Leczenie krwawień i zapobieganie krwawieniom podczas zabiegów operacyjnych u pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny, takim jak niedobór spowodowany leczeniem antagonistami wit. K lub w przypadku przedawkowania antagonistów wit. K, gdy wymagane jest szybkie wyrównanie niedoboru. Leczenie krwawień i zapobieganie krwawieniom podczas zabiegów operacyjnych we wrodzonych niedoborach czynników krzepnięcia II i X zależnych od wit. K, gdy oczyszczony produkt danego czynnika krzepnięcia nie jest dostępny.

Poniżej zostały przedstawione jedynie ogólne zasady dawkowania. Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. Dawka i czas leczenia substytucyjnego zależą od ciężkości schorzenia, umiejscowienia i nasilenia krwawienia i od stanu klinicznego pacjenta. Ilość i częstotliwość dawkowania powinny być obliczone indywidualnie dla każdego pacjenta. Odstęp pomiędzy dawkami powinien być dostosowany do czasu półtrwania poszczególnych czynników krzepnięcia kompleksu protrombiny. Indywidualne dawkowanie może być jedynie ustalone na podstawie regularnego oznaczania ilości czynników krzepnięcia w osoczu pacjenta lub na podstawie całościowych testów oznaczania poziomu kompleksu protrombiny (czas protrombinowy, INR) i ciągłego monitorowania stanu klinicznego pacjenta. W przypadku dużych zabiegów operacyjnych wymagane jest precyzyjne monitorowanie leczenia substytucyjnego poprzez oznaczanie czynników krzepnięcia (użycie testów dla specyficznych czynników krzepnięcia i/lub testów oznaczania poziomu kompleksu protrombiny). Krwawienia i profilaktyka krwawień w trakcie zabiegów operacyjnych w przypadku leczenia antagonistami witaminy K. Dawka zależy od INR przed leczeniem i od INR docelowego. Przybliżone dawki (w ml/kg mc. rekonstytuowanego preparatu) wymagane w celu normalizacji INR (≤1,2 w przeciągu 1 h) w przypadku różnych wstępnych poziomów INR: INR 2-2,5 - przybliżona dawka 0,9-1,3 ml/kg mc.; INR 2,5-3 - przybliżona dawka 1,3-1,6 ml/kg mc.; INR 3-3,5 - przybliżona dawka 1,6-1,9 ml/kg mc.; INR >3,5 - przybliżona dawka >1,9 ml/kg mc. Pojedyncza dawka nie powinna przekraczać 3000 j.m. (120 ml preparatu). Korekta zaburzeń hemostazy spowodowanych antagonistami wit. K trwa około 6-8 h. Jednakże, efekt działania wit. K podanej jednocześnie występuje zwykle w przeciągu 4-6 h. Zatem, zwykle nie jest wymagane ponowne podawanie ludzkiego kompleksu protrombiny, gdy podano wit. K. Podane dawkowanie jest obliczone na podstawie danych doświadczalnych a odzysk i długość efektu działania mogą się różnić, dlatego obowiązkowe jest monitorowanie INR w trakcie leczenia. Krwawienia i profilaktyka krwawień w trakcie zabiegów operacyjnych we wrodzonych niedoborach czynników krzepnięcia II i X zależnych od wit. K, gdy nie jest dostępny produkt określonego czynnika krzepnięcia. Wymagana dawka jest obliczona na podstawie danych doświadczalnych, że ok. 1 j.m. czynnika II lub X na kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika II lub X w osoczu odpowiednio o 0,02 i 0,017 j.m./ml. Dawka podawanego określonego czynnika krzepnięcia jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które są zgodne z wzorcem WHO dla danego czynnika. Aktywność określonego czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażona zarówno procentowo (w stosunku do normalnego osocza) lub w jednostkach międzynarodowych (zgodnie z międzynarodowym standardem dla określonego czynnika krzepnięcia). Jedna jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności czynnika krzepnięcia jest równoważna zawartości w 1 ml normalnego osocza ludzkiego. Na przykład, obliczenie wymaganej dawki czynnika X jest oparte na danych doświadczalnych, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika X na kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika X w osoczu o 0,017 j.m./ml. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: wymagana ilość jednostek = mc. (kg) x pożądany wzrost czynnika X (j.m./ml) x 59 gdzie 59 (ml/kg) jest wykładnikiem założonego odzysku. Wymagane dawki dla czynnika II: wymagana ilość jednostek = mc. (kg) x pożądany wzrost czynnika II (j.m./ml) x 50. Jeżeli znane są indywidualne wartości odzysku, powinny być użyte do obliczeń.

