Immunosupresja w transplantologii - zapobieganie i leczenie odrzucania przeszczepu. Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych u dorosłych. Leczenie ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi (GvHD). Leczenie anemii aplastycznej.

Dawkowanie zależy od wskazania, schematu podawania i jednoczesnego stosowania innych leków immunosupresyjnych. Przedstawione dawkowanie może być traktowane, jako zalecane. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki. Immunosupresja w transplantologii. Zapobieganie odrzuceniu przeszczepu: 1,0 do 1,5 mg/kg mc./dobę przez 2 do 9 dni po przeszczepieniu nerki, trzustki lub wątroby, oraz przez 2 do 5 dni po przeszczepieniu serca, co odpowiada dawce sumarycznej od 2,0 do 7,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu serca i od 2,0 do 13,5 mg/kg mc. po przeszczepieniu innych narządów. Leczenie można przerwać bez konieczności stopniowego zmniejszania dawki. Leczenie ostrego odrzucenia: 1,5 mg/kg mg/kg mc./dobę przez 3 do 14 dni, co odpowiada sumarycznej dawce 4,5 do 21 mg/kg mc. Zapobieganie wystąpieniu ostrej i przewlekłej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Przeszczepiając komórki (szpiku kostnego lub macierzyste komórki krwiotwórcze z krwi obwodowej) od dawcy niezgodnego spokrewnionego lub zgodnego niespokrewnionego u pacjentów dorosłych zaleca się profilaktyczne podanie produktu leczniczego 5 mg/ml w dawce 2,5 mg/kg mc./dobę od dnia -4 do dnia -2 lub dnia -1, co odpowiada sumarycznej dawce 7,5-10 mg/kg mc. Niedokrwistość aplastyczna. 2,5 do 3,5 mg/kg mc./dobę przez 5 kolejnych dni, co odpowiada dawce sumarycznej 12,5 do 17,5 mg/kg mc. Stosowanie tego produktu w leczeniu niedokrwistości aplastycznej nie zostało ustalone na podstawie kontrolowanych badań klinicznych. Leczenie ostrej, sterydoopornej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Dawkowanie powinno być ustalone indywidualnie dla każdego pacjenta. Zazwyczaj jest to od 2 do 5 mg/kg mc./dobę przez 5 dni. Dzieci i młodzież. Dostępne dane wskazują że schemat dawkowania stosowany u pacjentów dorosłych nie wymaga modyfikacji w populacji dzieci i młodzieży.

Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom jest zazwyczaj stosowana, jako jeden z leków wchodzących w skład schematu złożonego z kilku produktów immunosupresyjnych. Przed podaniem immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom należy zastosować dobowe dawki leków przeciwgorączkowych, dożylnych kortykosteroidów i/lub leków przeciwhistaminowych. Immunoglobulinę króliczą przeciw ludzkim tymocytom podaje się w postaci infuzji dożylnej po rozcieńczeniu w izotonicznym (0,9%) roztworze soli fizjologicznej lub 5% roztworze glukozy. Podaje się w powolnej infuzji do dużej żyły. Szybkość infuzji należy ustawić w taki sposób, aby całkowity czas infuzji był nie krótszy niż 4 h. Ze względu na naturę białkową produktu leczniczego w odtworzonym roztworze i docelowych workach do infuzji mogą powstawać cząstki stałe. Dlatego podczas podawania należy stosować wbudowany filtr o średnicy porów 0,2 µm i niskiej zdolności wiązania białek. Wykazano, że zastosowanie filtra o średnicy porów 0,2 µm usuwa widoczne cząstki stałe i nie wpływa na istotną utratę białek lub ich aktywność. Dawkowanie produktu leczniczego różni się od dawkowania innych produktów zawierających immunoglobulinę przeciw tymocytom, ponieważ różnią się one rodzajem i stężeniem białka. Lekarz powinien zachować ostrożność i upewnić się, że przepisana dawka produktu jest odpowiednia.

Ostre i przewlekłe zakażenia stanowią bezwzględne przeciwwskazanie do jakiejkolwiek dodatkowej immunosupresji. Nadwrażliwość na substancję czynną (białko królicze) lub substancję pomocniczą.

