Wskazania
Produkt leczniczy jest wskazany jako lek zastępczy u pacjentów, których stan jest odpowiednio kontrolowany przy pomocy stosowanych jednocześnie amlodypiny i atorwastatyny w tej samej dawce, jak w leku złożonym. Lek wskazany jest w leczeniu nadciśnienia tętniczego u pacjentów dorosłych z przewlekłą stabilną chorobą niedokrwienną serca (lub bez niej) i/lub dławicą Prinzmetala oraz jedną z niżej wymienionych współistniejących chorób: pierwotna hipercholesterolemia, w tym hipercholesterolemia rodzinna (heterozygotyczna) lub złożona (mieszana) hipercholesterolemia (odpowiadająca hiperlipidemii typu IIa i IIb wg klasyfikacji Fredricksona); homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna; zapobieganie zdarzeniom sercowo-naczyniowym u pacjentów dorosłych, u których ryzyko wystąpienia 1-go zdarzenia sercowo-naczyniowego jest oceniane jako duże wraz z działaniami mającymi na celu redukcję innych czynników ryzyka.
Dawkowanie
Na podstawie wyników doboru dawkowania, zalecana dawka to 1 tabl. produktu leczniczego 10 mg + 5 mg, 1 tabl. produktu leczniczego 10 mg + 10 mg, 1 tabl. produktu leczniczego 20 mg + 5 mg lub 1 tabl. produktu leczniczego 20 mg + 10 mg. Maks. dawka dobowa to 1 tabl. produktu leczniczego 20 mg + 10 mg/dobę. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami. U pacjentów przyjmujących w skojarzeniu z atorwastatyną leki przeciwwirusowe stosowane w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C, zawierające elbaswir z grazoprewirem, nie należy podawać dawki atorwastatyny większej niż 20 mg/dobę. Maks. dawka dobowa to 1 tabl. produtku leczniczego 20 mg + 10 mg. Pacjenci w podeszłym wieku. Skuteczność i bezpieczeństwo zalecanych dawek u pacjentów powyżej 70 lat są podobne jak w populacji ogólnej. Należy zachować ostrożność przy zwiększaniu dawki amlodypiny. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Zaburzenia czynności wątroby. Atorwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane u pacjentów z czynną chorobą wątroby. Nie ustalono zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Dlatego też wyboru dawki należy dokonywać ostrożnie, a leczenie należy rozpoczynać z zastosowaniem dawek z dolnego zakresu schematu dawkowania. W celu wyznaczenia optymalnej dawki początkowej i podtrzymującej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, należy dostosować dawki przy użyciu oddzielnych produktów zawierających atorwastatynę i amlodypinę. Nie badano farmakokinetyki amlodypiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby leczenie amlodypiną należy rozpoczynać od najmniejszej dawki, a następnie dawkę należy powoli zwiększać. Zaburzenia czynności nerek. Stężenie amlodypiny w osoczu nie jest związane ze stopniem zaburzenia czynności nerek, a choroby nerek nie mają wpływu na stężenie atorwastatyny w osoczu ani na jej skuteczność. Dlatego też modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Amlodypina nie jest eliminowana z ustroju podczas dializy.
