Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania we wszystkich grupach wiekowych, od dzieci w wieku powyżej 6 roku życia do osób dorosłych. Brak jest wystarczających danych, aby zalecać stosowanie produktu leczniczego u dzieci poniżej 6 roku życia.

Leczenie należy rozpocząć pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Dawka oraz czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości niedoboru czynnika IX, od umiejscowienia i rozległości krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba podawanych jednostek czynnika IX wyrażana jest w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnego wzorca WHO dla produktów czynnika IX. Aktywność czynnika IX w osoczu wyrażana jest albo jako procent (względem osocza prawidłowego) albo w jednostkach międzynarodowych (względem międzynarodowego wzorca dla koncentratów czynnika IX w osoczu).1 j.m. czynnika IX jest równoważna zawartości czynnika IX w 1 ml prawidłowego ludzkiego osocza. Leczenie doraźne. Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na danych empirycznych, że 1 j.m. czynnika IX/kg mc. podnosi aktywność czynnika IX w osoczu o 1,1% aktywności prawidłowej u pacjentów w wieku 12 lat i starszych. Wymagana dawka jest ustalana przy użyciu następującego wzoru: wymagana liczba jednostek = mc. (kg) x pożądany wzrost czynnika IX (%) (j.m./dl) x 1,1. Dawkę i częstość podawania należy zawsze ustalać zależnie od skuteczności klinicznej w indywidualnym przypadku. Preparaty czynnika IX rzadko wymagają podania więcej niż raz/dobę. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień aktywność czynnika IX nie powinna spadać poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub w j.m./dl) w odpowiadającym przedziale czasu. Szczegóły dotyczące dawkowania - patrz ChPL. Leczenie profilaktyczne. W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką postacią hemofilii B, zazwyczaj stosowane dawki wynoszą 20 do 40 j.m. czynnika IX/ kg masy ciała w odstępach co 3-4 dni. W niektórych przypadkach, zwłaszcza u młodszych pacjentów, konieczne może być skrócenie odstępu pomiędzy dawkami lub podanie wyższych dawek. W trakcie leczenia zaleca się odpowiednie oznaczanie poziomów czynnika IX, aby dobrać podawaną dawkę i częstotliwość powtarzanych inf. W szczególności w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez analizę krzepnięcia (aktywność czynnika IX). Indywidualni pacjenci mogą różnić się w odpowiedzi na czynnik IX, osiągając różne poziomy odzyskania in vivo i wykazując różne T_0,5. Dzieci i młodzież. Obecnie dostępne dane pediatryczne, patrz ChPL. W oparciu o dostępne dane kliniczne, zalecenia dotyczące stosowania u pacjentów pediatrycznych mogą odnosić się do pacjentów starszych niż 12 lat. W grupie wiekowej 6-12 lat dostępne dane kliniczne nie są wystraczające, aby podać zalecenia dotyczące dawkowania.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którykolwiek ze składników. Rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe (DIC) i/lub nadmierna fibrynoliza (hiperfibrynoliza). Kiedy stany te zostaną powstrzymane za pomocą odpowiedniego leczenia, preparat powinno być podawane wyłącznie w celu leczenia krwawień zagrażających życiu.