Produkt należy rozpuścić zgodnie z instrukcją. Produkt powinien być podany dożylnie. Inf. należy rozpoczynać z szybkością 1 ml/minutę, następnie 2-3 ml/minutę, w warunkach aseptycznych.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub którąkolwiek z substancji pomocniczych. Znana alergia na heparynę lub małopłytkowość wywołana heparyną.

Powinno się zasięgnąć rady specjalisty mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń krzepnięcia. U pacjentów z nabytym niedoborem czynników krzepnięcia zależnych od wit. K (np. w przypadku wpływu antagonistów wit. K), Lek powinien być zastosowany jedynie, kiedy jest niezbędna szybka korekta poziomu kompleksu protrombiny, tak jak w przypadku dużych krwawień lub nagłych zabiegów operacyjnych. W innych przypadkach zmniejszenie dawki antagonistów wit. K i/lub podanie wit. K jest zwykle wystarczające. Pacjenci leczeni antagonistami wit. K mogą mieć współistniejący stan nadkrzepliwości, który może się zaostrzyć po inf. koncentratu kompleksu protrombiny. We wrodzonym niedoborze danego czynnika krzepnięcia zależnego od wit. K, powinno się zastosować określony produkt tego czynnika krzepnięcia jeżeli jest dostępny. W przypadku pojawienia się reakcji alergicznej lub anafilaktycznej, inf. należy natychmiast wstrzymać. W przypadku wstrząsu, należy zastosować standardowe postępowanie medyczne w terapii wstrząsu. Standardowe metody zapobiegające zakażeniom spowodowanym stosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza obejmują selekcję dawców, badanie poszczególnych donacji i puli osocza w kierunku specyficznych markerów zakażenia i zastosowanie efektywnych metod w procesie wytwarzania w celu inaktywacji/usuwania wirusów. Pomimo tego, w przypadku podawania produktów otrzymywanych z ludzkiej krwi lub osocza, możliwość przeniesienia czynnika zakaźnego nie może być całkowicie wykluczone. Dotyczy to także nieznanych lub nowych wirusów i innych patogenów. Zastosowane metody uważane są za skuteczne wobec wirusów otoczkowych takich jak HIV, HBV i HCV. Zastosowane metody mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych takich jak HAV i parwowirus B19. Parwowirus B19 może być niebezpieczny dla kobiet w ciąży (zakażenie płodu) i dla pacjentów z niedoborami odporności lub nadmierną erytropoezą (np. w niedokrwistości hemolitycznej). Szczególnie zaleca się zapisywanie nazwy i numeru serii produktu w przypadku każdorazowego podawania leku, aby móc powiązać pacjenta z serią produktu. Wskazane są odpowiednie szczepienia (przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B) w przypadku regularnego/powtarzanego podawania produktów kompleksu protrombiny, otrzymywanych z ludzkiego osocza. Występuje ryzyko zakrzepicy lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego u pacjentów zarówno z wrodzonym jak i nabytym niedoborem, leczonych ludzkim kompleksem protrombiny, zwłaszcza po powtarzanych dawkach. Pacjenci otrzymujący ludzki kompleks protrombiny powinni być ściśle obserwowani pod względem objawów i symptomów zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego lub zakrzepicy. Ze względu na ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych, ścisły nadzór powinien być prowadzony po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie, chorobą wątroby, w trakcie lub po zabiegach operacyjnych, u noworodków lub u pacjentów z ryzykiem powikłań zakrzepowo-zatorowych lub zespołu rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego. W każdym z tych przypadków potencjalne korzyści z leczenia powinny przewyższać ryzyko tych powikłań. Nie ma dostępnych danych odnośnie zastosowania produktu w przypadku krwawienia okołoporodowego związanego z niedoborem wit. K u noworodków. Produkt zawiera 75-125 mg sodu w fiolce. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Nie przeprowadzono badań nad wpływem na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Produkty ludzkiego kompleksu protrombiny neutralizują efekt leczenia antagonistami wit. K, ale nie są znane interakcje z innymi produktami leczniczymi. Interakcje z testami biologicznymi: w przypadku wykonywania testów krzepnięcia, które są zależne od heparyny, u pacjentów otrzymujących duże dawki ludzkiego kompleksu protrombiny, należy uwzględnić ilość heparyny, która jest substancją pomocniczą w podawanym produkcie.