Uwagi
Produkt leczniczy nie jest przeznaczony do rozpoczynania leczenia. Dawkę preparatu należy ustalić poprzez stopniowe zwiększanie dawek pojedynczych składników, zgodnie ze sposobem dawkowania i podawania amlodypiny i atorwastatyny. Jeżeli dostosowanie dawki którejkolwiek z substancji czynnych złożonego produktu leczniczego jest uzasadnione z jakiejkolwiek przyczyny (np. zdiagnozowane choroby towarzyszące, interakcje, itp.) u pacjentów należy rozpocząć leczenie oddzielnymi lekami zawierającymi poszczególne substancje czynne w celu ponownego ustalenia dawek. Po uzyskaniu stabilnego poziomu dawkowania można rozważyć ponowne rozpoczęcie stosowania złożonego produktu leczniczego. Lek można przyjmować o dowolnej porze dnia (preferencyjnie o tej samej porze każdego dnia), niezależnie od posiłków.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne, na którekolwiek pochodne dihydropirydyny, statyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężkie nadciśnienie tętnicze. Wstrząs (w tym wstrząs kardiogenny). Zwężenie drogi odpływu lewej komory (np. ciężkie zwężenie zastawkowe aorty). Hemodynamicznie niestabilna niewydolność serca po zawale serca. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśniona, trwale zwiększona aktywność aminotransferaz w surowicy przekraczająca 3-krotnie górną granicę normy. Podczas ciąży, karmienia piersią oraz u kobiet w wieku rozrodczym niestosujących skutecznych metod zapobiegania ciąży.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z niewydolnością serca. W długookresowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo u pacjentów z zaawansowaną niewydolnością serca (klasa III i IV wg NYHA), częstość występowania obrzęku płuc była większa w grupie leczonej amlodypiną niż w grupie stosującej placebo. Produkty lecznicze z grupy antagonistów kanału wapniowego, w tym amlodypina, powinny być ostrożnie stosowane u pacjentów z zastoinową niewydolnością serca, ponieważ mogą zwiększać ryzyko wystąpienia w przyszłości zdarzeń sercowo-naczyniowych oraz śmierci. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności amlodypiny w przełomie nadciśnieniowym. Badania czynności wątroby należy przeprowadzać przed rozpoczęciem leczenia atorwastatyną, a następnie okresowo. Pacjenci, u których wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe uszkodzenia wątroby podczas leczenia produktem leczniczym powinni być poddawani badaniom czynności wątroby. Pacjenci, u których stwierdzono zwiększenie aktywności aminotransferaz powinni być monitorowani aż do ustąpienia zaburzeń. W przypadku utrzymującego się zwiększenia aktywności aminotransferaz (ALT lub AST), większego niż trzykrotna wartość górnej granicy normy (GGN) zalecane jest zmniejszenie dawki lub odstawienie produktu leczniczego. T0,5 amlodypiny jest wydłużony, a wartości AUC są wyższe u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Nie opracowano dotychczas zaleceń dotyczących dawkowania amlodypiny w tej grupie pacjentów. Dlatego też stosowanie amlodypiny należy rozpocząć od możliwie najmniejszej dawki oraz należy zachować ostrożność zarówno podczas rozpoczynania leczenia, jak również podczas zwiększania dawki. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby należy stopniowo zwiększać dawkę oraz zapewnić odpowiednią kontrolę. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu i/lub z chorobami wątroby w wywiadzie. W analizie post hoc podtypów udaru mózgu u pacjentów bez choroby wieńcowej, u których wystąpił niedawno udar mózgu lub przemijające ataki niedokrwienne zaobserwowano większą częstość występowania udaru krwotocznego mózgu u pacjentów, u których rozpoczęto podawanie atorwastatyny w dawce 80 mg w porównaniu z grupą otrzymującą placebo. Zwiększone ryzyko było szczególnie widoczne u pacjentów, z przebytym przed przystąpieniem do badania udarem krwotocznym lub zatokowym mózgu. U pacjentów, u których wystąpił wcześniej udar krwotoczny lub zatokowy, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko i korzyści wynikające ze stosowania atorwastatyny w dawce 80 mg oraz należy wziąć pod uwagę potencjalne ryzyko wystąpienia krwotocznego udaru mózgu. U pacjentów w wieku podeszłym dawkę należy zwiększać ostrożnie. Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania u dzieci i młodzieży. Amlodypinę można stosować u tych pacjentów w zwykłych dawkach. Zmiany stężenia amlodypiny w osoczu nie odzwierciedlają stopnia uszkodzenia nerek. Amlodypina nie jest usuwana z organizmu podczas dializy. Atorwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA może w rzadkich przypadkach wpływać na mięśnie szkieletowe i powodować bóle mięśniowe, zapalenie mięśni i miopatię, która może prowadzić do rabdomiolizy, stanu potencjalnie zagrażającego życiu, charakteryzującego się znacznym zwiększeniem aktywności fosfokinazy kreatynowej (> 10 x powyżej GGN), mioglobinemią i mioglobinurią, które mogą prowadzić do niewydolności nerek. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. Produkt złożony zawierający atorwastatynę i amlodypinę nie był badany u pacjentów z cukrzycą, w związku z czym należy zachować ostrożność podczas leczenia tej grupy pacjentów. Niektóre dane sugerują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi 5,6-6,9 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi krajowymi. Produkt leczniczy powinien być przepisywany z ostrożnością pacjentom, u których występują czynniki predysponujące do rabdomiolizy. Przed rozpoczęciem leczenia statynami należy zbadać aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) w następujących przypadkach: zaburzenia czynności nerek, niedoczynność tarczycy, choroby mięśni lub występowanie dziedzicznych chorób mięśni w wywiadzie rodzinnym, wcześniejsze wystąpienie działania uszkadzającego mięśnie po stosowaniu statyn lub fibratów, choroby wątroby w wywiadzie i/lub spożywanie dużych ilości alkoholu, u osób w podeszłym wieku (powyżej 70 lat) konieczność wykonania takich badań powinna być rozpatrywana w kontekście innych czynników ryzyka predysponujących do wystąpienia rabdomiolizy, w sytuacjach gdy może wystąpić wzrost stężenia leku w osoczu, np. w przypadku interakcji oraz w szczególnych grupach pacjentów, w tym w subpopulacjach genetycznych. W takich sytuacjach należy rozważyć ryzyko rozpoczęcia leczenia względem możliwych korzyści. Zaleca się także kontrolowanie objawów klinicznych. Jeśli aktywność CPK jest w oznaczeniu początkowym istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej GGN) nie należy rozpoczynać leczenia. Aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym oraz w przypadku występowania innych przyczyn zwiększających jej aktywność, ponieważ wówczas właściwa interpretacja wyników jest bardzo trudna. Jeśli podczas 1-go oznaczania aktywność CPK jest istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej GGN), pomiaru należy dokonać ponownie po 5-7 dniach w celu potwierdzenia wyników. Podczas leczenia pacjentów należy pouczyć o konieczności natychmiastowego zgłaszania wystąpienia bólów mięśniowych, osłabienia mięśni lub kurczów zwłaszcza, jeśli towarzyszy temu ogólne złe samopoczucie lub gorączka. Jeśli objawy te wystąpią u pacjenta przyjmującego produkt leczniczy należy oznaczyć aktywność CPK. Jeśli jest ona istotnie podwyższona (> 5-krotnie powyżej GGN), lek należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni są znacznie nasilone i wywołują stały dyskomfort u pacjenta, to wówczas, nawet gdy aktywność CPK jest równa lub niższa niż 5-krotna GGN, należy rozważyć przerwanie terapii. Jeśli objawy kliniczne ustąpią, a aktywność CPK powróci do normy, można rozważyć ponowne włączenie produktu leczniczego Amlator w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli klinicznej. Leczenie atorwastatyną musi być przerwane, jeśli wystąpi klinicznie istotne podwyższenie aktywności CPK (> 10 x powyżej GGN) lub gdy wystąpi, bądź podejrzewa się wystąpienie rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia rabdomiolizy rośnie podczas stosowania atorwastatyny jednocześnie z lekami, które mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu jak silne inhibitory cytochromu CYP3A4 lub białek transportowych (np. cyklosporyna, telitromycyna, klarytromycyna, delawirdyna, styrypentol, ketokonazol, worykonazol, itrakonazol, pozakonazol oraz inhibitory proteazy wirusa HIV, w tym rytonawir, lopinawir, atazanawir, indynawir, darunawir itp.). Ryzyko miopatii może być nasilone przy jednoczesnym stosowaniu gemfibrozylu i innych pochodnych kwasu fibrynowego, boceprewiru, erytromycyny, niacyny, ezetymibu, telaprewiru lub skojarzenia typranowiru/rytonawiru. W przypadku stosowania tych leków, należy, w miarę możliwości, rozważyć zastosowanie alternatywnego leczenia (niewywołującego interakcji). W przypadkach, gdy jednoczesne stosowanie tych produktów leczniczych z atorwastatyną jest konieczne, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko wynikające ze stosowania atorwastatyny z wymienionymi lekami. U pacjentów przyjmujących inne produkty lecznicze, które zwiększają stężenie atorwastatyny w osoczu, zalecane jest obniżenie maksymalnej dawki atorwastatyny. W przypadku stosowania silnych inhibitorów cytochromu CYP3A4 należy rozważyć stosowanie mniejszej dawki początkowej atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie tych pacjentów. Produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym podawanym ogólnoustrojowo lub w ciągu 7 dni od zakończenia leczenia kwasem fusydowym. U pacjentów, u których ogólnoustrojowe podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, należy przerwać leczenie statynami przez cały okres terapii kwasem fusydowm. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym niektórych zakończonych zgonem) wśród pacjentów leczonych skojarzeniem kwasu fusydowego i statyn. Pacjentowi trzeba zalecić, aby w przypadku wystąpienia jakichkolwiek objawów w postaci osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni, natychmiast zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie siedmiu dni od podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest długotrwałe podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w przypadku leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych oraz pod ścisłym nadzorem lekarza. Zgłaszano pojedyncze przypadki wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc związanej ze stosowaniem niektórych statyn, zwłaszcza w czasie długotrwałej terapii. Może się to objawiać: dusznością, nieproduktywnym kaszlem i pogorszeniem ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata mc. i gorączka). Jeśli istnieje podejrzenie, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Nie wykonywano badań odnośnie wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Amlodypina może wywierać niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zdolność reagowania może ulec osłabieniu, jeśli pacjent przyjmujący amlodypinę odczuwa zawroty głowy, bóle głowy, zmęczenie lub nudności. Zaleca się zachowanie ostrożności, szczególnie podczas rozpoczęcia leczenia.
