Wskazania
Flumazenil stosowany jest w celu całkowitego lub częściowego odwrócenia ośrodkowego działania sedatywnego benzodiazepin u dorosłych, młodzieży i dzieci powyżej pierwszego rż. W związku z tym może być stosowany w anestezji oraz w intensywnej terapii w następujących sytuacjach. W anestezji: zakończenie działania nasennego i sedatywnego w znieczuleniu ogólnym indukowanym i/lub podtrzymywanym za pomocą benzodiazepin u hospitalizowanych pacjentów; odwrócenie działania sedatywnego benzodiazepin po krótkotrwałych zabiegach diagnostycznych i terapeutycznych u pacjentów ambulatoryjnych i hospitalizowanych; znoszenie sedacji z zachowaniem świadomości, wywołanej benzodiazepinami u dzieci w wieku powyżej pierwszego rż. W intensywnej terapii: swoiste odwrócenie ośrodkowego działania benzodiazepin w celu przywrócenia spontanicznej akcji oddechowej; diagnostyka i leczenie przypadków zatrucia lub przedawkowania leków z wyłącznym lub głównym udziałem benzodiazepin.
Dawkowanie
Dorośli. Anestezja. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,2 mg podawane dożylnie w ciągu 15 sek. Jeśli wymagany poziom świadomości nie zostanie uzyskany w ciągu 60 sek, można wstrzyknąć kolejną dawkę 0,1 mg i powtarzać ją w odstępach 60-sek, nie przekraczając maks. dawki łącznej 1,0 mg. Zazwyczaj wymagana dawka wynosi 0,3-0,6 mg, może się jednak wahać w zależności od indywidualnych cech pacjenta i rodzaju zastosowanej benzodiazepiny. Intensywna terapia. Zalecana dawka początkowa wynosi 0,2 mg podawana dożylnie w ciągu 15 sek. Jeśli wymagany poziom świadomości nie zostanie uzyskany w ciągu 60 sek, można wstrzyknąć kolejną dawkę 0,1 mg i powtarzać jej podawanie w odstępach 60-sek, nie przekraczając maks. dawki 2,0 mg, aż do chwili wybudzenia się pacjenta. W przypadku nawracającej senności, można zastosować kolejne bezpośrednie wstrzyknięcie dożylne (bolus) flumazenilu. Innym rozwiązaniem może być wlew dożylny z szybkością 0,1-0,4 mg/h. W celu uzyskania pożądanego poziomu świadomości szybkość wlewu powinna być ustalana indywidualnie. Wlew dożylny można zastosować dodatkowo do maks. dawki 2 mg łącznie z podaną we wstrzyknięciu. Jeśli wielokrotne podawanie leku nie ma wyraźnego wpływu na poziom świadomości i akcję oddechową, należy przyjąć, że w danym przypadku nie doszło do zatrucia benzodiazepinami. Wlew dożylny należy przerywać co 6 h, aby sprawdzić, czy nastąpił nawrót sedacji. Aby zapobiec objawom odstawiennym u pacjentów leczonych dużymi dawkami benzodiazepin przez dłuższy czas na oddziałach intensywnej terapii, dawkowanie flumazenilu powinno być indywidualnie dobierane, a wstrzyknięcia należy podawać powoli. Osoby w podeszłym wieku. Wobec braku odpowiednich danych dotyczących stosowania flumazenilu u osób w podeszłym wieku, należy podkreślić, że jest to zazwyczaj populacja bardziej wrażliwa na działanie produktów leczniczych, w związku z czym należy zachować ostrożność przy podawaniu. Dzieci. Dzieci (powyżej 1 rż.): zalecana dawka początkowa do odwrócenia płytkiej sedacji indukowanej benzodiazepinami u dzieci powyżej 1 rż. wynosi 0,01 mg/kg (nie przekraczając 0,2 mg), podawana dożylnie w ciągu 15 sek. Jeśli po 45-sek obserwacji nie zostanie osiągnięty pożądany stopień świadomości, można podać kolejne wstrzyknięcie w dawce 0,01 mg/kg (nie przekraczając 0,2 mg), które w razie potrzeby można powtarzać w odstępach 60-sek (nie więcej niż 4 razy), nie przekraczając maks. dawki 0,05 mg/kg lub 1 mg (w zależności od tego, która wartość jest mniejsza). Dawkowanie należy dostosowywać do reakcji pacjenta. Brak danych dotyczących bezpieczeństwa i skuteczności wielokrotnego podawania flumazenilu u dzieci w wypadku nawrotu sedacji. Dzieci poniżej 1 rż.: brak dostatecznych danych dotyczących stosowania flumazenilu u dzieci poniżej 1 rż. Z tego względu flumazenil można podawać u dzieci poniżej 1 rż. tylko wtedy, gdy spodziewane korzyści dla pacjenta przewyższają potencjalne ryzyko. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest wymagana modyfikacja dawki. Flumazenil jest metabolizowany głownie w wątrobie. U pacjentów z zaburzoną czynnością wątroby eliminacja flumazenilu może być opóźniona, dlatego zaleca się ostrożne dobieranie dawki.
