Wskazania
Hipercholesterolemia. Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, gdy dieta i inne metody postępowania niefarmakologicznego (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie mc.) są niewystarczające. Leczenie rodzinnej hipercholesterolemii homozygotycznej, jako uzupełnienie diety i innego leczenia zmniejszającego stężenie lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy metody te są niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie umieralności i zachorowalności na choroby serca i naczyń u pacjentów z objawową miażdżycową chorobą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą, z prawidłowym lub zwiększonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka i uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca.
Dawkowanie
Zakres dawek doustnych wynosi od 5-80 mg/dobę jednorazowo, wieczorem. W razie konieczności dawkę należy korygować w odstępach co najmniej 4 tyg. do maks. pojedynczej dawki dobowej 80 mg przyjmowanej wieczorem. Dawkę 80 mg zaleca się tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie uzyskano celów terapeutycznych stosując mniejsze dawki i u których oczekuje się przewagi korzyści z leczenia nad możliwym ryzykiem. Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować standardową dietę niskocholesterolową i kontynuować ją w okresie leczenia symwastatyną. Dawka początkowa wynosi zazwyczaj od 10-20 mg/dobę, przyjmowana jednorazowo wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%), dawka początkowa może wynosić od 20-40 mg/dobę w dawce jednorazowej przyjmowanej wieczorem. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać według zasad opisanych wyżej. Rodzinna hipercholesterolemia homozygotyczna. Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zalecana początkowa dawka symwastatyny wynosi 40 mg/dobę w jednorazowej dawce wieczorem. W tej grupie pacjentów symwastatynę należy stosować jako leczenie uzupełniające jednocześnie z innymi metodami zmniejszającymi stężenie lipidów (np. aferezą LDL) lub wtedy, gdy metody te są niedostępne. U pacjentów otrzymujących lomitapid dawka jednocześnie przyjmowanej symwastatyny nie może być większa niż 40 mg/dobę. Zapobieganie chorobom serca i naczyń. U pacjentów z dużym ryzykiem choroby niedokrwiennej serca (ang. CHD) z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii zazwyczaj stosuje się od 20-40 mg symwastatyny /dobę w pojedynczej dawce przyjmowanej wieczorem. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Jeśli konieczna jest korekta dawkowania, należy postępować według zasad opisanych wyżej. Leczenie skojarzone. Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii i w leczeniu skojarzonym z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy przyjmować na co najmniej 2 h przed przyjęciem leku wiążącego kwasy żółciowe lub po upływie co najmniej 4 h po jego podaniu. U pacjentów otrzymujących symwastatynę jednocześnie z fibratami innymi niż gemfibrozyl lub fenofibrat, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących amiodaron, amlodypinę, werapamil lub diltiazem, dawka jednocześnie stosowanej symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) należy starannie rozważyć stosowanie dawki dobowej większej niż 10 mg i w razie konieczności stosować ją ostrożnie. Osoby w podeszłym wieku. Dostosowanie dawki nie jest konieczne. Dzieci i młodzież. Dla dzieci i młodzieży (chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 wg skali Tannera i dziewcząt po upływie co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki, w wieku od 10-17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zalecana dawka początkowa wynosi 10 mg/dobę, wieczorem. Dzieci i młodzież powinny stosować standardową dietę niskocholesterolową przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i kontynuować ją w trakcie leczenia. Zalecany zakres dawek wynosi od 10-40 mg/dobę, a zalecana dawka maks. 40 mg/dobę. Dawki należy ustalać indywidualnie, w zależności od celu leczenia i zgodnie z zaleceniami dotyczącymi leczenia populacji pediatrycznej. Dostosowanie dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4-tyg. Doświadczenie dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem pokwitania jest ograniczone.