Interakcje
W badaniu interakcji u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie atorwastatyny w dawce 80 mg i amlodypiny w dawce 10 mg spowodowało zwiększenie AUC atorwastatyny o 18%. Wielokrotne podawanie amlodypiny w dawce 10 mg jednocześnie z atorwastatyną w dawce 80 mg nie prowadziło do istotnych zmian w parametrach farmakokinetycznych atorwastatyny w stanie stacjonarnym. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących skojarzonego stosowania atorwastatyny i amlodypiny jednocześnie z innymi lekami. Przeprowadzono natomiast badania oddzielnie dla amlodypiny i atorwastatyny. Inhibitory CYP3A4: Jednoczesne stosowanie amlodypiny z silnymi lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (inhibitory proteazy, leki przeciwgrzybicze z grupy azoli, makrolidy takie jak erytromycyna lub klarytromycyna, werapamil lub diltiazem) może powodować znaczne zwiększenie ekspozycji na amlodypinę, prowadzące do zwiększenia ryzyka wystąpienia niedociśnienia tętniczego. Znaczenie kliniczne tych zmian farmakokinetycznych może być bardziej widoczne u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego może być konieczna kontrola kliniczna oraz odpowiednie dostosowanie dawki. Klarytromycyna jest inhibitorem CYP3A4. U pacjentów przyjmujących klarytromycynę jednocześnie z amlodypiną zwiększa się ryzyko niedociśnienia. Podczas jednoczesnego stosowania klarytromycyny i amlodypiny zaleca się uważną obserwację pacjentów. Induktory CYP3A4: brak dostępnych danych dotyczących wpływu induktorów CYP3A4 na amlodypinę. Jednoczesne stosowanie induktorów CYP3A4 (np. ryfampicyna, ziele dziurawca) może powodować zmniejszenie stężenia amlodypiny w osoczu. Należy zachować ostrożność stosując amlodypinę jednocześnie z induktorami CYP3A4. Stosowanie amlodypiny z grejpfrutem lub sokiem grejpfrutowym nie jest zalecane ze względu na możliwość zwiększenia biodostępności, co u niektórych pacjentów może nasilać obniżenie ciśnienia tętniczego. Dantrolen (wlew): u zwierząt po dożylnym podaniu werapamilu i dantrolenu dożylnie obserwowano prowadzące do śmierci migotanie komór i zapaść krążeniową powiązaną z hiperkalemią. Ze względu na ryzyko wystąpienia hiperkalemii zaleca się unikanie jednoczesnego stosowania antagonistów kanałów wapniowych, takich jak amlodypina u pacjentów podatnych na złośliwą hipotermię i w leczeniu hipotermii złośliwej. Działanie amlodypiny polegające na obniżaniu ciśnienia krwi sumuje się z działaniem obniżającym ciśnienie krwi innych produktów leczniczych o właściwościach przeciwnadciśnieniowych. Podczas jednoczesnego stosowania amlodypiny występuje ryzyko zwiększenia stężenia takrolimusu we krwi, lecz farmakokinetyczny mechanizm tej interakcji nie jest całkowicie poznany. W celu uniknięcia toksycznego działania takrolimusu podczas podania amlodypiny, należy monitorować stężenie takrolimusu we krwi i dostosowywać dawkę takrolimusu, o ile zajdzie taka potrzeba. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji pomiędzy cyklosporyną i amlodypiną u zdrowych ochotników lub w innych grupach, z wyjątkiem pacjentów po przeszczepie nerki, u których zaobserwowano zwiększenie minimalnego stężenia cyklosporyny o zmiennym charakterze (średnio 0%-40%). Należy uważnie monitorować stężenie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepie nerki stosujących amlodypinę, a jeśli to konieczne, należy zmniejszyć dawkę cyklosporyny. Jednoczesne stosowanie wielokrotnych dawek 10 mg amlodypiny z 80 mg symwastatyny spowodowało wzrost ekspozycji na symwastatynę o 77%, w porównaniu do symwastatyny stosowanej w monoterapii. U pacjentów przyjmujących amlodypinę należy ograniczyć dawkę symwastatyny do 20 mg/dobę. W badaniach klinicznych dotyczących interakcji, amlodypina nie wpływała na właściwości farmakokinetyczne atorwastatyny, digoksyny lub warfaryny. Atorwastatyna jest metabolizowana przez cytochrom P450 3A4 (CYP3A4) oraz jest substratem dla białek transportowych, np. dla transportera wychwytu w hepatocytach OATP1B1. Jednoczesne stosowanie produktów leczniczych, które są inhibitorami CYP3A4 lub białek transportowych może prowadzić do zwiększenia stężenia atorwastatyny w osoczu oraz zwiększonego