Wskazania
Profilaktyka odrzucania przeszczepu u biorców allogenicznych przeszczepów wątroby, nerki lub serca. Leczenie w przypadkach odrzucania przeszczepu allogenicznego opornych na terapię innymi immunosupresyjnymi produktami leczniczymi.
Dawkowanie
Leczenie produktem wymaga starannego monitorowania przez odpowiednio wyszkolony i wyposażony personel. Lek może być przepisywany, oraz zmiany w leczeniu immunosupresyjnym mogą być inicjowane, wyłącznie przez lekarzy posiadających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym oraz w postępowaniu z pacjentami po przeszczepieniu narządów. Nieumyślna, niezamierzona lub nienadzorowana przez lekarza zamiana produktów leczniczych zawierających takrolimus o szybkim lub przedł. uwalnianiu jest niebezpieczna. Może ona prowadzić do odrzucenia przeszczepu lub zwiększenia częstości działań niepożądanych, w tym niewystarczającej lub nadmiernej immunosupresji, z powodu klinicznie znaczących różnic w ogólnoustrojowej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać produkt zawierający takrolimus w jednej postaci farmaceutycznej (o jednym sposobie uwalniania), dawkowany zgodnie z odpowiadającym dobowym schematem dawkowania; zamiana postaci farmaceutycznej lub zmiana schematu dawkowania, powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. Po zamianie na jakakolwiek alternatywną postać farmaceutyczną konieczne jest monitorowanie stężenia leku we krwi i modyfikacja dawki, tak aby mieć pewność, że ogólnoustrojowa ekspozycja na takrolimus pozostała niezmieniona. Przedstawione poniżej zalecenia dotyczące dawek początkowych należy traktować wyłącznie jako wskazówki. Dawkowanie takrolimusu należy ustalać przede wszystkim na podstawie klinicznej oceny procesu odrzucania i tolerowania przeszczepu u każdego pacjenta indywidualnie, wspomagając się monitorowaniem stężenia leku we krwi. W razie wystąpienia klinicznych objawów odrzucania, należy rozważyć wprowadzenie zmian do leczenia immunosupresyjnego. Takrolimus można podawać dożylnie oraz doustnie. Leczenie na ogół można rozpocząć od podawania go doustnie. W razie potrzeby zawartość kaps. można podać przez sondę nosowo-żołądkową w postaci zaw. w wodzie przez zgłębnik nosowo - żołądkowy. Takrolimus podaje się rutynowo jednocześnie z innymi lekami immunosupresyjnymi w początkowym okresie pooperacyjnym. Dawki produktu, w zależności od stosowanego schematu leczenia immunosupresyjnego, mogą być różne. Aby powstrzymać odrzucanie przeszczepu, konieczne jest utrzymanie immunosupresji, w związku z tym nie można podać ograniczeń czasu trwania leczenia doustnego. Przeszczepianie wątroby. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu - dorośli. Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,10-0,20 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie produktu należy rozpocząć około 12 h po zakończeniu zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć podawanie go w ciągłej, 24 h inf., w dawce 0,01-0,05 mg/kg mc./dobę. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu - dzieci. Początkowa dawka doustna wynosi 0,30 mg/kg mc./dobę i należy ją podać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć dożylne leczenie takrolimusem w ciągłej, 24 h inf., w dawce 0,05 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci. W okresie potransplantacyjnym dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane leki immunosupresyjne i stosować takrolimus w monoterapii. Poprawa stanu pacjenta w okresie potransplantacyjnym może doprowadzić do zmiany właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsza modyfikacja dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu - dorośli i dzieci. W terapii epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe cykle podawania przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilonych działań niepożądanych) konieczne może być zmniejszenie dawki takrolimusu. Jeśli inny produkt leczniczy zamieniany jest na takrolimus, leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej zalecanej dla doustnych, podstawowych leków immunosupresyjnych. Przeszczepienie nerki. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu - dorośli. Doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie produktu należy rozpocząć w ciągu 24 h od zakończenia zabiegu chirurgicznego. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć dożylne leczenie takrolimusem w ciągłej, 24 h inf., w dawce 0,05-0,10 mg/kg mc./dobę. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu - dzieci. Początkowa dawka doustna wynosi 0,30 mg/kg mc./dobę i należy podać ją w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć podawanie go w ciągłej, 24 h inf., w dawce 0,075-0,100 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci. W okresie potransplantacyjnym dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane. W niektórych przypadkach można odstawić jednocześnie stosowane leki immunosupresyjne i stosować takrolimus w skojarzeniu z 2. lekiem. Poprawa stanu pacjenta w okresie potransplantacyjnym może doprowadzić do zmiany właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczne może być dalsza modyfikacja dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu – dorośli i dzieci. W terapii epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe cykle podawania przeciwciał mono-/poliklonalnych. W razie stwierdzenia objawów działania toksycznego (np. nasilonych działań niepożądanych) konieczne może być zmniejszenie dawki takrolimusu. Jeśli inny produkt leczniczy zamieniany jest na takrolimus, leczenie należy rozpocząć od dawki początkowej zalecanej w immunosupresji pierwotnej. Przeszczepienie serca. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu - dorośli. Takrolimus można stosować z indukcją przeciwciałami (co pozwala na późniejsze rozpoczęcie leczenia takrolimusem), albo alternatywnie, u stabilnych klinicznie pacjentów, bez indukcji przeciwciałami. Po indukcji przeciwciałami doustne leczenie takrolimusem należy rozpocząć od dawki 0,075 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Podawanie produktu należy rozpocząć w ciągu 5 dni po zakończeniu zabiegu chirurgicznego, niezwłocznie po ustabilizowaniu się stanu klinicznego pacjenta. Jeśli stan kliniczny pacjenta nie pozwala na podanie takrolimusu doustnie, należy rozpocząć dożylne leczenie takrolimusem w ciągłej, 24 h inf., w dawce 0,01-0,02 mg/kg mc./dobę. Opublikowano także inny schemat dawkowania, w którym takrolimus podawano doustnie w ciągu 12 h po transplantacji. Schemat ten stosowano u pacjentów, u których nie stwierdzano zaburzeń czynności narządów (np. zaburzeń czynności nerek). W tym przypadku takrolimus podawany był doustnie w początkowej dawce 2-4 mg/dobę w skojarzeniu z mykofenolanem mofetylu i kortykosteroidami lub w skojarzeniu z syrolimusem i kortykosteroidami. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu - dzieci. U dzieci po przeszczepieniu serca takrolimus stosowano zarówno z indukcją przeciwciałami, jak i bez. U pacjentów bez indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się od podawania dożylnego, zalecana dawka początkowa wynosi 0,03-0,05 mg/kg mc./dobę. Podaje się ją w ciągłej, 24 h inf., której celem jest osiągnięcie stężenia takrolimusu w pełnej krwi wynoszącego 15-25 ng/ml. Gdy tylko jest to możliwe z klinicznego punktu widzenia, należy zmienić drogę podania na podanie doustne. 1-sza dawka w leczeniu doustnym powinna wynosić 0,30 mg/kg mc./dobę, a jej podawanie należy rozpocząć 8-12 h po zakończeniu inf. dożylnej. U pacjentów po indukcji przeciwciałami, jeśli leczenie takrolimusem rozpoczyna się doustnie, zalecana dawka początkowa wynosi 0,10-0,30 mg/kg mc./dobę, podawana w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Dostosowanie dawki w okresie po przeszczepieniu u dorosłych i dzieci. W okresie potransplantacyjnym dawki takrolimusu są zazwyczaj zmniejszane. Poprawa stanu pacjenta w okresie potransplantacyjnym może doprowadzić do zmiany właściwości farmakokinetycznych takrolimusu i konieczna może być dalsza modyfikacja dawki. Leczenie odrzucania przeszczepu - dorośli i dzieci. W terapii epizodów odrzucania przeszczepu stosowano zwiększone dawki takrolimusu, uzupełniające leczenie kortykosteroidami oraz krótkotrwałe cykle podawania przeciwciał mono-/poliklonalnych. U dorosłych pacjentów, u których inny lek zastąpiono takrolimusem, początkowa dawka doustna wynosi 0,15 mg/kg mc./dobę i należy podawać ją 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). U dzieci, u których inny lek zastąpiono takrolimusem, początkowa dawka doustna, którą należy podawać w 2 dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem), wynosi 0,20-0,30 mg/kg mc./dobę. Terapia w odrzucaniu przeszczepu, inne przeszczepy allogeniczne. Zalecenia dotyczące dawkowania po przeszczepieniu płuc, trzustki i jelit oparte są o ograniczone dane pochodzące z klinicznych badań prospektywnych. U pacjentów po przeszczepieniu płuc, takrolimus stosowano w początkowej dawce doustnej wynoszącej 0,10-0,15 mg/kg mc./dobę, u pacjentów po przeszczepieniu trzustki w początkowej dawce doustnej wynoszącej 0,2 mg/kg mc./dobę, a u pacjentów po przeszczepieniu jelita w początkowej dawce doustnej wynoszącej 0,3 mg/kg mc./dobę. Dostosowanie dawkowania w szczególnych populacjach pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, w celu utrzymania min. stężenia takrolimusu we krwi w zalecanym przedziale stężeń docelowych, może być konieczne zmniejszenie jego dawki. Zaburzenia czynności nerek. Ponieważ czynność nerek nie ma wpływu na właściwości farmakokinetyczne takrolimusu