Po podaniu preparatu sporadycznie zgłaszano wystąpienie poważnych reakcji immunologicznych, takich jak reakcja anafilaktyczna lub ciężki zespół uwolnienia cytokin (ang. Cytokine Release Syndrome, CRS). Bardzo rzadko zgłaszano wystąpienie reakcji anafilaktycznej zakończonej zgonem. W przypadku wystąpienia reakcji anafilaktycznej należy natychmiast przerwać infuzję i wdrożyć odpowiednie leczenie. Decyzja o ponownym podaniu preparatu u pacjentów, u których w przeszłości wystąpiła reakcja anafilaktyczna po podaniu tego produktu powinna być dokładnie rozważona. Ciężkie, ostre reakcje poinfuzyjne (ang. Infusion Associated Reactions, IAR) mają związek z zespołem uwalniania cytokin, którego powstawanie przypisywane jest procesowi uwolnienia cytokin przez pobudzone monocyty i limfocyty. W rzadkich przypadkach te zgłaszane reakcje połączone były z poważnymi zdarzeniami krążeniowo-oddechowymi i/lub ze zgonem. Preparat jest zwykle stosowany jednocześnie z innymi czynnikami immunosupresyjnymi. Po podaniu tego produktu leczniczego w połączeniu z różnymi czynnikami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki zakażeń (bakteryjnych, grzybiczych, wirusowych i pierwotniakowych), wznowy zakażeń, szczególnie wirusem cytomegalii (ang. CMV) oraz posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenia te kończyły się zgonem. W procesie produkcji produktu używane są składniki ludzkiej krwi (traktowane formaldehydem czerwone krwinki i tymocyty). Standardowe środki zapobiegania zakażeniom spowodowanym stosowaniem produktów leczniczych produkowanych ze składników ludzkiej krwi obejmują badania w kierunku swoistych markerów zakażenia oraz włączenie skutecznych działań w procesie produkcji, które pozwalają na inaktywację/usunięcie wirusów. Pomimo to, nie można wykluczyć możliwości przeniesienia czynników zakaźnych. Ryzyko to odnosi się również do nieznanych lub dopiero poznawanych wirusów oraz innych czynników patogennych. Dawkowanie preparatu różni się od dawkowania innych produktów zawierających immunoglobuliny przeciw tymocytom, ponieważ różnią się one rodzajem i stężeniem białka. Lekarz powinien zachować ostrożność i upewnić się, że przepisana dawka jest odpowiednia. Preparat powinien być stosowany pod ścisłym nadzorem medycznym w warunkach szpitalnych a pacjent powinien być monitorowany podczas infuzji. Przestrzeganie zalecanego dawkowania i czasu infuzji może zmniejszyć częstość i stopień ciężkości reakcji związanych z infuzją. Ponadto, zmniejszenie szybkości infuzji może zminimalizować wiele reakcji IAR. Premedykacja lekami przeciwgorączkowymi, kortykosteroidami i/lub lekami przeciwhistaminowymi może zmniejszyć zarówno częstość występowania, jak i stopień ciężkości działań niepożądanych. Zgłaszane przypadki zespołu uwalniania cytokin (CRS) były konsekwencją wykonania szybkich infuzji. Rzadko donoszono o śmiertelnych przypadkach CRS. Obserwowano przypadki trombocytopenii i/lub leukopenii (w tym limfopenię i neutropenię), które przemijały po zmianie dawki. Jeżeli trombocytopenia i/lub leukopenia nie są objawem choroby podstawowej lub nie są związane z chorobą, z powodu, której podawany jest preparat, sugeruje się zmniejszenie dawki: zmniejszenie dawkowania musi być brane pod uwagę, jeżeli liczba płytek wynosi od 50 x 10⁹/l do 75 x 10⁹ /l lub jeżeli liczba krwinek białych wynosi od 2 x 10⁹/l do 3 x 10⁹/l. Przerwanie podawania preparatu powinno być wzięte pod uwagę, jeżeli występuje ciężka trombocytopenia (<50 x 10⁹/l) lub leukopenia (<2 x 10⁹/l). Podczas leczenia tym produktem oraz po jego zakończeniu należy kontrolować liczbę białych krwinek i płytek krwi. Po podaniu tego produktu w połączeniu z różnymi czynnikami immunosupresyjnymi obserwowano zakażenia, nawroty zakażeń oraz posocznicę. Dlatego też zaleca się uważne monitorowanie pacjenta oraz stosowanie odpowiedniej profilaktyki zakażeń. Stosowanie czynników immunosupresyjnych, w tym preparatu, może zwiększać częstość występowania procesów nowotworowych, w tym chłoniaków lub potransplantacyjnej choroby limfoproliferacyjnej (ang. PTLD). Podobnie, jak w przypadku każdej infuzji mogą wystąpić reakcje w miejscu podania, takie jak ból, obrzęk i rumień. Zalecaną drogą podania preparatu jest infuzja do żyły o dużym przepływie, jakkolwiek możliwe jest również podanie do żyły obwodowej. Podczas podawania tego produktu do żyły obwodowej i równoczesne stosowanie heparyny i hydrokortyzonu w roztworze infuzyjnym 0,9% chlorku sodu może zredukować do minimum potencjalne ryzyko zakrzepowego zapalenia żył powierzchownych oraz głębokiej zakrzepicy żylnej. Połączenie preparatu, heparyny i hydrokortyzonu w roztworze infuzyjnym glukozy powoduje wytrącania się osadu, dlatego nie zaleca się mieszania tych produktów. Nie badano bezpieczeństwa stosowania atenuowanych, żywych szczepionek po podawaniu preparatu, dlatego nie zaleca stosowania tych szczepionek u pacjentów niedawno leczonych tym produktem. Nie prowadzono badań na temat wpływu produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych związanych w szczególności z ciężkim zespołem uwalniania cytokin nie należy prowadzić pojazdów mechanicznych ani obsługiwać urządzeń mechanicznych w ruchu.