ryzyka miopatii. Ryzyko to może być również zwiększone poprzez równoczesne stosowanie atorwastatyny z innymi produktami leczniczymi, które mogą wywoływać miopatię, takich jak pochodne kwasu fibrynowego lub ezetymib. Silne inhibitory CYP3A4 powodują znaczne zwiększenie stężenia atorwastatyny. Jeśli to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. cyklosporyną, telitromycyną, klarytromycyną, delawirdyną, styrypentolem, ketokonazolem, worykonazolem, itrakonazolem, pozakonazolem oraz inhibitorami proteazy wirusa HIV, w tym rytonawirem, lopinawirem, atazanawirem, indynawirem, darunawirem itp.). W przypadkach, gdy nie można uniknąć jednoczesnego stosowania atorwastatyny z wymienionymi produktami leczniczymi, należy rozważyć zastosowanie mniejszych dawek początkowych i maks. atorwastatyny. Zaleca się również odpowiednie monitorowanie stanu pacjenta. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 (np. erytromycyna, diltiazem, werapamil i flukonazol) mogą zwiększać stężenie atorwastatyny w osoczu. Stosowanie erytromycyny w połączeniu ze statynami związane było ze zwiększonym ryzykiem miopatii. Nie przeprowadzono badań interakcji oceniających wpływ stosowania amiodaronu lub werapamilu na atorwastatynę. Zarówno amiodaron, jak i werapamil są inhibitorami CYP3A4, a jednoczesne stosowanie ich z atorwastatyną może powodować zwiększone narażenie na atorwastatynę. Dlatego też należy rozważyć zmniejszenie maks. dawki atorwastatyny w przypadku jednoczesnego stosowania z umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 oraz zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów. Odpowiednie monitorowanie stanu pacjentów jest zalecane po rozpoczęciu leczenia lub po zmianie dawki inhibitora. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny z induktorami cytochromu P450 3A (np. efawirenz, ryfampicyna, ziele dziurawca) może w różnym stopniu zmniejszać stężenie atorwastatyny w osoczu. Ze względu na podwójny mechanizm interakcji ryfampicyny (indukcja cytochromu P450 3A i zahamowanie aktywności transportera OATP1B1 w hepatocytach) zaleca się podawanie atorwastatyny dokładnie w tym samym czasie co ryfampicyny, ponieważ zastosowanie atorwastatyny po podaniu ryfampicyny było związane ze znacznym zmniejszeniem stężenia atorwastatyny w osoczu. Wpływ ryfampicyny na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest jednak znany, dlatego, jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania, należy monitorować pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. Inhibitory białek transportowych (np. cyklosporyna) mogą zwiększać ekspozycję ogólną na atorwastatynę. Wpływ zahamowania transporterów wychwytu w wątrobie na stężenie atorwastatyny w hepatocytach nie jest znany. Jeżeli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, zaleca się zmniejszenie dawki i monitorowanie pacjentów pod kątem skuteczności leczenia. Stosowanie fibratów w monoterapii jest w rzadkich przypadkach związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Ryzyko wystąpienia tych działań może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania pochodnych kwasu fibrynowego i atorwastatyny. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania, należy zastosować najmniejszą dawkę atorwastatyny zapewniającą osiągnięcie zamierzonego efektu terapeutycznego. Należy również odpowiednio monitorować tych pacjentów. Stosowanie ezetymibu w monoterapii jest związane ze szkodliwym działaniem na mięśnie, w tym z rabdomiolizą. Dlatego też ryzyko wystąpienia tych działań może się zwiększyć podczas jednoczesnego stosowania ezetymibu i atorwastatyny. Zaleca się odpowiednie monitorowanie stanu klinicznego tych pacjentów. Stężenie atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu było mniejsze (o ok. 25%), podczas jednoczesnego podawania kolestypolu z atorwastatyną. Jednakże wpływ na lipidy był większy, kiedy atorwastatyna i kolestypol podawane były w skojarzeniu, niż kiedy stosowano każdy lek osobno. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone gdy podawany ogólnoustrojowo kwas fusydowy jest stosowany jednocześnie ze statynami. Mechanizm tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) nie jest jeszcze znany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym kilku zakończonych zgonem) u pacjentów otrzymujących to skojarzenie leków. Jeśli podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie atorwastatyną należy przerwać na cały okres przyjmowania kwasu fusydowego. Chociaż nie przeprowadzono badań interakcji pomiędzy atorwastatyną i kolchicyną, zgłaszano przypadki miopatii podczas jednoczesnego stosowania atorwastatyny i kolchicyny i należy zachować ostrożność przy przepisywaniu atorwastatyny z kolchicyną. Wielokrotne podawanie digoksyny jednocześnie z atorwastatyną w dawce 10 mg powodowało nieznaczne zwiększenie stężenia digoksyny w stanie stacjonarnym. Należy odpowiednio monitorować pacjentów stosujących digoksynę. Jednoczesne stosowanie atorwastatyny i doustnych środków antykoncepcyjnych zwiększa stężenie noretysteronu i etynyloestradiolu. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów leczonych długotrwale warfaryną, jednoczesne podanie atorwastatyny w dawce 80 mg/dobę spowodowało niewielkie (o ok. 1,7 sek.) skrócenie czasu protrombinowego podczas 1-szych 4 dni stosowania. Wyniki powróciły do wartości prawidłowych w ciągu 15 dni leczenia atorwastatyną. Pomimo, że zgłaszano jedynie bardzo rzadkie przypadki istotnych klinicznie interakcji z lekami przeciwzakrzepowymi, u pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem stosowania atorwastatyny i z odpowiednią częstością podczas początkowego okresu leczenia, w celu potwierdzenia, że nie występuje znacząca zmiana tego parametru. Po potwierdzeniu stabilnych wartości czasu protrombinowego, następne pomiary można wykonywać w odstępach zwykle zalecanych dla pacjentów stosujących leki przeciwzakrzepowe z grupy pochodnych kumaryny. W przypadku zmiany dawki lub odstawienia atorwastatyny należy powtórzyć postępowanie opisane powyżej. Stosowanie atorwastatyny nie było związane z krwawieniami lub zmianami wartości czasu protrombinowego u pacjentów niestosujących leków przeciwzakrzepowych. Szczegóły - patrz ChPL.
Ciąża i laktacja
Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w czasie ciąży i karmienia piersią. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży podczas stosowania produktu leczniczego. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny i amlodypiny w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję po zastosowaniu dużych dawek amlodypiny. Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w czasie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania atorwastatyny w czasie ciąży. Nie wykonywano kontrolowanych badań klinicznych ze stosowaniem atorwastatyny u kobiet ciężarnych. Rzadko zgłaszano występowanie wad wrodzonych po wewnątrzmacicznym narażeniu na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Stosowanie atorwastatyny przez matkę może spowodować zmniejszenie stężenia mewalonianu u płodu. Związek ten jest prekursorem syntezy cholesterolu w ustroju. Miażdżyca jest chorobą przewlekłą i przerwanie leczenia zmniejszającego stężenie lipidów podczas ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Z tego względu, atorwastatyna nie może być stosowana u kobiet w ciąży, u kobiet planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Leczenie atorwastatyną należy przerwać w okresie trwania ciąży lub do czasu ustalenia, czy pacjentka nie jest w ciąży. Nie wiadomo czy amlodypina, atorwastatyna lub ich metabolity są wydzielane do mleka kobiet. U szczurów, stężenia atorwastatyny i jej aktywnych metabolitów w osoczu i mleku są zbliżone. Ze względu na ryzyko wystąpienia poważnych działań niepożądanych u dzieci, kobiety stosujące produkt leczniczy nie powinny karmić piersią. Stosowanie atorwastatyny jest przeciwwskazane w czasie karmienia piersią. W badaniach na zwierzętach atorwastatyna nie miała wpływu na płodność samic i samców. U niektórych pacjentów leczonych antagonistami kanałów wapniowych zaobserwowano odwracalne zmiany biochemiczne w główkach plemników. Dane kliniczne dotyczące potencjalnego działania amlodypiny na płodność są niewystarczające. W jednym badaniu z udziałem szczurów zaobserwowano wystąpienie działań niepożądanych związanych z płodnością u samców.