nie jest konieczne modyfikacja dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Jednak z powodu możliwości działania nefrotoksycznego takrolimusu, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek (w tym okresowe oznaczanie stężenia kreatyniny w surowicy, obliczanie ClCr oraz monitorowanie ilości wydalanego moczu). Dzieci i młodzież. U dzieci zwykle konieczne jest stosowanie dawek 1,5-2 x większych, niż dawki stosowane u dorosłych, by osiągnąć podobne stężenie we krwi. Pacjenci w podeszłym wieku. Obecnie brak danych wskazujących na konieczność modyfikacji dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku. Zamiana leczenia z terapii cyklosporyną. Należy zachować ostrożność podczas zamiany terapii opartej na cyklosporynie na leczenie oparte na stosowaniu takrolimusu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Podawanie takrolimusu można rozpocząć po skontrolowaniu stężenia cyklosporyny we krwi oraz po ocenie stanu klinicznego pacjenta. W razie stwierdzenia zwiększonego stężenia cyklosporyny we krwi należy opóźnić rozpoczęcie stosowania takrolimusu. W praktyce leczenie takrolimusem rozpoczyna się 12-24 h po odstawieniu cyklosporyny. Po zamianie leków należy w dalszym ciągu monitorować stężenie cyklosporyny we krwi, ponieważ jej klirens może ulec zmianie. Zalecenia dotyczące docelowego najmniejszego skutecznego stężenia w pełnej krwi. Dawkowanie należy ustalać przede wszystkim w oparciu o indywidualną ocenę kliniczną odrzucania i tolerowania przeszczepu u danego pacjenta, wspomagając się monitorowaniem min. stężenia takrolimusu w pełnej krwi. Pomocą w optymalizowaniu dawkowania są dostępne testy immunologiczne do oznaczania stężenia takrolimusu w pełnej krwi, w tym półautomatyczny mikrocząsteczkowy test immunoenzymatyczny (ang. MEIA). Porównując stężenia opisywane w piśmiennictwie z wartościami stężeń oznaczonymi u poszczególnych pacjentów w praktyce klinicznej, należy zachować rozwagę i uwzględniać zastosowaną metodę oznaczania. W obecnej praktyce klinicznej oznacza się stężenie w pełnej krwi, stosując metody immunologiczne. W okresie potransplantacyjnym należy monitorować min. stężenie takrolimusu we krwi. Podczas stosowania doustnego, próbki do oznaczania min. stężenia takrolimusu we krwi należy pobierać ok. 12 h po podaniu ostatniej dawki, bezpośrednio przed podaniem kolejnej. Częstość oznaczania stężenia takrolimusu we krwi powinna być uzależniona od potrzeb klinicznych. Ponieważ lek jest produktem leczniczym charakteryzującym się małym klirensem, dlatego zmiany jego stężenia we krwi mogą stać się widoczne dopiero po kilku dniach od modyfikacji dawkowania. Min. stężenie takrolimusu we krwi należy oznaczać ok. 2x/tydz. we wczesnym okresie potransplantacyjnym, a następnie okresowo w czasie leczenia podtrzymującego. Stężenie to należy również monitorować po modyfikacji dawkowania, po wprowadzeniu zmian w schemacie terapii immunosupresyjnej oraz po jednoczesnym podaniu substancji mogących zmieniać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Analiza danych pochodzących z badań klinicznych sugeruje, że większość pacjentów może być skutecznie leczona, gdy min. stężenie takrolimusu we krwi utrzymywane jest poniżej 20 ng/ml. Interpretując wyniki oznaczeń stężenia takrolimusu w pełnej krwi, należy wziąć pod uwagę kliniczny stan pacjenta. W praktyce klinicznej, we wczesnym okresie potransplantacyjnym, min. stężenie takrolimusu w pełnej krwi utrzymywało się na ogół w zakresie 5-20 ng/ml u biorców wątroby oraz 10-20 ng/ml u biorców nerki i serca. Później, w trakcie leczenia podtrzymującego, stężenie we krwi u pacjentów z przeszczepioną wątrobą, nerką i sercem na ogół utrzymywało się w zakresie 5-15 ng/ml.
Uwagi
Zaleca się, by dawkę dobową stosowaną doustnie podawać w dwóch dawkach podzielonych (np. rano i wieczorem). Kaps. należy przyjmować natychmiast po wyjęciu z blistra. Należy je połknąć popijając płynem (najlepiej wodą). Aby uzyskać maks. wchłanianie, kaps. należy przyjmować na czczo lub co najmniej 1 h przed albo 2-3 h po posiłku. Pacjentów należy poinstruować, aby nie połykali substancji osuszającej.