Uwagi
Flumazenil powinien być podawany dożylnie przez anestezjologa lub innego lekarza doświadczonego w anestezjologii. Flumazenil może być podawany w postaci rozcieńczonej lub nierozcieńczonej. Flumazenil można stosować łącznie z innymi metodami intensywnej terapii. Produkt leczniczy przeznaczony jest tylko do jednokrotnego użycia. Przed użyciem należy uważnie obejrzeć zawartość amp. i stosować jedynie wtedy, gdy roztw. jest klarowny i wolny od zanieczyszczeń.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Flumazenil jest przeciwwskazany u pacjentów, u których benzodiazepiny podano w związku z leczeniem stanu potencjalnie zagrażającego życiu (np. kontroli ciśnienia śródczaszkowego lub w stanie padaczkowym). Flumazenil jest przeciwwskazany u pacjentów z objawami ciężkiego zatrucia pierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi (drgawki, drgawki ogniskowe, wydłużenie QRS, zaburzenia rytmu serca, rozszerzenie źrenicy, objawy antycholinergiczne). W mieszanych zatruciach benzodiazepinami oraz pierścieniowym lekami przeciwdepresyjnymi - toksyczność antydepresantów może być maskowana prze protekcyjny wpływ benzodiazepin. Dlatego w razie wystąpienia objawów ciężkiego zatrucia trój- i/lub czteropierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi z obecnością objawów z układu autonomicznego (antycholinergicznych), objawów neurologicznych (zaburzeń motoryki) oraz objawów ze strony układu sercowo-naczyniowego, flumazenilu nie stosować w celu odwrócenia działania benzodiazepin.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Pacjenci, którzy otrzymali flumazenil w celu zniesienia działania sedacyjnego benzodiazepin, powinni być monitorowani przez odpowiedni czas, w zależności od dawki i czasu utrzymywania się działania benzodiazepin stosowanych w leczeniu objawów nawrotu sedacji, zaburzeń oddychania, lub innych objawów rezydualnego działania benzodiazepin (EKG, tętno, pulsoksymetria, stan świadomości pacjenta oraz inne oznaki życiowe, takie jak częstość rytmu serca, częstość oddychania oraz ciśnienie tętnicze). Ponieważ czas działania flumazenilu jest krótszy od czasu działania benzodiazepin działanie sedacyjne benzodiazepin może powrócić, należy monitorować stan kliniczny pacjenta, najlepiej na oddziale intensywnej terapii, do czasu całkowitego ustąpienia działania flumazenilu. Flumazenil działa antagonistycznie w stosunku do benzodiazepin. Z tego względu, jeśli pacjent nie budzi się, należy rozważyć inną przyczynę zaburzeń. W przypadku zastosowania w anestezji, pod koniec operacji, flumazenil należy podać po upewnieniu się, że w pełni zniesiono działania środków zwiotczających mięśnie i ustąpiły zaburzenia oddychania wywołane opioidami (zniesienie przy zastosowaniu Naloxonu). U pacjentów zwiększonego ryzyka powinno się rozważyć korzyści sedacji przy użyciu benzodiazepin oraz zagrożenia związane z szybkim wybudzeniem. U niektórych pacjentów (np. z chorobami serca) utrzymywanie pewnego poziomu sedacji we wczesnym okresie pooperacyjnym może być korzystniejsze od pełnego wybudzenia. Nie zaleca się podawania flumazenilu u pacjentów z padaczką, leczonych przewlekle benzodiazepinami. Chociaż flumazenil sam wywiera słabe działanie przeciwdrgawkowe, to jednak przerwanie zabezpieczającego