Działania niepożądane
Działania niepożądane obserwowane podczas stosowania atorwastatyny lub amlodypiny podawanych oddzielnie, potencjalnie mogą wystąpić podczas leczenia produktem leczniczym. W bazie badań klinicznych atorwastatyny kontrolowanych placebo z udziałem 16066 pacjentów (8755 pacjentów stosujących atorwastatynę vs. 7311 stosujących placebo) leczonych przez średni okres wynoszący 53 tyg., 5,2% pacjentów stosujących atorwastatynę przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych w porównaniu do 4% pacjentów z grupy placebo. Atorwastatyna. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie błony śluzowej nosa i gardła. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (bardzo rzadko) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia; (niezbyt często) hipoglikemia, zmniejszone łaknienie. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, koszmary senne. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy, parestezje, niedoczulica, zaburzenia smaku, amnezja; (rzadko) neuropatia obwodowa. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenia; (rzadko) zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne; (bardzo rzadko) utrata słuchu. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) ból gardła i krtani, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, zaparcia, wzdęcia, nudności, niestrawność; (niezbyt często) wymioty, ból w nadbrzuszu i podbrzuszu, odbijanie się, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby; (rzadko) cholestaza; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) pokrzywka, łysienie, wysypka skórna, świąd; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy, wysypka pęcherzowa (w tym rumień wielopostaciowy), zespół Stevens-Johnsona oraz martwica toksyczno-rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśni, bóle stawów, bóle kończyn, kurcze mięśni, obrzęk stawów, ból pleców; (niezbyt często) ból szyi, zmęczenie mięśni; (rzadko) miopatia, zapalenie mięśni, rabdomioliza, zaburzenia ścięgna niekiedy powikłane zerwaniem ścięgna; (nieznana) immunozależna miopatia martwicza. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo rzadko) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) złe samopoczucie, osłabienie, ból w klatce piersiowej, obrzęki obwodowe, zmęczenie, gorączka. Badania diagnostyczne: (często) nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby, zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej; (niezbyt często) leukocyturia, zwiększenie mc. Amlodypina. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo rzadko) trombocytopenia, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (bardzo rzadko) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) hiperglikemia. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) bezsenność, zmiany nastroju (w tym lęk), depresja; (rzadko) dezorientacja. Zaburzenia układu nerwowego: (często) senność, zawroty głowy, ból głowy (szczególnie w początkowym okresie leczenia); (niezbyt często) omdlenia, drżenie, zaburzenia smaku, niedoczulica, parestezje; (bardzo rzadko) wzmożone napięcie (mięśni), neuropatia obwodowa; (nieznana) zaburzenia pozapiramidowe. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia (w tym podwójne widzenie). Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca; (niezbyt często) zaburzenia rytmu serca (w tym bradykardia, częstoskurcz komorowy i migotanie przedsionków); (bardzo rzadko) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nagłe zaczerwienienie twarzy; (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze; (bardzo rzadko) zapalenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) duszność; (niezbyt często) kaszel, nieżyt nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności, niestrawność, zmiana rytmu wypróżnień (w tym biegunka i zaparcia); (niezbyt często) wymioty, suchość w ustach; (bardzo rzadko) zapalenie trzustki, nieżyt żołądka, przerost dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zapalenie wątroby, żółtaczka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) łysienie, plamica, zmiana koloru skóry, wzmożona potliwość, świąd, wysypka, osutka, pokrzywka; (bardzo rzadko) obrzęk naczynioruchowy, rumień wielopostaciowy, złuszczające zapalenie skóry, zespół Stevens-Johnsona, obrzęk Quinckego, nadwrażliwość na światło. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) obrzek kostek, kurcze mięśni; (niezbyt często) bóle stawów, bóle mięśni, ból pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zaburzenia mikcji, moczenie nocne, częstomocz. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia erekcji, ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęki; (często) zmęczenie, osłabienie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, ból, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie mc., zmniejszenie mc.; (bardzo rzadko) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Działania niepożądane charakterystyczne dla leków z tej grupy: -zaburzenia seksualne, depresja, pojedyncze przypadki śródmiąższowej choroby płuc, zwłaszcza podczas długotrwałej terapii ,cukrzyca: częstość zależy od występowania lub braku czynników ryzyka (stężenie glukozy we krwi na czczo ≥ 5,6 mmol/l, BMI > 30 kg/m2, zwiększone stężenie trójglicerydów, nadciśnienie w wywiadzie).