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na takrolimus, inne makrolidy lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Obserwowano przypadki błędnego sposobu stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt leczniczy zawierający takrolimus. Prowadziło to do wystąpienia ciężkich działań niepożądanych, w tym do odrzucania przeszczepionego narządu lub do innych działań niepożądanych, które mogły być skutkiem zbyt dużej lub zbyt małej ekspozycji na takrolimus. Pacjent powinien otrzymywać jeden produkt zawierający takrolimus, dawkowany zgodnie z odpowiadającym mu dobowym schematem dawkowania. Zmiana produktu zawierającego takrolimus lub zmiana schematu dawkowania powinny odbywać się wyłącznie pod ścisłym nadzorem specjalisty transplantologa. W początkowym okresie po przeszczepieniu narządu, należy rutynowo monitorować następujące parametry: ciśnienie tętnicze krwi, EKG, stan neurologiczny, wzrok, stężenie glukozy we krwi na czczo, elektrolity (szczególnie potas), parametry czynnościowe wątroby i nerek, parametry hematologiczne, parametry krzepnięcia krwi oraz stężenia białek w osoczu. W razie stwierdzenia zmian istotnych klinicznie należy rozważyć wprowadzenie zmian w stosowanym leczeniu immunosupresyjnym. Jeżeli jednocześnie z takrolimusem przyjmuje się substancje, które mogą wywoływać interakcje - zwłaszcza silne inhibitory izoenzymu CYP3A4 (takie jak telaprewir, boceprewir, rytonawir, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, telitromycyna lub klarytromycyna) lub induktory CYP3A4 (takie jak ryfampicyna, ryfabutyna), należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi aby w razie konieczności dostosować dawkę i utrzymać podobną ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus. Podczas przyjmowania produktu należy unikać przyjmowania produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) lub innych produktów roślinnych ze względu na ryzyko wystąpienia interakcji prowadzących do zmniejszenia zarówno stężenia takrolimusu we krwi jak i działania leczniczego takrolimusu, lub zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi i związanego z nim ryzyka toksycznego działania takrolimusu. Należy unikać jednoczesnego stosowania cyklosporyny i takrolimusu oraz zachować ostrożność podając takrolimus pacjentom, którzy wcześniej przyjmowali cyklosporynę. Należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub leków moczopędnych oszczędzających potas. Takrolimus przyjmowany jednocześnie z niektórymi lekami o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym może zwiększać ryzyko wystąpienia tych działań. Leki immunosupresyjne mogą mieć wpływ na odpowiedź na szczepionki i szczepienia w trakcie leczenia takrolimusem mogą być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje. U pacjentów leczonych takrolimusem obserwowano przypadki perforacji przewodu pokarmowego. Perforacja przewodu pokarmowego jest istotnym z medycznego punktu widzenia zdarzeniem, które może prowadzić do zagrożenia życia lub ciężkiego stanu pacjenta, dlatego niezwłocznie po wystąpieniu podejrzewanych objawów przedmiotowych lub podmiotowych perforacji, należy rozważyć zastosowanie właściwego leczenia. Ponieważ stężenie takrolimusu we krwi może znacząco zmieniać się podczas biegunki, w przypadku wystąpienia biegunki należy dodatkowo monitorować stężenie takrolimusu. Rzadko obserwowano przerost komór serca lub przegrody międzykomorowej, które zgłaszano jako kardiomiopatie. W większości przypadków zmiany te były przemijające i występowały głównie u dzieci, u których najmniejsze skuteczne stężenia takrolimusu we krwi były znacznie większe, niż zalecane stężenia maks. Do innych czynników zwiększających ryzyko wystąpienia tych stanów klinicznych zaliczono: stwierdzoną wcześniej chorobę serca, stosowanie kortykosteroidów, nadciśnienie tętnicze, zaburzenia czynności nerek lub wątroby, zakażenia, przeciążenie płynami i obrzęki. Dlatego pacjenci z grup dużego ryzyka (szczególnie małe dzieci i pacjenci, u których leczenie powoduje znaczną immunosupresję) powinni być monitorowani z zastosowaniem takich metod, jak echokardiografia czy EKG w okresie przed- i potransplantacyjnym (np. najpierw po 3 m-cach, a następnie po 9-12 m-cach). W razie wystąpienia nieprawidłowości, należy rozważyć zmniejszenie dawki takrolimusu lub zastąpienie go innym lekiem immunosupresyjnym. Takrolimus może wydłużać odstęp QT i może powodować częstoskurcz komorowy typu Torsades de Pointes. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których istnieją czynniki ryzyka wydłużenia odstępu QT, w tym u pacjentów z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie, także dotyczącym rodziny pacjenta, zastoinową niewydolnością serca, bradyarytmią i zaburzeniami elektrolitowymi. Ostrożność należy zachować również u pacjentów, u których stwierdzono lub podejrzewa się zespół wrodzonego lub nabytego wydłużenia odstępu QT lub u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki o znanym działaniu wydłużającym odstęp QT, wywołującym zaburzenia elektrolitowe lub zwiększającym ekspozycję na takrolimus. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem wirusem Epsteina-Barr (EBV). U pacjentów, u których inny sposób terapii zamieniono na leczenie takrolimusem nie należy jednocześnie stosować leczenia przeciwlimfocytarnego. Donoszono o zwiększonym ryzyku wystąpienia zaburzeń limfoproliferacyjnych u bardzo małych dzieci (< 2 lat) bez przeciwciał przeciwko antygenowi kapsydu wirusa EBV (ang.EBV-VCA). Dlatego też w tej grupie pacjentów przed rozpoczęciem leczenia takrolimusem należy wykonać odpowiednie badania serologiczne. W czasie leczenia zaleca się dokładne monitorowanie pacjentów z kierunku EBV, z zastosowaniem metody łańcuchowej reakcji polimerazy (ang.EBV-PCR). Dodatni wynik badania EBV-PCR może utrzymywać się miesiącami i per se nie dowodzi schorzenia limfoproliferacyjnego ani chłoniaka. Ryzyko wtórnego nowotworu jest nieznane. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczać ekspozycję na światło słoneczne i promieniowanie UV przez stosowanie ochrony w postaci odpowiedniego ubioru oraz filtrów przeciwsłonecznych o wysokim wskaźniku blokowania. U pacjentów leczonych takrolimusem zgłaszano występowanie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii (ang. PRES). Jeżeli u pacjentów przyjmujących takrolimus wystąpią objawy wskazujące na wystąpienie zespołu odwracalnej tylnej encefalopatii, takie jak: ból głowy, zaburzenia stanu umysłowego, drgawki i zaburzenia widzenia, należy wykonać u niego badanie radiologiczne (np. rezonans magnetyczny, MRI). Jeśli rozpoznano PRES, zaleca się utrzymanie prawidłowego ciśnienia tętniczego krwi oraz leczenie przeciwdrgawkowe i niezwłoczne przerwanie ogólnoustrojowego stosowania takrolimusu. Po podjęciu właściwych działań większość pacjentów całkowicie powraca do zdrowia. U pacjentów przyjmujących leki immunosupresyjne, w tym takrolimus, ryzyko wystąpienia zakażeń oportunistycznych (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych) jest zwiększone. Do tych stanów chorobowych należą zakażenie wirusem BK i związana z nim nefropatia oraz zakażenie wirusem JC i związana z nim postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia (ang.PML). Zakażenia te często mają związek ze znacznym ogólnym obciążeniem immunosupresyjnym i mogą prowadzić do stanów ciężkich lub śmierci, dlatego w przypadku pogorszenia czynności nerek lub wystąpienia objawów neurologicznych u pacjentów poddanych immunosupresji lekarz powinien wziąć pod uwagę powyższe zakażenia. Zgłaszano przypadki wybiórczej aplazji czerwonokrwinkowej (PRCA) u pacjentów leczonych takrolimusem. U wszystkich pacjentów obserwowano czynniki ryzyka PRCA takie jak infekcja parwowirusem B19, choroba podstawowa lub jednoczesne przyjmowanie leków wywołujących PRCA. Lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Takrolimus może powodować zaburzenia widzenia i zaburzenia neurologiczne. Działanie to może się nasilać, jeśli preparat jest stosowany w połączeniu z alkoholem.
Interakcje
Dostępny ogólnoustrojowi takrolimus jest metabolizowany przez wątrobowy izoenzym CYP3A4. Istnieją również dowody na żołądkowo-jelitowy metabolizm, z udziałem CYP3A4 w ścianie jelita. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych lub leków ziołowych, o których wiadomo, że hamują lub indukują CYP3A4, może wpływać na metabolizm takrolimusu i w ten sposób zwiększać lub zmniejszać jego stężenie we krwi. Dlatego zdecydowanie zaleca się ścisłe monitorowanie stężeń takrolimusu we krwi, a także wydłużenia odstępu QT (badanie EKG), oraz czynności nerek i innych działań niepożądanych, gdy jednocześnie stosuje się substancje mogące zmieniać jego metabolizm poprzez wpływ na CYP3A4 , a także przerwanie stosowania lub odpowiednie dostosowanie dawki takrolimusu, w celu zapewnienia podobnej ekspozycji na takrolimus. W warunkach klinicznych wykazano, że wymienione poniżej substancje zwiększają stężenie takrolimusu we krwi: Silne interakcje obserwowano z lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol, flukonazol, itrakonazol i worykonazol, antybiotykiem makrolidowym - erytromycyną oraz inhibitorami proteazy HIV (np. rytonawir, nelfinawir, sakwinawir) lub inhibitorami proteazy HCV (np. telaprewir,
boceprewir). Jednoczesne stosowanie tych substancji może wymagać zmniejszenia dawek takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Słabsze interakcje obserwowano z takimi lekami, jak: klotrymazol, klarytromycyna, jozamycyna, nifedypina, nikardypina, diltiazem, werapamil, amiodaron, danazol, etynyloestradiol, omeprazol i nefazodon i (chińskimi) produktami roślinnymi zawierającymi ekstrakt z cytryńca chińskiego (Schisandra sphenanthera). W badaniach przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że wymienione substancje są potencjalnymi inhibitorami metabolizmu takrolimusu: bromokryptyna, kortyzon, dapson, ergotamina, gestoden, lidokaina, mefenytoina, mikonazol, midazolam, nilwadypina, noretysteron, chinidyna, tamoksyfen, troleandomycyna. Obserwowano, że sok grejpfrutowy zwiększa stężenie takrolimusu we krwi, dlatego należy unikać jego spożywania. Lanzoprazol i cyklosporyna mogą potencjalnie hamować CYP3A4 pośredniczący w metabolizmie