Uwagi
Produkt leczniczy można podawać w dawce pojedynczej, wieczorem.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą, czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, ciąża i okres karmienia piersią, jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 [takich, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy, np. itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz produkty lecznicze zawierające kobicystat], jednoczesne stosowanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu, jednoczesne stosowanie lomitapidu z symwastatyną w dawkach >40 mg/dobę u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Symwastatyna, podobnie jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem mięśni, tkliwością uciskową lub osłabieniem mięśni oraz zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK), 10-krotnie przekraczającej górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Miopatia czasami przybiera postać rabdomiolizy z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko miopatii zwiększa się przy dużej aktywności inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu. Tak jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentów było leczonych symwastatyną, u 24 747 osób (co stanowi około 60%) włączonych do badań z okresem obserwacji trwającym średnio (mediana) co najmniej 4 lata, częstość miopatii wynosiła w przybliżeniu 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawki dobowej, odpowiednio, 20 mg, 40 mg i 80 mg. W badaniach tych pacjentów ściśle monitorowano i wykluczono pewne produkty lecznicze, które mogą wchodzić w interakcje z symwastatyną. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z zawałem mięśnia sercowego w wywiadzie otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 80 mg (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość miopatii wynosiła około 1,0% w porównaniu z 0,02% u pacjentów otrzymujących dawkę 20 mg/dobę. Około połowy przypadków miopatii miało miejsce w pierwszym roku leczenia. Częstość miopatii w każdym kolejnym roku terapii wynosiła około 0,1%. Ryzyko miopatii jest większe podczas stosowania 80 mg symwastatyny w porównaniu z innymi schematami leczenia obejmującymi statynę, równie skutecznie zmniejszającymi stężenie cholesterolu LDL (LDL-C). Dlatego symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto celów leczenia stosując mniejsze dawki oraz tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści przeważają nad możliwym ryzykiem. U pacjentów, którzy otrzymują 80 mg symwastatyny i muszą przyjmować również inny produkt leczniczy wchodzący w interakcję z symwastatyną, należy zastosować albo mniejszą dawkę symwastatyny, albo inną statynę o mniejszych zdolnościach wchodzenia w interakcje lekowe. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowonaczyniowej otrzymywali symwastatynę w dawce dobowej 40 mg (mediana czasu obserwacji 3,9 roku), częstość miopatii u pacjentów rasy chińskiej (n=5468) wyniosła 0,24%, zaś u pacjentów innego pochodzenia (n=7367) 0,05%. Wprawdzie jedyną azjatycką populacją ocenianą w tym badaniu byli Chińczycy, ale pacjentom pochodzenia azjatyckiego należy przepisywać symwastatynę z zachowaniem ostrożności i tylko w najmniejszej koniecznej dawce. Zmniejszenie aktywności wątrobowych białek transportujących aniony organiczne (OATP) może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny oraz zwiększać ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności może nastąpić w wyniku hamującego działania innych leków (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów z genotypem SLCO1B1 c.521T> C. U pacjentów posiadających allel genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodujący mniej aktywne białko OATP1B1, notuje się zwiększoną ogólnoustrojową ekspozycję na kwas symwastatyny i zwiększone ryzyko miopatii. Bez przeprowadzenia badań genetycznych, ogólne ryzyko miopatii związanej ze stosowaniem dużej dawki symwastatyny (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że homozygotycznych nosicieli allelu C (tzw. CC) leczonych symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w ciągu roku, podczas gdy ryzyko takie u heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi 0,3% (patrz punkt 5.2). Jeśli to możliwe, przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg danemu pacjentowi należy rozważyć wykonanie badań genetycznych na obecność alleli C, jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka. U pacjentów z genotypem CC należy unikać stosowania dużych dawek. Jednak nieobecność tych alleli podczas genotypowania nie wyklucza wystąpienia miopatii. Aktywności kinazy kreatynowej nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu, gdyż utrudnia to interpretację wyniku. Jeśli wyjściowa aktywność CK znacząco przewyższa wartości uznane za prawidłowe (>5 x GGN), pomiar należy powtórzyć po upływie 5-7 dni w celu potwierdzenia wyniku. Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub są w trakcie zwiększania jej dawki, należy poinformować o ryzyku miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Należy zachować ostrożność u pacjentów z czynnikami predysponującymi do wystąpienia rabdomiolizy. W celu wyznaczenia referencyjnej aktywności wyjściowej, przed rozpoczęciem leczenia należy oznaczyć aktywność CK u następujących pacjentów: w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), płci żeńskiej, z zaburzeniami czynności nerek, z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy, z dziedzicznymi chorobami mięśni w wywiadzie (również rodzinnym), u których podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni, nadużywających alkoholu. W takich przypadkach należy rozważyć stosunek ryzyka terapii do możliwych korzyści. Zaleca się monitorowanie stanu klinicznego pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli wyjściowa aktywność CK ponad 5 x przekracza górną granicę wartości uznanych za prawidłowe (GGN). Jeśli u pacjenta leczonego statynami wystąpi ból, osłabienie lub kurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Leczenie należy przerwać, jeśli aktywność enzymu (przy braku intensywnego wysiłku) jest znacznie zwiększona (>5 x GGN). Przerwanie leczenia należy również rozważyć, jeśli objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet jeśli aktywność CK jest mniejsza niż 5-krotna wartość GGN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, leczenie należy przerwać. Istnieją bardzo rzadkie doniesienia o rozwoju martwiczej miopatii o podłożu immunologicznym (ang. immune-mediated necrotising myopathy, IMNM) w trakcie lub po leczeniu niektórymi statynami. IMNM charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej, utrzymującym się mimo odstawienia statyny. Jeśli objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną. Zaleca się wtedy zastosowanie najmniejszej dawki produktu i staranne kontrolowanie stanu pacjenta. Szybszy rozwój miopatii obserwowano u pacjentów, u których dawkę symwastatyny zwiększono do 80 mg. Zaleca się okresowe pomiary aktywności CK, gdyż mogą one służyć rozpoznaniu subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak gwarancji, że taka kontrola zapobiegnie rozwojowi miopatii. Leczenie symwastatyną należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku nagłych zdarzeń wymagających podjęcia leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 [takich jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, produkty lecznicze zawierające kobicystat], a także gemfibrozylu, cyklosporyny i danazolu. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się również w przypadku jednoczesnego stosowania niektórych dawek symwastatyny z amiodaronem, amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną ryzyko może być zwiększone, jeśli symwastatyna stosowana jest jednocześnie z lomitapidem. Z tego względu jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami izoenzymu CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, podawanie symwastatyny należy na ten czas przerwać (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Ponadto zaleca się ostrożność podczas skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem, diltiazemem. Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego. Stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Ze względu na zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy nie należy stosować symwastatyny w dawce większej niż 10 mg/dobę u pacjentów otrzymujących jednocześnie fibraty inne niż fenofibrat. Należy zachować ostrożność zalecając jednoczesne stosowanie fenofibratu i symwastatyny, gdyż każdy z tych leków stosowany w monoterapii może powodować miopatię. Produktu leczniczego CORR nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym w postaci do podawania ogólnego ani w ciągu 7 dni od jego odstawienia. Jeśli leczenie działającym ogólnie kwasem fusydowym jest konieczne, należy na czas jego stosowania wstrzymać podawanie statyn. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również zakończonej zgonem) u pacjentów otrzymujących jednocześnie kwas fusydowy i statyny.Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zwrócenia się o pomoc medyczną w razie wystąpienia osłabienia mięśni, ich bólu lub tkliwości. Leczenie statyną można wznowić po siedmiu dniach od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy wskazane jest długotrwałe stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego (np. w leczeniu ciężkich zakażeń), konieczność jednoczesnego podawania produktu leczniczego CORR i kwasu fusydowego należy każdorazowo rozważyć indywidualnie, a leczenie ściśle nadzorować. Należy unikać skojarzonego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 20 mg/dobę i amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach większych niż 40 mg/dobę z lomitapidem u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną. Ryzyko miopatii może być zwiększone u pacjentów otrzymujących razem z symwastatyną (zwłaszcza w większych dawkach) inne produkty lecznicze o znanym umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4. Jednoczesne podawanie symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem zwiększającym wartość AUC około 2-5 razy) może wymagać modyfikacji dawki symwastatyny. W przypadku niektórych umiarkowanych inhibitorów CYP3A4 (np. diltiazemu) zalecaną maksymalną dawką symwastatyny jest 20 mg. Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę), a każdy z tych leków stosowany w monoterapii może spowodować miopatię. W badaniu klinicznym (z medianą okresu obserwacji 3,9 roku) z udziałem pacjentów z wysokim ryzykiem rozwoju choroby sercowo-naczyniowej i stężeniem cholesterolu LDL dobrze kontrolowanym symwastatyną w dawce 40 mg/dobę z ezetymibem w dawce 10 mg lub bez ezytymibu, nie wykazano, aby dodanie niacyny (kwasu nikotynowego) w dawce modyfikującej stężenie lipidów (≥1 g/dobę) zwiększało korzystny wpływ w odniesieniu do układu sercowonaczyniowego. Dlatego lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę) lub produktami leczniczymi zawierającymi niacynę, powinni uważnie ocenić potencjalną korzyść i ryzyko, a także ściśle kontrolować, czy u pacjentów nie występują przedmiotowe i podmiotowe objawy: ból, tkliwość lub osłabienie mięśni, zwłaszcza w pierwszych miesiącach leczenia i podczas zwiększania dawki któregokolwiek z tych produktów leczniczych. Ponadto w badaniu tym częstość miopatii u Chińczyków otrzymujących 40 mg symwastatyny lub 10 mg ezetymibu z 40 mg symwastatyny wynosiła 0,24% w porównaniu z 1,24% pacjentów tej populacji, którzy otrzymywali 40 mg symwastatyny lub 10 mg ezetymibu z 40 mg symwastatyny jednocześnie z kwasem nikotynowym o zmodyfikowanym uwalnianiu/laropiprantem 2000 mg 40 mg. Ponieważ jedyną azjatycką populacją ocenianą w tym badaniu byli Chińczycy, a częstość miopatii jest większa u Chińczyków niż u pacjentów innego pochodzenia, nie zaleca się jednoczesnego stosowania u Azjatów symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). Budowa chemiczna acypimoksu jest zbliżona do budowy niacyny. Wprawdzie tego nie badano, ale ryzyko szkodliwego działania acypimoksu na mięśnie może być podobne do działania niacyny. W badaniach klinicznych u kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (do >3 x GGN). Po przerwaniu lub zaprzestaniu leczenia aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonanie badań czynności wątroby przed rozpoczęciem stosowania symwastatyny, a następnie gdy będzie to wskazane klinicznie. U pacjentów, u których dawkę zwiększa się do 80 mg, należy wykonać dodatkowe badanie przed zwiększeniem dawki leku, po trzech miesiącach od zwiększenia dawki do 80 mg, a następnie okresowo (np. co pół roku) przez pierwszy rok leczenia. Należy zwrócić szczególną uwagę na pacjentów, u których zwiększyła się aktywność aminotransferaz w surowicy. Należy u nich niezwłocznie powtórzyć badania, a następne przeprowadzać częściej. Jeśli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do wzrostu, zwłaszcza jeśli osiągnie wartość 3-krotnie przekraczającą GGN i będzie się utrzymywać, symwastatynę należy odstawić. Należy pamiętać, że źródłem AlAT mogą być mięśnie, dlatego zwiększenie aktywności AlAT i CK może wskazywać na miopatię (patrz wyżej „Miopatia/rabdomioliza”). Istnieją rzadkie doniesienia z okresu po wprowadzeniu statyn do obrotu o przypadkach niewydolności wątroby (również zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych statynami, w tym symwastatyną. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi u pacjenta ciężkie uszkodzenie wątroby z objawami klinicznymi i/lub hiperbilirubinemia albo żółtaczka, należy natychmiast przerwać leczenie. W razie niestwierdzenia innej przyczyny zaburzeń leczenia symwastatyną nie wolno wznawiać. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu. Podobnie jak w przypadku innych produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów, leczenie symwastatyną powodowało umiarkowane (<3 x GGN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego. Pewne dowody wskazują, że statyny (jako klasa leków) zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z dużym ryzykiem rozwoju cukrzycy mogą powodować hiperglikemię wymagającą wdrożenia formalnego leczenia. Zmniejszenie przez statyny zagrożenia związanego z układem krążenia przeważa jednak nad opisanym ryzykiem, dlatego nie powinno ono stanowić podstawy do przerwania leczenia statynami. Należy monitorować stan kliniczny pacjentów obarczonych ryzykiem (stężenie glukozy na czczo od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) i kontrolować u nich wartości parametrów biochemicznych, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Podczas stosowania, zwłaszcza długotrwałego, niektórych statyn (w tym symwastatyny) opisywano przypadki choroby śródmiąższowej płuc. Objawami choroby mogą być duszność, suchy kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (uczucie zmęczenia, zmniejszenie masy ciała i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się choroba śródmiąższowa płuc, leczenie statynami należy przerwać. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku od 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią oceniano w kontrolowanym badaniu klinicznym u młodocianych chłopców (faza rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera) oraz u dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki. Profil działań niepożądanych u pacjentów leczonych symwastatyną i pacjentów otrzymujących placebo był zasadniczo podobny. Nie badano stosowania dawek większych niż 40 mg w tej populacji. W tym badaniu z ograniczoną kontrolą nie stwierdzono wykrywalnego wpływu na rozwój lub dojrzewanie płciowe młodzieży obu płci ani wpływu na długość cykli menstruacyjnych u dziewcząt. Dziewczętom należy zalecić stosowanie odpowiednich metod zapobiegania ciąży w czasie leczenia symwastatyną. Nie badano skuteczności i bezpieczeństwa leczenia dłuższego niż 48 tygodni u pacjentów w wieku poniżej 18 lat oraz nieznany jest u nich długotrwały wpływ na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Nie badano stosowania symwastatyny u pacjentów w wieku poniżej 10 lat, u dzieci przed okresem pokwitania ani u dziewcząt przed rozpoczęciem miesiączkowania. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Symwastatyna nie wywiera lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność kierowania pojazdami i obsługiwania maszyn. Jednak należy pamiętać o rzadkich przypadkach zawrotów głowy, które zgłaszano po wprowadzeniu symwastatyny na rynek.
Interakcje
Interakcje lekowe związane ze zwiększonym ryzykiem miopatii i rabdomiolizy. Silne inhibitory CYP3A4, np.: Itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, kobicystat, cyklosporyna, danazol, gemfibrozyl - stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane. Inne fibraty (poza fenofibratem) - nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny /dobę. Kwas fusydowy - jednoczesne stosowanie z symwastatyną nie jest zalecane. Niacyna (kwas nikotynowy) ≥ 1 g/dobę - jednoczesne stosowanie z symwastatyną u Azjatów nie jest zalecane. Amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem - nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny /dobę. Lomitapid - u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną nie przekraczać dawki symwastatyny 40 mg/dobę. Sok grejpfrutowy - podczas leczenia symwastatyną unikać picia soku grejpfrutowego. Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Podczas leczenia symwastatyną silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon i produkty lecznicze zawierające kobicystat. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10 razy, a telitromycyny 11 razy ekspozycję na kwas symwastatyny (aktywny metabolit beta-hydroksykwas). Jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną, nefazodonem i produktami leczniczymi zawierającymi kobicystat, a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie silnymi inhibitorami CYP3A4 (lekami, które zwiększają wartość AUC około pięciu lub więcej razy) jest konieczne, podawanie symwastatyny trzeba na ten czas przerwać (i rozważyć zastosowanie innej statyny). Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem. Opisywano rzadkie przypadki rabdomiolizy związanej z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu. Ryzyko miopatii i/lub rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny i symwastatyny, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane. Choć mechanizm nie został w pełni poznany, ale wykazano, że cyklosporyna zwiększa wartość AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest przypuszczalnie spowodowane częściowo hamowaniem enzymu CYP3A4 i/lub OATP1B1. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania danazolu i symwastatyny, dlatego ich skojarzone stosowanie jest przeciwwskazane. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji i/lub OATP1B1. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Jednoczesne stosowanie kwasu fusydowego o działaniu ogólnym i statyn może zwiększać ryzyko miopatii, włącznie z rabdomiolizą. Mechanizm tej interakcji (czy jest farmakodynamiczna, farmakokinetyczna, czy obie) nie został dotychczas wyjaśniony. Istnieją doniesienia o występowaniu rabdomiolizy (również przypadkach zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących takie leczenie skojarzone. Jeśli stosowanie działającego ogólnie kwasu fusydowego jest konieczne, podawanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest większe podczas jednoczesnego stosowania amiodaronu i symwastatyny. W badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. Ryzyko miopatii lub rabdomiolizy zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania werapamilu i symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniu farmakokinetycznym werapamil podawany jednocześnie z symwastatyną powodował 2,3-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania aktywności CYP3A4. Dlatego dawka dobowa symwastatyny u pacjentów otrzymujących werapamil nie powinna być większa niż 20 mg. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawce 80 mg i diltiazemu. W badaniu farmakokinetyki jednoczesne podawanie diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie diltiazem dobowa dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg. U pacjentów leczonych amlodypiną i otrzymujących jednocześnie symwastatynę w dawce 80 mg ryzyko miopatii jest zwiększone. W badaniu farmakokinetycznym amlodypina podawana jednocześnie z symwastatyną powodowała 1,6-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego dawka dobowa symwastatyny u pacjentów otrzymujących amlodypinę nie powinna być większa niż 20 mg. Podczas jednoczesnego stosowania lomitapidu i symwastatyny może być zwiększone ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Dlatego u pacjentów z rodzinną hipercholesterolemią homozygotyczną otrzymujących lomitapid dawka dobowa symwastatyny nie może być większa niż 40 mg. U pacjentów otrzymujących razem z symwastatyną (zwłaszcza w większych dawkach) inne produkty lecznicze o znanym umiarkowanym działaniu hamującym na CYP3A4 ryzyko miopatii może być zwiększone. Kwas symwastatyny jest substratem dla białka transportującego OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych będących inhibitorami OATP1B1 może prowadzić do zwiększenia stężenia kwasu symwastatyny w osoczu i zwiększenia ryzyka miopatii. Rzadkie przypadki miopatii lub rabdomiolizy wiązały się z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥1 g/dobę). W badaniu farmakokinetycznym kwas nikotynowy o przedłużonym uwalnianiu w dawce 2 g podawany jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg powodował niewielkie zwiększenie wartości AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny w osoczu. Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (ponad 1 litra dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i zażycie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więc unikać picia soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Istnieją doniesienia o przypadkach miopatii i rabdomiolizy podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Podczas leczenia skojarzonego należy ściśle monitorować stan kliniczny tych pacjentów. Ze względu na to, że ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4, symwastatyna może utracić swą skuteczność u pacjentów leczonych długotrwale ryfampicyną (np. z powodu gruźlicy). W badaniu farmakokinetyki u zdrowych ochotników jednoczesne podanie ryfampicyny zmniejszało o 93% wartość pola powierzchni pod krzywą AUC dla kwasu symwastatyny. Wpływ symwastatyny na farmakokinetykę innych produktów leczniczych. Symwastatyna nie hamuje aktywności cytochromu P450 3A4, więc nie powinna wpływać na stężenie substancji metabolizowanych przy udziale tego cytochromu. W dwóch badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią, symwastatyna w dobowej dawce od 20-40 mg umiarkowanie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn. Czas protrombinowy, przedstawiany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (ang. INR – International Normalized Ratio) zwiększał się z wartości wyjściowej 1,7-1,8 w grupie ochotników i z 2,6-3,4 w grupie pacjentów. Informowano o bardzo rzadkich przypadkach zwiększenia wartości INR. U pacjentów przyjmujących kumarynowe leki przeciwzakrzepowe czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i często powtarzać pomiary na początku leczenia w celu upewnienia się, czy nie występują znaczące zmiany tego parametru. Po osiągnięciu stabilnych wartości czasu protrombinowego pomiary można powtarzać w odstępach czasu zalecanych u pacjentów leczonych kumaryną. Powyższą procedurę należy powtórzyć przy zmianie dawki symwastatyny lub jej odstawieniu. Symwastatyna nie wywoływała krwawień lub zmiany wartości czasu protrombinowego u pacjentów, którzy nie przyjmowali leków przeciwzakrzepowych.