Przedawkowanie
Nie zgłaszano przypadków przedawkowania. Doświadczenia z umyślnym przedawkowaniem amlodypiny u ludzi są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że znaczne przedawkowanie może prowadzić do znacznego rozszerzenia naczyń obwodowych oraz odruchowej tachykardii. Donoszono o znacznym i prawdopodobnie długotrwałym zmniejszeniu ciśnienia tętniczego, prowadzącym do wstrząsu a nawet zgonu. Klinicznie znamienne niedociśnienie spowodowane przedawkowaniem amlodypiny wymaga aktywnego podtrzymywania czynności układu sercowo-naczyniowego, w tym częstego monitorowania czynności serca i układu oddechowego, uniesienia kończyn i kontrolowania objętości płynów krążących i ilości wydalanego moczu. Lek zwężający naczynia może przywrócić prawidłowe napięcie ścian naczyń i ciśnienie krwi pod warunkiem, że nie ma przeciwwskazań do jego stosowania. Podawany dożylnie glukonian wapnia może wpływać korzystnie, zmniejszając blokadę kanałów wapniowych. W niektórych przypadkach warto rozważyć płukanie żołądka. U zdrowych ochotników zastosowanie węgla aktywowanego do 2 h po podaniu 10 mg amlodypiny zmniejszało szybkość absorpcji amlodypiny. Dializa najprawdopodobniej nie przyniesie spodziewanych korzyści, ponieważ amlodypina silnie wiąże się z białkami. Nie jest określone specyficzne leczenie w przypadku przedawkowania atorwastatyny. W przypadku przedawkowania należy zastosować leczenie objawowe i jeśli zachodzi konieczność zastosować środki podtrzymujące czynności życiowe. Należy wykonać badania czynności wątroby oraz monitorować aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK). Hemodializa nie zwiększy w znaczącym stopniu klirensu atorwastatyny, gdyż lek wiąże się w dużym stopniu z białkami osocza.
Działanie
Atorwastatyna jest selektywnym, kompetycyjnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA - enzymu ograniczającego szybkość syntezy cholesterolu, katalizującego przemianę 3-hydroksy-3-metyloglutarylokoenzymu A do mewalonianu będącego prekursorem steroli, w tym cholesterolu. W wątrobie trójglicerydy i cholesterol są wbudowywane w lipoproteiny bardzo niskiej gęstości (VLDL) i przenoszone w osoczu do tkanek obwodowych. Powstające z VLDL lipoproteiny niskiej gęstości (LDL) są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptorów o wysokim powinowactwie do LDL (receptorów LDL). Atorwastatyna zmniejsza stężenie cholesterolu w osoczu i lipoprotein w surowicy poprzez hamowanie reduktazy HMG-CoA, co w efekcie hamuje biosyntezę cholesterolu w wątrobie i prowadzi do zwiększenia liczby receptorów LDL na powierzchni błony komórkowej hepatocytów nasilając w ten sposób wychwyt i katabolizm LDL. Atorwastatyna zmniejsza wytwarzanie LDL oraz ilość cząsteczek LDL. Atorwastatyna prowadzi do nasilonego i utrzymującego się wzrostu aktywności receptora LDL i jednocześnie do korzystnych zmian jakościowych krążących cząsteczek LDL. Atorwastatyna skutecznie zmniejsza stężenie cholesterolu LDL u pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, którzy zazwyczaj nie reagują na leczenie zmniejszające stężenie lipidów we krwi. W badaniu nad zależnością odpowiedzi od wielkości dawki wykazano, że atorwastatyna zmniejsza stężenie całkowitego cholesterolu (30-46%), cholesterolu LDL (41-61%), apolipoproteiny B (34-50%) i trójglicerydów (14-33%). W różnym stopniu zwiększa stężenia cholesterolu HDL i apolipoproteiny A1. Wyniki te potwierdzają się w przypadku pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, postaciami hipercholesterolemii innymi niż rodzinna oraz hiperlipidemiami mieszanymi, w tym u pacjentów z cukrzycą insulinoniezależną. Udowodniono, że zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL i apolipoproteiny B zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych i śmiertelność z przyczyn sercowo-naczyniowych.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 10 mg lub 20 mg atorwastatyny oraz 5 mg lub 10 mg amlodypiny.
Alkohol
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