takrolimusu i tym samym zwiększać stężenie takrolimusu w pełnej krwi. Takrolimus w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Należy wziąć pod uwagę możliwość interakcji z innymi produktami leczniczymi o znanym, dużym powinowactwie do białek osocza (np. NLPZ, doustne leki przeciwzakrzepowe lub doustne leki przeciwcukrzycowe). Inne możliwe rodzaje interakcji, które mogą zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na takrolimus dotyczą leków pobudzających motorykę przewodu pokarmowego, takich jak metoklopramid, cymetydyna i leków zawierających wodorotlenek magnezu i wodorotlenek glinu. W warunkach klinicznych wykazano, że następujące substancje zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi: silne interakcje obserwowano z ryfampicyną, fenytoiną lub dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum). Ich stosowanie może wymagać zwiększenia dawki takrolimusu u prawie wszystkich pacjentów. Obserwowano również klinicznie istotne interakcje z fenobarbitalem. Wykazano, że podtrzymujące dawki kortykosteroidów zmniejszają stężenie takrolimusu we krwi. Duże dawki prednizolonu lub metyloprednizolonu, podawane w leczeniu ostrego odrzucania przeszczepu, mogą zwiększać lub zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Karbamazepina, metamizol i izoniazyd mogą zmniejszać stężenie takrolimusu we krwi. Takrolimus jest znanym inhibitorem CYP3A4; z tego powodu, jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi, o których wiadomo, że są metabolizowane z udziałem CYP3A4, może wpływać na metabolizm tych produktów. T0,5 cyklosporyny ulega wydłużeniu, gdy podawana jest jednocześnie z takrolimusem. Ponadto może wystąpić synergistyczne i/lub addycyjne działanie nefrotoksyczne. Dlatego nie zaleca się skojarzonego stosowania cyklosporyny i takrolimusu. Należy też zachować ostrożność, gdy takrolimus podawany jest pacjentom leczonym wcześniej cyklosporyną. Wykazano, że takrolimus zwiększa stężenie fenytoiny we krwi. Ponieważ takrolimus może zmniejszać klirens leków antykoncepcyjnych zawierających steroidy, a w następstwie zwiększać ekspozycję na hormony, należy zachować szczególną ostrożność podejmując decyzję o wyborze środków antykoncepcyjnych. Wiedza na temat interakcji takrolimusu ze statynami jest ograniczona. Dostępne dane sugerują, że farmakokinetyka statyn nie ulega większym zmianom w wyniku jednoczesnego stosowania takrolimusu. Dane uzyskane z badań na zwierzętach wykazały, że takrolimus może zmniejszać klirens i zwiększać T0,5 fenobarbitalu i fenazonu. Jednoczesne stosowanie takrolimusu z produktami leczniczymi o znanym działaniu nefrotoksycznym lub neurotoksycznym (np. aminoglikozydy, inhibitory gyrazy, wankomycyna, kotrimoksazol, NLPZ, gancyklowir lub acyklowir) może nasilać takie toksyczne działanie tych leków. Obserwowano nasilone działanie nefrotoksyczne po podaniu amfoterycyny B i ibuprofenu jednocześnie z takrolimusem. Ponieważ leczenie takrolimusem może spowodować wystąpienie hiperkaliemii lub nasilić istniejącą już wcześniej hiperkaliemię, należy unikać przyjmowania dużych dawek potasu lub stosowania leków moczopędnych oszczędzających potas (np. amiloryd, triamteren lub spironolakton). Leki immunosupresyjne mogą wpływać na odpowiedź na szczepionki, a szczepienia podczas leczenia takrolimusem może być mniej skuteczne. Należy unikać stosowania szczepionek zawierających żywe, atenuowane drobnoustroje.
Ciąża i laktacja
Badania prowadzone u kobiet wykazały, że takrolimus przenika przez barierę łożyskową. Ograniczone dane uzyskane w badaniach u kobiet z przeszczepionymi narządami leczonych takrolimusem nie wskazują na zwiększenie ryzyka występowania działań niepożądanych w czasie ciąży i u noworodka w porównaniu ze stosowaniem innych produktów leczniczych o działaniu immunosupresyjnym. Jednakże zgłaszano przypadki samoistnych poronień. Do chwili obecnej nie ma innych istotnych danych epidemiologicznych. Gdy zaistnieje potrzeba leczenia, można rozważyć stosowanie takrolimusu u kobiet w ciąży, jeśli nie ma bezpieczniejszej alternatywny oraz, jeśli oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. W przypadku narażenia płodu na działanie leku in utero zaleca się kontrolowanie stanu noworodka pod kątem wystąpienia działań niepożądanych wywołanych przez takrolimus (zwłaszcza wpływ na nerki). Istnieje ryzyko przedwczesnego porodu (< 37 tyg.), jak również ryzyko hiperkaliemii u noworodka, która jednak ustępuje samoistnie. W badaniach prowadzonych na szczurach i królikach wykazano szkodliwe działanie takrolimusu na zarodek i płód w dawkach, które były toksyczne dla matek. Badania u kobiet wskazują, że takrolimus przenika do mleka. Ponieważ nie można wykluczyć szkodliwego działania u noworodka, kobiety otrzymujące preparat nie powinny karmić piersią.