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego związanych z preparatem. Produkt zawiera śladowe ilości ludzkich białek innych niż czynnik IX.Należy zalecić pacjentowi, aby w przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości natychmiast przerwać stosowanie produktu i skontaktować się ze swoim lekarzem. Pacjentów i/lub ich opiekunów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, do których należą: wysypka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy zastosować aktualne standardowe zasady leczenia wstrząsu. Przy ponawianiu leczenia ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia krwi, pacjenci powinni być monitorowani pod kątem wytwarzania przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), których miano należy oznaczyć w jednostkach Bethesda (BU) stosując odpowiednie testy biologiczne. Jeżeli nie udaje się osiągnąć spodziewanych poziomów aktywności czynnika IX w osoczu, bądź, gdy przy właściwie dobranej dawce nie udaje się opanować krwawienia, należy wykonać badanie w kierunku sprawdzenia obecności inhibitora czynnika IX. U pacjentów z wysokim mianem inhibitora, leczenie z użyciem czynnika IX może być nieskuteczne i należy rozważyć inne możliwości terapii. Leczenie takich pacjentów powinno być prowadzone przez lekarzy posiadających doświadczenie w opiece nad pacjentami z hemofilią. Istnieją doniesienia literaturowe wskazujące na korelację pomiędzy pojawianiem się inhibitorów czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjenci, u których występują reakcje alergiczne, powinni być poddani ocenie na obecność inhibitora. Należy zaznaczyć, że pacjenci z inhibitorami czynnika IX mogą podlegać zwiększonemu ryzyku anafilaksji przy kolejnym podaniu czynnika IX. Z uwagi na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych przy zastosowaniu preparatów czynnika IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno odbywać się, zgodnie z wytycznymi lekarza prowadzącego, pod nadzorem medycznym, w warunkach, gdzie możliwe jest zapewnienie właściwej opieki medycznej na wypadek reakcji alergicznej. W przypadku wstrząsu należy zastosować aktualnie stosowane standardowe zasady leczenia wstrząsu. Ponieważ stosowanie koncentratów złożonych czynnika IX związane było historycznie z rozwojem powikłań zakrzepowo-zatorowych, przy czym ryzyko było większe w przypadku preparatów o niskiej czystości, użycie produktów zawierających czynnik IX może być potencjalnie niebezpieczne u pacjentów z objawami fibrynolizy i u pacjentów z rozsianym wykrzepianiem śródnaczyniowym (DIC). Z uwagi na potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowych, podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobami wątroby, trombofilią, stanami nadkrzepliwości, dławicą piersiową, chorobą wieńcową lub ostrym zawałem serca, pacjentom w okresie pooperacyjnym, wcześniakom, noworodkom lub pacjentom z ryzykiem stanów zatorowo-zakrzepowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego należy prowadzić nadzór kliniczny poparty odpowiednimi testami biologicznymi, w celu wykrycia wczesnych oznak koagulopatii o charakterze zakrzepowym bądź koagulopatii ze zużycia. W każdym z wymienionych przypadków należy ocenić potencjalne korzyści wynikające z leczenia preparatem w stosunku do istniejącego ryzyka wystąpienia powyższych powikłań. U pacjentów z podejrzeniem DIC, stosowanie preparatu należy natychmiast przerwać. Standardowe środki zapobiegania zakażeniom związanym z zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badania przesiewowe poszczególnych donacji i całych pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i włączenie do procesu produkcji etapów skutecznej inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tego, nie można całkowicie wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych podczas podawania produktów leczniczych otrzymanych z ludzkiej krwi lub osocza. Dotyczy to także wirusów nieznanych i nowo odkrytych oraz innych patogenów. Podejmowane środki uznawane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych, takich jak wirus nabytego niedoboru odporności (HIV), wirus zapalenia wątroby typu B (HBV) i wirus zapalenia wątroby typu C (HCV), a także bezotoczkowego wirusa zapalenia wątroby typu A (HAV). Podejmowane środki mogą mieć ograniczoną wartość wobec wirusów bezotoczkowych, takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może być poważne w skutkach u kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla osób z niedoborem odporności lub zwiększonym obrotem krwinek czerwonych (np. anemia hemolityczna). U pacjentów przyjmujących regularnie lub wielokrotnie koncentraty ludzkiego czynnika krzepnięcia IX otrzymywane z osocza należy rozważyć przeprowadzenie odpowiednich szczepień (przeciwko zapaleniu wątroby typu A i B). Preparat 1200 IU zawiera 41 mg sodu w przeliczeniu na fiolkę. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów będących na diecie niskosodowej. Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdorazowym podaniu pacjentowi preparatu odnotowywać nazwę i numeru serii produktu, aby móc powiązać pacjenta z daną serią leku. Nie zaobserwowano żadnego wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji preparatu.

Nie przeprowadzono badań wpływu czynnika IX na reprodukcję u zwierząt. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, nie są dostępne dane dotyczące stosowania czynnika IX w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego też czynnik IX należy podawać kobietom w ciąży i w okresie laktacji wyłącznie w przypadku wyraźnych wskazań. Wpływ preparatu na płodność nie został ustalony.