Należy wziąć pod uwagę, że jednoczesne podanie immunoglobuliny króliczej z: cyklosporyną, takrolimusem, mykofenolanem mofetilu ze względu na ryzyko nadmiernej immunosupresji wiąże się z ryzykiem choroby limfoproliferacyjnej; szczepionkami zawierającymi żywe, atenuowane mikroorganizmy wiąże się z ryzykiem uogólnionego zakażenia, zagrażającego życiu. Szczególnie narażeni są pacjenci, którzy mają obniżoną odporność z powodu choroby podstawowej (anemia aplastyczna). Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom może indukować powstawanie przeciwciał reagujących z innymi immunoglobulinami króliczymi. Przez 2 m-ce po podaniu króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom mogą być nieprawidłowe wyniki badań surowicy wykonanych za pomocą testów ELISA w skład, których wchodzą przeciwciała królicze.

Bezpieczeństwo stosowania króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom w okresie ciąży i laktacji nie zostało ustalone. Dlatego, nie wolno stosować immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom w okresie ciąży i laktacji, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne.

Po podaniu preparatu mogą wystąpić reakcje związane z infuzją (IAR) już po pierwszej lub drugiej infuzji, podczas pojedynczego cyklu leczenia. Objawiają się gorączką, dreszczami, dusznością, nudnościami lub wymiotami, biegunką, niedociśnieniem lub nadciśnieniem, ogólnym rozbiciem, wysypką i/lub bólem głowy. Reakcje te są zwykle łagodne i przemijające i można im zapobiec przez zmniejszenie szybkości infuzji i/lub stosowanie odpowiednich leków. Bardzo rzadko zgłaszano przypadki poważnych reakcji anafilaktycznych zakończonych zgonem. Przypadki śmiertelne dotyczyły pacjentów, u których nie zastosowano epinefryny podczas tego zdarzenia. Zgłaszano przypadki reakcji związanych z infuzją będących skutkiem zespołu uwalniania cytokin. Rzadko zgłaszano ciężkie i potencjalnie zagrażające życiu przypadki CRS. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, zgłaszano przypadki ciężkiego zespołu uwalniania cytokin, które dotyczyły zaburzeń krążeniowo-oddechowych (niedociśnienie, zespół ostrej niewydolności oddechowej, obrzęk płuc, zawał mięśnia sercowego, tachykardia i/lub zgon). Po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano działania niepożądane takie jak gorączka, wysypka, ból mięśni i/lub stawów, które wskazywały na chorobę posurowiczą. Choroba posurowicza może wystąpić pomiędzy 5 a 15 dniem po rozpoczęciu leczenia. Objawy te mają charakter przemijający i ustępują po podaniu kortykosteroidów. Zgłaszano również działania niepożądane w miejscu podania takie jak ból, obrzęk i rumień. Po jednoczesnym podaniu do żyły obwodowej preparatu, heparyny i hydrokortyzonu w roztworze 0,9% chlorku sodu można zredukować ryzyko zakrzepowego zapalenia żył powierzchniowych oraz głębokiej zakrzepicy żylnej. W czasie i po podaniu króliczej immunoglobuliny przeciw ludzkim tymocytom odnotowano działania niepożądane takie jak neutropenia i trombocytopenia związane z obecnością przeciwciał indukujących reakcje krzyżowe. Reakcje te mogą być szczególnie nasilone w czasie dwóch pierwszych dni leczenia i po jego zakończeniu. Ich mechanizm jest związany z obecnością przeciwciał powodujących reakcje krzyżowe z neutrofilami i płytkami. Kontrolowanie liczby leukocytów i płytek pozwala na zmniejszenie nasilenia i częstości wystąpienia tych reakcji. Po podaniu preparatu w połączeniu z różnymi czynnikami immunosupresyjnymi zgłaszano przypadki zakażeń, wznowy zakażeń oraz posocznicy. W rzadkich przypadkach obserwowano proces nowotworowy, w tym potransplantacyjną chorobę limfoproliferacyjną) oraz inne chłoniaki, a także guzy lite. Powyższe zdarzenia niepożądane były zawsze związane ze skojarzonym użyciem różnych czynników immunosupresyjnych.