działania antagonistycznego benzodiazepin u pacjentów z padaczką może spowodować wystąpienie drgawek. U pacjentów z ciężkim urazem mózgu (i/lub zaburzeniami ciśnienia wewnątrzczaszkowego) należy zachować ostrożność stosując flumazenil, ponieważ znosi on działanie benzodiazepin i może powodować wzrost ciśnienia wewnątrzczaszkowego, zaburzenia perfuzji mózgowej lub drgawki. Należy unikać szybkiego wstrzyknięcia dużych dawek (większych niż 1 mg) flumazenilu u pacjentów, którzy stosowali duże dawki benzodiazepin i/lub przyjmowali benzodiazepiny długotrwale (do kilku tyg. poprzedzających podanie flumazenilu). W tych przypadkach szybkie wstrzyknięcie może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych, w tym kołatania serca, pobudzenia, lęku, chwiejności emocjonalnej, jak również umiarkowanego splątania i zaburzeń czucia. U pacjentów, którzy przyjmowali benzodiazepiny długotrwale, korzyści z zastosowania flumazenilu powinny być ocenione w kontekście ryzyka zespołu z odstawienia. Jeśli, pomimo ostrożnego dawkowania, pojawią się objawy odstawienne, należy podać w powolnym dożylnym wstrzyknięciu indywidualnie dobraną dawkę 5 mg diazepamu lub 5 mg midazolamu. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów z uzależnieniem fizycznym, w przypadku przewlekłego przedawkowania benzodiazepin lub niewyjaśnionych zatruć mieszanych oraz wydłużyć zalecane 1-min przerwy między dawkami, jako, że całkowity efekt działania pojedynczej dawki osiąga się po 10 min. W ten sposób w większości przypadków zastosowanie najmniejszej skutecznej dawki pozwala uniknąć wystąpienia objawów uzależnienia fizycznego lub drgawek. Ma to szczególnie znaczenie w przypadku zatrucia mieszanego benzodiazepinami lub trójpierścieniowymi lekami przeciwdepresyjnymi bowiem działanie toksyczne, takie jak drgawki i zaburzenia rytmu serca, które są spowodowane tymi lekami przeciwdepresyjnymi, ale łagodzone przez jednoczesne podawanie z benzodiazepinami, nasilają się po podaniu flumazenilu. U pacjentów z wysokim poziomem niepokoju w okresie przedoperacyjnym oraz u osób z wywiadem przewlekłych lub sporadycznych stanów lękowych, należy zachować ostrożność w dawkowaniu flumazenilu. Należy brać pod uwagę odczuwanie bólu w okresie pooperacyjnym. Może być zalecane utrzymanie umiarkowanego poziomu sedacji. Ze względu na potencjalne ryzyko nawrotu sedacji oraz depresji oddechowej, dzieci uprzednio leczone midazolamem powinny być kontrolowane przez co najmniej 2 h po podaniu flumazenilu. Podczas sedacji innymi benzodiazepinami czas kontroli musi być dostosowany do spodziewanej długości działania leków. Ze względu na niedostateczne dane, flumazenil powinien być stosowany tylko z zachowaniem ostrożności w następujących przypadkach: znoszenie sedacji u dzieci poniżej 1 rż., leczenie przedawkowania u dzieci, reanimacja noworodków, znoszenie działania sedacyjnego benzodiazepin stosowanych w celu indukcji znieczulenia u dzieci. Do czasu uzyskania odpowiednich danych, flumazenil nie powinien być stosowany u dzieci poniżej 1 rż., jeśli ryzyko dla pacjenta (zwłaszcza przy przypadkowym przedawkowaniu) przeważa nad korzyściami z leczenia. Użycie u dzieci i młodzieży z innych wskazań niż w celu odwrócenia płytkiej sedacji indukowanej benzodiazepinami nie