosił 4,9% dla tikagreloru vs 3,8% dla klopidogrelu, tym niemniej działania, które badacze uznali za związane przyczynowo z leczeniem zgłaszali u zbliżonego odsetka pacjentów: 54 (0,6%) w grupie przyjmującej tikagrelor i 43 (0,5%) w grupie stosującej klopidogrel. Zwiększenie stężenia kwasu moczowego: w badaniu PLATO zwiększenie stężenia kwasu moczowego w surowicy powyżej górnej granicy normy wystąpiło u 22% pacjentów otrzymujących tikagrelor w porównaniu do 13% pacjentów stosujących klopidogrel. Średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy wzrosło o około 15% u osób stosujących tikagrelor w porównaniu do wzrostu o około 7,5% wśród leczonych klopidogrelem. Po zakończeniu leczenia zaobserwowano zmniejszenie stężenia kwasu moczowego do około 7% u chorych leczonych tikagrelorem, ale nie stwierdzono zmniejszenia w przypadku klopidogrelu. Hiperurikemia była zgłaszana jako działanie niepożądane u 0,5% pacjentów stosujących tikagrelor vs 0,2% pacjentów stosujących klopidogrel. Z tych działań niepożądanych 0,5% dla tikagreloru i 0,02% dla klopidogrelu badacze uznali za związane przyczynowo. Działania niepożądane w postaci dnawego zapalenia stawów były zgłaszane przez 0,2% pacjentów stosujących tikagrelor vs 0,1% pacjentów stosujących klopidogrel; żadne z tych działań niepożądanych nie zostało uznane przez badaczy za związane przyczynowo.
Przedawkowanie
Tikagrelor jest dobrze tolerowany po zastosowaniu pojedynczej dawki nie większej niż 900 mg. W badaniu, w którym stosowano pojedynczą, zwiększającą się dawkę, toksyczność w obrębie żołądka i jelit była zależna od dawki. Do innych, klinicznie znaczących działań niepożądanych, które mogą wystąpić po przedawkowaniu zaliczają się duszność i pauzy komorowe. W przypadku przedawkowania należy obserwować wystąpienie tych możliwych działań niepożądanych i rozważyć monitorowanie elektrokardiogramu (EKG). Obecnie nie jest znane antidotum, które niweluje działanie produktu i nie przewiduje się, że będzie on ulegał usunięciu przez dializę. Leczenie przedawkowania należy prowadzić zgodne z miejscową standardową praktyką medyczną. Spodziewanym efektem przedawkowania produktu jest ryzyko przedłużającego się czasu trwania krwawienia, związanego z zahamowaniem płytek krwi. Jeśli wystąpi krwawienie należy podjąć odpowiednie leczenie wspomagające.
Działanie
Produkt zawiera tikagrelor, należący do chemicznej klasy cyklopentylotriazolopirymidyn (CPTP), który jest selektywnym antagonistą receptora adenozynodifosforanowego (ADP) działającym na receptor ADP P2Y12, co może zapobiegać aktywacji i agregacji płytek zależnej od ADP. Tikagrelor jest aktywny po podaniu doustnym i w sposób odwracalny działa na receptor płytkowy ADP P2Y12. Tikagrelor nie ma wpływu na miejsce wiązania ADP, ale jego interakcja z receptorem płytkowym ADP P2Y12 zapobiega przekazywaniu sygnału.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 60 mg lub 90 mg tikagreloru.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
D