Przypadkowe przedawkowanie (>5 mg/kg mc./dobę) może wywoływać leukopenię i trombocytopenię. Przedłużone stosowanie (powyżej 3 tyg.) immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom może sprzyjać ciężkim zakażeniom i zwiększać ryzyko chłoniaków.

Immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom jest selektywnym czynnikiem immunosupresyjnym (działa na limfocyty T). Mechanizm działania immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom jest następujący: Prawdopodobnie podstawowy mechanizm działania immunosupresyjnego immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom polega na deplecji limfocytów. Preparat rozpoznaje większość z komórek z antygenami CD2, CD3, CD4, CD8, CD11a, CD18, CD25, HLA-DR i HLA klasy I biorących udział w kaskadzie aktywacji komórek T podczas odrzucania przeszczepu. Komórki T są eliminowane z krwioobiegu poprzez lizę zależną od dopełniacza i opsonizację zależną od fragmentu Fc przy udziale układu monocytów i fagocytów. Oprócz deplecji komórek T, immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom aktywuje inne funkcje limfocytów związane z działaniem immunosupresyjnym. In vitro w stężeniu 0,1 mg/ml preparat aktywuje limfocyty T i stymuluje ich proliferację (w takim samym stopniu CD4⁺ i CD8⁺) z syntezą IL-2 i IFN-γ i ekspresją CD25. Początkowo to działanie mitogenne obejmuje szlak CD2. W wyższych stężeniach, immunoglobulina królicza przeciw ludzkim tymocytom hamuje odpowiedź proliferacyjną limfocytów na inne czynniki mitogenne z posttranskrypcyjną blokadą syntezy IFN-γ i CD25, ale nie zmniejszania wydzielania IL-2. In vitro, preparat nie aktywuje komórek B. Niewielkie ryzyko wystąpienia chłoniaka z komórek B obserwowane u pacjentów leczonych preparatem może wyjaśniać następujący mechanizm: brak aktywacji komórek B i w wyniku tego brak różnicowania plazmocytów; działanie antyproliferacyjne na komórki B i pewne linie komórek limfoblastycznych. W trakcie terapii immunosupresyjnej biorców narządów leczonych immunoglobuliną króliczą przeciw ludzkim tymocytom, już od pierwszego dnia po zakończeniu leczenia może wystąpić głęboka limfopenia (określana, jako obniżenie o więcej niż o 50% w porównaniu do wartości początkowej). Limfopenia może utrzymywać się przez całe leczenie i po jego zakończeniu. Średnio u około 40% pacjentów w ciągu 3 m-cy liczba limfocytów wzrasta o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowych. Monitorowanie populacji limfocytów (CD2, CD3, CD4, CD8, CD14, CD19 i CD25) potwierdziło szerokie spektrum działania preparatu wobec limfocytów T. Przez pierwsze 2 tyg. leczenia wykazano znaczne obniżenie bezwzględnej liczby limfocytów z wyjątkiem limfocytów B i monocytów (ponad 85% dla CD2, CD3, CD4, CD8, CD25, CD56 i CD57). Na początku leczenia monocyty nie ulegają tak znaczącej deplecji. Działanie na limfocyty B prawie nie występuje. Przed końcem drugiego miesiąca odnawia się większość subpopulacji limfocytów o więcej niż 50% w porównaniu do wartości początkowej. Deplecja komórek CD4 jest długotrwała i utrzymuje się przez 6 miesięcy powodując odwrócenie współczynnika CD4/CD8. Retrospektywne badania kliniczne dostarczyły dowodów wskazujących na korzystne zmniejszenie ryzyka wystąpienia ostrej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi. Aczkolwiek nie udowodniły korzystnego wpływu na czas przeżycia pacjentów.

1 fiolka z proszkiem zawiera 25 mg immunoglobuliny króliczej przeciw ludzkim tymocytom.

Inne niedokrwistości aplastyczne D61

Stan po przeszczepieniu narządu lub tkanki Z94

L04AA04 - Immunoglobulina przeciw limfocytom T (otrzymywana z surowicy królików)

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.