jest zalecane z powodu braku kontrolowanych badań klinicznych. To samo dotyczy dzieci poniżej 1 rż. Flumazenil nie jest zalecany do leczenia uzależnienia od benzodiazepin lub do leczenia przedłużonych objawów odstawiennych od benzodiazepin. Obserwowano napady lęku panicznego po podaniu flumazenilu u pacjentów z wywiadem zaburzeń lękowych. Ze względu na zwiększoną częstość występowania tolerancji i uzależnienia od benzodiazepin u pacjentów z uzależnieniem od alkoholu, leków i innych środków psychoaktywnych, w tej grupie flumazenil należy stosować ze szczególną ostrożnością. Niewydolność wątroby: eliminacja flumazenilu może być wydłużona. Lek zawiera ok. 3,6 mg sodu w ml roztworu do wstrzykiwań (18 mg/fiol. 5 ml, 36 mg/fiol. 10 ml). Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów na diecie z ograniczeniem spożycia soli. Mimo że pacjenci są wybudzeni i przytomni po podaniu flumazenilu, powinni być ostrzeżeni, aby nie angażowali się w wykonywanie jakichkolwiek innych czynności wymagającą pełnej sprawności umysłowej (takich jak obsługiwanie maszyn czy prowadzenie pojazdów) przez co najmniej 24 h po podaniu, ponieważ objawy działania wcześniej podanych benzodiazepin mogą powrócić.
Interakcje
Badania dotyczące interakcji z innymi lekami prowadzone były wyłącznie na dorosłych. Flumazenil znosi ośrodkowe działanie benzodiazepin w mechanizmie antagonizmu kompetycyjnego na poziomie receptora. Działanie agonistów nie-benzodiazepinowych, pobudzających receptor benzodiazepinowy, takich jak zopiklon, triazolopirydazyna i innych jest również blokowane przez flumazenil. Jednakże flumazenil nie blokuje wpływu produktów leczniczych o innym mechanizmie działania. Nie obserwowano interakcji z innymi środkami o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy. Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu flumazenilu do leczenia przypadków przedawkowania, ponieważ toksyczny wpływ innych leków psychotropowych (zwłaszcza trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych) może się nasilić wraz z wyłączeniem działania benzodiazepin. Nie obserwowano zmian w farmakokinetyce flumazenilu przy jednoczesnym stosowaniu benzodiazepin takich jak midazolam, flunitrazepam i lormetazepam. Własności farmakokinetyczne tych benzodiazepin nie zmieniają się pod wpływem flumazenilu. Nie stwierdzono interakcji farmakokinetycznych między etanolem i flumazenilem.
Ciąża i laktacja
Pomimo że badania przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały ani bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na ciążę, rozwój embrionalny, i płodowy, poród lub rozwój płodu w okresie poporodowym, należy zachować ostrożność stosując lek u kobiet w ciąży. Należy poddać dokładnej ocenie ryzyko i korzyści, ponieważ możliwe ryzyko u ludzi związane ze stosowaniem flumazenilu w czasie ciąży nie zostało ustalone. Nie badano skuteczności u płodów badanych zwierząt. Możliwe korzyści zastosowania w czasie ciąży powinny przewyższać potencjalne zagrożenie dla płodu. Nie wiadomo, czy flumazenil przenika do mleka matki u ludzi. Należy przerwać karmienie piersią na 24 h po użyciu flumazenilu w okresie laktacji. W sytuacjach krytycznych pozajelitowe podanie flumazenilu w czasie ciąży i karmienia piersią nie jest przeciwwskazane.