Działania niepożądane
Ustalenie profilu działań niepożądanych związanych ze stosowaniem leków immunosupresyjnych jest często trudne ze względu na chorobę zasadniczą i równoczesne stosowanie wielu produktów leczniczych. Wiele z działań niepożądanych wymienionych poniżej jest odwracalnych i/lub ustępuje po zmniejszeniu dawki. Wydaje się, że stosowanie produktu drogą doustną związane jest z mniejszą częstością działań niepożądanych w porównaniu do podania drogą dożylną. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze - u pacjentów otrzymujących takrolimus często zwiększa się ryzyko wystąpienia zakażenia (wirusowego, bakteryjnego, grzybiczego, pierwotniakowego). Istniejące już zakażenia mogą ulec nasileniu. Mogą wystąpić zarówno zakażenia uogólnione, jak i miejscowe. U pacjentów leczonych lekami immunosupresyjnymi, w tym takrolimusem, zgłaszano przypadki występowania nefropatii związanej z zakażeniem wirusem BK, jak również przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) związane z zakażeniem wirusem JC. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy) - u pacjentów, u których prowadzone jest leczenie immunosupresyjne, ryzyko wystąpienia nowotworów złośliwych jest zwiększone. W związku ze stosowaniem takrolimusu zgłaszano występowanie nowotworów łagodnych oraz złośliwych, w tym zaburzeń limfoproliferacyjnych związanych z zakażeniem wirusem EBV oraz nowotworów złośliwych skóry. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, leukopenia, trombocytopenia, leukocytoza, nieprawidłowe wyniki badań krwinek czerwonych; (niezbyt często) koagulopatie, nieprawidłowe wyniki badań krzepnięcia krwi i krwawienia, pancytopenia, neutropenia; (rzadko) plamica zakrzepowa małopłytkowa, hipoprotrombinemia; (nieznana) wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa, agranulocytoza, anemia hemolityczna. Zaburzenia układu immunologicznego - u pacjentów otrzymujących takrolimus obserwowano reakcje alergiczne i anafilaktoidalne. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) hirsutyzm. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hiperglikemia, cukrzyca, hiperkaliemia; (często) hipomagnezemia, hipofosfatemia, hipokaliemia, hipokalcemia, hiponatremia, zatrzymanie płynów w ustroju, hiperurykemia, zmniejszenie apetytu, kwasica metaboliczna, hiperlipidemia, hipercholesterolemia, hipertrójglicerydemia, inne zaburzenia elektrolitowe; (niezbyt często) odwodnienie, hipoproteinemia, hiperfosfatemia, hipoglikemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) objawy niepokoju, stan splątania i dezorientacja, depresja, obniżenie nastroju, zaburzenia nastroju, koszmary senne, omamy, zaburzenia psychiczne; (niezbyt często) zaburzenie psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, drżenie mięśniowe; (często) drgawki, zaburzenia świadomości, parestezje i zaburzenia czucia, neuropatia obwodowa, zawroty głowy, trudności w pisaniu, zaburzenia układu nerwowego; (niezbyt często) śpiączka, krwawienie do ośrodkowego układu nerwowego i epizody naczyniowo-mózgowe, porażenie i niedowład, encefalopatia, zaburzenia mowy i wysławiania, amnezja; (rzadko) hipertonia; (bardzo rzadko) nużliwość mięśni. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie, światłowstręt, schorzenia oczu; (niezbyt często) zaćma; (rzadko) ślepota. Zaburzenia ucha i błędnika: (często) szumy uszne; (niezbyt często) niedosłuch; (rzadko) głuchota nerwowo-czuciowa; (bardzo rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia serca: (często) choroba niedokrwienna serca, tachykardia; (niezbyt często) komorowe zaburzenia rytmu serca i zatrzymanie czynności serca, niewydolność serca, kardiomiopatie, przerost komór, nadkomorowe zaburzenia rytmu serca , kołatanie serca; (rzadko) wysięk osierdziowy; (bardzo rzadko) Torsades de Pointes. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze; (często) krwotok, zdarzenia zatorowo-zakrzepowe i niedokrwienne, choroby naczyń obwodowych, niedociśnienie pochodzenia naczyniowego; (niezbyt często) zawał, zakrzepica żył głębokich kończyn, wstrząs. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność, śródmiąższowe choroby płuc, wysięk opłucnowy, zapalenie gardła, kaszel, przekrwienie i zapalenie błony śluzowej nosa; (niezbyt często) niewydolność oddechowa, zaburzenia układu oddechowego, astma; (rzadko) zespół ostrej niewydolności oddechowej. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) stany zapalne żołądka i jelit, owrzodzenie i perforacja żołądka i jelit, krwotok z żołądka i jelit, zapalenie i owrzodzenie błony śluzowej jamy ustnej, wodobrzusze, wymioty, bóle żołądkowo-jelitowe i bóle brzucha, objawy podmiotowe i przedmiotowe niestrawności, zaparcia, wzdęcia z oddawaniem gazów, wzdęcia i rozdęcia, luźne stolce, żołądkowo-jelitowe objawy przedmiotowe i podmiotowe; (niezbyt często) porażenna niedrożność jelit, ostre i przewlekłe zapalenie trzustki, refluks żołądkowo-jelitowy, zaburzenia opróżniania żołądka; (rzadko) podniedrożność przewodu pokarmowego, torbiel rzekoma trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zastój żółci i żółtaczka, uszkodzenie komórek wątroby i zapalenie wątroby, zapalenie dróg żółciowych; (rzadko) zakrzepica tętnicy wątrobowej, choroba wenookluzyjna wątroby; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby, zwężenie przewodów żółciowych. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka, łysienie, trądzik, zwiększone pocenie; (niezbyt często) zapalenie skóry, nadwrażliwość na światło; (rzadko) martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella); (bardzo rzadko) zespół Stevens-Johnsona. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, kurcze mięśni, ból kończyn i pleców; (niezbyt często) zaburzenia stawów; (rzadko) zmniejszenie ruchliwości. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo często) zaburzenie czynności nerek; (często) niewydolność nerek, ostra niewydolność nerek, skąpomocz, martwica kanalików nerkowych, toksyczna nefropatia, nieprawidłowe wyniki badania moczu, objawy ze strony pęcherza i cewki moczowej; (niezbyt często) bezmocz, zespół hemolityczno-mocznicowy; (bardzo rzadko) nefropatia, krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) bolesne miesiączkowanie, krwawienie z macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) stany przebiegające z osłabieniem, zaburzenia przebiegające z gorączką, obrzęki, ból i dyskomfort, zaburzenia odczuwania temperatury ciała; (niezbyt często) niewydolność wielonarządowa, objawy grypopodobne, nietolerancja temperatury, uczucie ucisku w klatce piersiowej, zdenerwowanie, nienormalne samopoczucie; (rzadko) pragnienie, upadek, owrzodzenie, ucisk w klatce piersiowej, owrzodzenia; (bardzo rzadko) zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej. Badania diagnostyczne: (często) nieprawidłowe wyniki badań enzymów wątrobowych i zaburzenia czynności wątroby, zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększenie mc.; (niezbyt często) zwiększona aktywność amylazy we krwi, nieprawidłowy zapis EKG, nieprawidłowa częstość akcji serca i nieprawidłowe tętno, zmniejszenie mc., zwiększona aktywność dehydrogenazy mleczanowej we krwi; (bardzo rzadko) nieprawidłowości w echokardiogramie, wydłużony odstęp QT w elektrokardiogramie. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) pierwotne zaburzenia czynności przeszczepu: (nieznana) obserwowano przypadki błędnego stosowania takrolimusu, w tym nieumyślną, niezamierzoną lub nienadzorowaną przez lekarza zamianę produktu leczniczego zawierającego takrolimus o szybkim lub przedłużonym uwalnianiu na inny produkt zawierający takrolimus. W związku z nimi zgłaszano szereg przypadków odrzucania przeszczepionego narządu związanych z takimi błędami.
Przedawkowanie
Doświadczenie dotyczące przedawkowania jest ograniczone. Opisano kilka przypadków nieumyślnego przedawkowania; objawy obejmowały drżenie mięśniowe, bóle głowy, nudności i wymioty, zakażenia, pokrzywkę, letarg, zwiększenie stężenia azotu mocznikowego we krwi i kreatyniny w surowicy oraz zwiększenie aktywności AIAT. Nie ma swoistej odtrutki dla preparatu. W przypadku przedawkowania należy zastosować ogólne postępowanie podtrzymujące czynności organizmu i leczenie objawowe. Zważywszy na dużą masę cząsteczkową takrolimusu, jego słabą rozpuszczalność w wodzie i bardzo duży stopień wiązania z erytrocytami i białkami osocza, przypuszcza się, że takrolimusu nie można usunąć z organizmu za pomocą dializy. W pojedynczych przypadkach, u pacjentów z bardzo dużym stężeniem takrolimusu w osoczu, hemofiltracja lub hemodiafiltracja skutecznie zmniejszały toksyczne stężenia. W przypadkach zatrucia lekiem podanym drogą doustną, pomocne może być płukanie żołądka i/lub podanie środków adsorbujących (takich jak węgiel aktywowany), jeśli zastosowane zostaną w krótkim czasie po przyjęciu produktu.
Działanie
Wydaje się, że na poziomie molekularnym w działaniu takrolimusu pośredniczy wiązanie z białkiem cytozolu (FKPB12), co powoduje, że jest on kumulowany wewnątrzkomórkowo. Kompleks FKBP12-takrolimus swoiście i kompetycyjnie wiąże się z kalcyneuryną i hamuje jej działanie, co prowadzi do zależnego od wapnia zahamowania dróg przesyłania sygnału komórek T i zapobiega w ten sposób transkrypcji odrębnego zbioru genów limfokin. Takrolimus jest silnie działającym środkiem immunosupresyjnym, a jego działanie wykazano w doświadczeniach zarówno w warunkach in vivo, jak i in vitro. W szczególności takrolimus hamuje tworzenie się cytotoksycznych limfocytów, które są głównie odpowiedzialne za odrzucanie przeszczepu. Takrolimus hamuje aktywację komórek T i proliferację komórek B zależną od pomocniczych komórek T, a także tworzenie się limfokin (takich jak interleukiny-2, -3 i γ-interferon) oraz ekspresję receptora interleukiny-2.
Skład
1 kaps., twarda zawiera 0,5 mg, 1 mg lub 5 mg takrolimusu.
Antykoncepcja
Grejpfrut
Laktacja
Światło
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Sól