Bezpieczeństwo stosowania ludzkiego kompleksu protrombiny w trakcie ciąży i laktacji nie zostało ustalone. Doświadczenia z zastosowaniem zwierząt nie są odpowiednie do oceny bezpieczeństwa w odniesieniu do ciąży, rozwoju zarodka/płodu, porodu i rozwoju poporodowego. Dlatego ludzki kompleks protrombiny powinien być zastosowany podczas ciąży i laktacji jedynie jeśli jest to ściśle wskazane.

Zaburzenia układu immunologicznego: leczenie substytucyjne może rzadko ( ≥1/10 000 do < 1/1 000) prowadzić do powstawania przeciwciał obecnych w układzie krążenia, hamujących działanie jednego lub więcej czynników ludzkiego kompleksu protrombiny. W przypadku pojawienia się tych inhibitorów zmniejsza się odpowiedz kliniczna; w trakcie badan klinicznych z produktem nie obserwowano występowania reakcji alergicznych lub anafilaktycznych i wzrostu temperatury ciała, ale takie działania rzadko mogą występować ( ≥1/10 000 do < 1/1 000). Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: nie obserwowano wzrostu temperatury ciała ale rzadko może występować ( ≥1/10 000 do < 1/1 000). Zaburzenia naczyniowe: występuje ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu ludzkiego kompleksu protrombiny. Zaburzenia układu nerwowego: rzadko może występować ból głowy ( ≥ 1/10 000 do <1/1 000). Badania diagnostyczne: rzadko obserwowano przejściowy wzrost poziomu transaminaz wątrobowych ( ≥1/10 000 do <1/1 000). Lek zawiera heparynę. Z tego powodu rzadko możliwe jest zaobserwowanie nagłego, wywołanego reakcją alergiczną, spadku liczby płytek krwi poniżej 100 000/µl lub 50% początkowej ich liczby (trombocytopenia typu II). U pacjentów, u których nie występowała uprzednio nadwrażliwość na heparynę, ten spadek liczby trombocytów może pojawić się 6-14 dni po rozpoczęciu leczenia. U pacjentów z wcześniejszą nadwrażliwością na heparynę ten spadek może wystąpić w ciągu kilku h. Należy niezwłocznie przerwać leczenie preparatem u pacjentów wykazujących taką reakcję alergiczną. Pacjentom tym nie wolno podawać w przyszłości produktów leczniczych zawierających heparynę.

Zastosowanie dużych dawek ludzkiego kompleksu protrombiny wiąże się z występowaniem przypadków zawału serca, rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Dlatego w przypadku przedawkowania, ryzyko rozwoju powikłań zakrzepowozatorowych lub rozsianego wykrzepiania śródnaczyniowego wzrasta.

Czynniki krzepnięcia II, VII, IX i X, które są syntetyzowane w wątrobie przy udziale wit. K, są powszechnie nazywane kompleksem protrombiny. Czynnik VII jest proenzymem aktywnego serynowo proteazowego czynnika VIIa, który inicjuje zewnątrzpochodną drogę krzepnięcia. Kompleks czynnika tkankowego i czynnika VIIa aktywuje czynniki krzepnięcia X i IX, prowadząc do powstania czynnika IXa i Xa. Kolejno w trakcie aktywacji kaskady krzepnięcia, protrombina (czynnik II) jest aktywowana i przekształcana w trombinę. Działanie trombiny prowadzi do przekształcenia fibrynogenu w fibrynę i wytworzenia skrzepu. Naturalne powstawanie trombiny ma również istotne znaczenie w spełnianiu swojej roli przez płytki krwi w hemostazie pierwotnej.

Preparat występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztw. do inf., zawiera ludzki kompleks protrombiny. Zawartość po rekonstytucji w 20 ml wody do wstrzykiwań: ludzki II czynnik krzepnięcia krwi 14-38 j.m./ml, ludzki VII czynnik krzepnięcia krwi 9-24 j.m./ml, ludzki IX czynnik krzepnięcia krwi 25 j.m./ml, ludzki X czynnik krzepnięcia krwi 18-30 j.m./ml, białko C 13-31 j.m./ml, białko S 12-32 j.m./ml. Zawartość białka całkowitego na fiolkę wynosi 260-820 mg. Aktywność swoista produktu wynosi ≥0,6 j.m./mg białka, wyrażona jako aktywność czynnika IX.

Dziedziczny niedobór czynnika IX D67

Inne zaburzenia krzepnięcia D68

B02BD - Czynniki krzepnięcia krwi

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.