Działania niepożądane
Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje alergiczne. Zaburzenia psychiczne: (często) niepokój, bezsenność, nadmierna senność, chwiejność emocjonalna; (niezbyt często) lęk; (nieznana) zmiany psychiki, euforia, niepokój, napady płaczu, zachowania agresywne, ataki panicznego lęku. Objawy odstawienne: pobudzenie, lęk, chwiejność emocjonalna, splątanie, zaburzenia czucia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy, drżenia,, suchość w jamie ustnej, hiperwentylacja, zaburzenia mowy, parestezje; (niezbyt często) drgawki, napady drgawek (szczególnie u pacjentów z rozpoznaną padaczką lub ciężkim uszkodzeniem wątroby, głównie po długotrwałym leczeniu benzodiazepinami lub w przypadku zatruć mieszanych); (nieznana) ruchy spontaniczne. Zaburzenia oka: (często) podwójne widzenie, zez, nasilone wydzielanie łez. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca; (niezbyt często) tachykardia lub bradykardia, skurcze dodatkowe. Zaburzenia naczyniowe: (często) zaczerwienienie, hipotensja, hipotensja ortostatyczna; przejściowy wzrost ciśnienia tętniczego (w trakcie wybudzenia). Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel, zatkany nos, ból w klatce piersiowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności (podczas znieczulenia, szczególnie gdy stosowano jednocześnie opioidy); (często) wymioty (podczas znieczulenia, szczególnie gdy stosowano jednocześnie opioidy), czkawka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) nadmierna potliwość; (niezbyt często) bladość; (nieznana) zaczerwienienie. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie, ból w miejscu wstrzyknięcia; (niezbyt często) dreszcze; (nieznana) zwiększona wrażliwość na ból, przyrost masy ciała, przeziębienie. U pacjentów długotrwale leczonych benzodiazepinami flumazenil może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych. Objawy te mogą obejmować: napięcie, pobudzenie, niepokój, chwiejność emocjonalną, dezorientację, zaburzenia czucia, omamy, drżenie kończyn oraz napady drgawkowe. Należy unikać szybkiego wstrzyknięcia dużych dawek (większych niż 1 mg) flumazenilu u pacjentów, którzy stosowali duże dawki benzodiazepin i/lub przyjmowali benzodiazepiny długotrwale (do kilku tyg. poprzedzających podanie flumazenilu). W tych przypadkach szybkie wstrzyknięcie może prowadzić do wystąpienia objawów odstawiennych, w tym pobudzenia, lęku, chwiejności emocjonalnej, jak również umiarkowanego splątania i zaburzeń czucia; szczegóły - patrz ChPL. Na ogół profil działań niepożądanych u dzieci nie różni się istotnie od profilu obserwowanego u dorosłych. Po zastosowaniu flumazenilu w celu zniesienia płytkiej sedacji u dzieci dodatkowo mogą wystąpić napady płaczu, pobudzenie oraz agresywne zachowania.
Przedawkowanie
W przypadku zatruć mieszanych, szczególnie z użyciem trójpierścieniowych leków przeciwdepresyjnych, objawy toksycznego działania (takie jak drgawki i zaburzenia rytmu serca) mogą nasilić się w przypadku odwrócenia działania benzodiazepin. Dane dotyczące ostrego przedawkowania flumazenilu u ludzi są bardzo ograniczone. Nie istnieje specyficzna odtrutka dla flumazenilu. Leczenie przedawkowania flumazenilu powinno obejmować monitorowanie czynności życiowych i obserwację stanu klinicznego pacjenta. Nawet po podaniu dawki większej niż zalecana (do 100 mg dawki dożylnej) nie obserwowano żadnych objawów przedawkowania.
Działanie
Flumazenil, imidazobenzodiazepina, jest antagonistą benzodiazepinowym, który w mechanizmie kompetycyjnym blokuje działanie substancji działających za pośrednictwem receptora benzodiazepinowego. Donoszono o neutralizacji paradoksalnego działania benzodiazepin przez flumazenil.
Skład
1 ml zawiera 0,1 mg flumazenilu.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