U pacjentów leczonych preparatami zawierającymi czynnik IX rzadko obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu podania, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, częstoskurcz, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech). W niektórych przypadkach reakcje te przechodziły w ciężką anafilaksję, a pojawiały się w bliskim związku czasowym z rozwojem inhibitorów czynnika IX. U pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX i historią reakcji alergicznych odnotowywano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej. W rzadkich przypadkach obserwowano gorączkę. Pacjenci z hemofilią B mogą wytwarzać przeciwciała neutralizujące (inhibitory) przeciw czynnikowi IX. Pojawienie się takich inhibitorów przejawia się niedostateczną odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zaleca się skontaktowanie ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko epizodów zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów czynnika IX, przy czym większe ryzyko wiąże się z preparatami o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości związane było z przypadkami zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorów tętnicy płucnej. Zastosowanie czynnika IX o wysokiej czystości rzadko związane jest z takimi działaniami niepożądanymi. Poniższa lista raportowanych działań niepożądanych jest oparta na zgłoszeniach z sześciu badań klinicznych prowadzonych z zastosowaniem preparatu u 197 pacjentów oraz z obserwacji po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) inhibicja czynnika IX, rozsiane wykrzepianie śródnaczyniowe. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcja alergiczna, reakcja anafilaktyczne/reakcja anfilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy, pokrzywka. W obecności inhibitorów: choroba posurowicza, reakcja nadwrażliwości. Zaburzenia układu nerwowego: (nieznana) ból głowy, niepokój, mrowienie. Zaburzenia serca: (nieznana) zawał serca, częstoskurcz. Zaburzenia naczyń: (nieznana) niedociśnienie, epizody zakrzepowo-zatorowe (np. zator tętnicy płucnej zakrzepica żylna, zakrzepica tętnicza; zakrzepica tętnicy mózgu), zaczerwienienie twarzy. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) podrażnienie gardła, ból gardła, kaszel; (nieznana) świszczący oddech, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (nieznana) nudności, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) wysypka, świąd; (nieznana) pokrzywka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (nieznana) zespól nerczycowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) gorączka; (nieznana) pieczenie i kłucie w miejscu podania, senność, ucisk w klatce piersiowej. W badaniach klinicznych z zastosowaniem preparatu nie wykryto inhibitorów czynnika IX. Do badań klinicznych z zastosowaniem preparatu nie zostali włączeni pacjenci wcześniej nieleczeni (PUPs). Stosowanie preparatu było oceniane w dwóch badaniach obserwacyjnych u dzieci w wieku do 6 lat z hemofilią B. Bezpieczeństwo stosowania było podobne jak u dzieci powyżej 6 rż. oraz osób dorosłych stosujących preparat. Możliwe działania niepożądane koncentratów ludzkiego IX czynnika krzepnięcia: parestezja.

Nie odnotowano objawów przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.

Czynnik IX jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu i masie cząsteczkowej około 68,000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia zależnym od witaminy K syntetyzowanym w wątrobie. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym szlaku krzepnięcia krwi oraz przez kompleks czynnik VII/czynnik tkankowy w szlaku zewnątrzpochodnym. Aktywny czynnik IX wraz z aktywnym czynnikiem VIII aktywują czynnik X. Aktywny czynnik X powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca następnie fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do powstania skrzepu. Hemofilia B jest związanym z płcią dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, w którym dochodzi do zmniejszonego poziomu czynnika krzepnięcia krwi IX, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub organów wewnętrznych, zarówno samorzutnymi jak i wywołanymi urazem czy interwencją chirurgiczną. Dzięki terapii substytucyjnej poziom czynnika IX w osoczu wzrasta, co umożliwia czasowe wyrównanie niedoboru czynnika IX oraz zmniejszenie skłonności do krwawień.

1 fiol. z proszkiem do sporządzenia roztw. do wstrzykiwań zawiera nominalnie 600 j.m. lub 1200 j.m.ludzkiego IX czynnika krzepnięcia. 1 ml roztw. produktu 600 IU lub 1200 IU zawiera w przybliżeniu 120 j.m./ml ludzkiego IX czynnika krzepnięcia po rekonstytucji w 5 ml lub 10 ml wody do wstrzykiwań. Aktywność (w j.m.) czynnika IX oznaczana jest za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia, opisanego w Farmakopei Europejskiej. Wytworzony z ludzkiego osocza pochodzącego od dawców. Aktywność swoista produktu wynosi nie mniej niż 50 j.m. czynnika IX na mg białka.

Dziedziczny niedobór czynnika IX D67

B02BD - Czynniki krzepnięcia krwi

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.