Ciąża i laktacja
Stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Istnieją rzadkie doniesienia na temat wad wrodzonych w wyniku wewnątrzmacicznego narażenia na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak analiza prospektywnych badań około 200 przypadków kobiet w ciąży otrzymujących w pierwszym trymestrze symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA wykazała, że częstość wad wrodzonych była porównywalna do obserwowanej w normalnej populacji. Ta ilość przypadków była wystarczająca dla statystycznej oceny i wykluczenia 2,5-krotnie większej częstości wad wrodzonych niż częstość wyjściowa. Wprawdzie nie ma dowodu na to, że częstość wad rozwojowych potomstwa matek leczonych symwastatyną lub innym pokrewnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA różni się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie kobiety w ciąży symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu – prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym, dlatego odstawienie leków zmniejszających stężenie lipidów podczas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tego względu stosowanie symwastatyny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży, usiłujących zajść w ciążę lub podejrzewających, że są w ciąży. Leczenie symwastatyną należy wstrzymać na czas trwania ciąży lub do czasu jej wykluczenia. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka kobiecego, a symwastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, kobiety leczone symwastatyną nie powinny karmić piersią. Brak dostępnych danych z badań klinicznych dotyczących wpływu symwastatyny na płodność u ludzi. Nie stwierdzono, aby miała wpływ na płodność samic i samców szczura.
Działania niepożądane
Częstość działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i/lub po wprowadzeniu symwastatyny na rynek, uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów. W badaniu HPS odnotowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz mialgię i zwiększoną aktywność aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S zanotowano wszystkie wymienione niżej działania niepożądane. Jeśli działania niepożądane związane z zastosowaniem symwastatyny występowały rzadziej lub z częstością zbliżoną do grupy placebo, a raporty ze zgłoszeń spontanicznych podawały podobny związek przyczynowy, kwalifikowano je jako „rzadkie”. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) bezsenność; (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaparcie, ból brzucha, wzdęcia, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby/żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby zakończona i niezakończona zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) wysypka, świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z ostrą niewydolnością nerek lub bez niej, ból mięśni, kurcze mięśni; (nieznana) choroba ścięgna, niekiedy powikłana jego zerwaniem, immunozależna miopatia martwicza. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) zaburzenia wzwodu. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) astenia, zespół nadwrażliwości. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferazy alaninowej, aminotransferazy asparaginianowej, gamma-glutamylotransferazy), zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej i kinazy kreatynowej. Szczegóły patrz ChPL. Następujące dodatkowe zdarzenia niepożądane opisywano podczas stosowania niektórych statyn: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, zaburzenia funkcji seksualnych, cukrzyca (jej częstość zależy od obecności lub braku czynników ryzyka, tj. stężenie glukozy na czczo ≥5,6 mmol/l, wartość BMI>30kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Dzieci i młodzież. W trwającym 48 tyg. badaniu z udziałem dzieci i młodzieży w wieku od 10-17 lat (chłopców w fazie rozwoju co najmniej 2 w skali Tannera oraz dziewcząt po co najmniej 1 roku od pierwszej miesiączki) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (n=175) profil bezpieczeństwa stosowania i tolerancji w grupie leczonej symwastatyną i otrzymującej placebo był zasadniczo podobny. Nieznany jest wpływ leczenia na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i płciowe. Dostateczne dane dotyczące leczenia trwającego dłużej niż 1 rok nie są obecnie dostępne.
Przedawkowanie
Do tej pory opisano nieliczne przypadki przedawkowania. Największa przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez istotnych następstw. Nie ma specyficznych metod leczenia przedawkowania symwastatyny. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
Działanie
Po przyjęciu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, hydrolizowana jest w wątrobie do odpowiedniego aktywnego beta-hydroksykwasu, silnego inhibitora reduktazy HMGCoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA do mewalonianu (jest to wczesny etap, ograniczający szybkość biosyntezy cholesterolu).
Skład
1 tabl. powl. zawiera 20 mg lub 40 mg symwastatyny.
Alkohol
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
