Produkt jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo zakażonych wirusem ludzkiego niedoboru odporności typu 1 (HIV-1) z mianem RNA HIV-1 ≤100 000 kopii/ml. Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu powinny być wyniki testów oporności genotypowej.

Terapia produktem leczniczym powinna zostać rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli. Zalecana dawka produktu leczniczego to 1 tabl. zażywana doustnie raz/dobę. Produkt leczniczy należy przyjmować z pożywieniem. W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu leczniczego lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z ChPL tych leków. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt leczniczy z pożywieniem i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeżeli pacjent pominął dawkę produktu leczniczego i minęło więcej niż 12 h, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 4 h od przyjęcia produktu leczniczego u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien przyjąć kolejną tabl. produktu leczniczego z pożywieniem. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 4 h od przyjęcia produktu leczniczego, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki produktu leczniczego aż do następnej regularnie wyznaczonej dawki. Dostosowanie dawki. Jeśli produkt leczniczy jest podawany równocześnie z ryfabutyną, zalecane jest przyjmowanie dodatkowej 25 mg tabl. rylpiwiryny/dobę jednocześnie z produktem leczniczym, przez okres równoczesnego podawania ryfabutyny. Osoby w podeszłym wieku. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Należy zachować ostrożność podając produkt leczniczy pacjentom w podeszłym wieku. Niewydolność nerek. Leczenie produktem leczniczym prowadziło do wczesnego, małego zwiększenia średniego stężenia kreatyniny w surowicy, które nie zmieniało się w czasie i nie jest uznawane za znaczące klinicznie. Ograniczone dane z badań klinicznych przemawiają za dawkowaniem produktem leczniczym raz/dobę u pacjentów z lekką niewydolnością nerek (Cl_Cr 50-80 ml/min). Jednak nie oceniano długoterminowych danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania substancji czynnych produktu leczniczego - emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru - u pacjentów z lekką niewydolnością nerek. Z tego powodu u pacjentów z lekką niewydolnością nerek produkt leczniczy należy stosować tylko wtedy, gdy potencjalne korzyści z leczenia przeważają nad możliwymi zagrożeniami. Produkt leczniczy nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i dizoproksylu tenofowiru, co nie jest możliwe w przypadku tabl. złożonej. Niewydolność wątroby. Dane dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby [stopień A lub B według klasyfikacji Child-Pugh-Turcotte’a (CPT)] są ograniczone. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produkt leczniczy należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Z tego powodu produkt leczniczy nie jest zalecany u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby. W przypadku przerwania podawania produktu leczniczego pacjentom zakażonym równocześnie HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Brak zaleceń dotyczących dawkowania. Ciąża. W czasie ciąży obserwowano mniejsze narażenia na rylpiwirynę (jeden ze składników produktu leczniczego), dlatego konieczne jest ścisłe monitorowanie miana wirusa. Ewentualnie, można także rozważyć zmianę na inny schemat terapii przeciwretrowirusowej.

Produkt należy przyjmować raz/dobę, doustnie, z posiłkiem. Zalecane jest połykanie produktu w całości, popijając wodą. Tabl. powl. nie należy żuć ani rozgniatać, ponieważ może to mieć wpływ na wchłanianie produktu.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą wymienioną. Produktu nie należy podawać równocześnie z następującymi produktami leczniczymi, ponieważ może wystąpić znaczne zmniejszenie stężenia rylpiwiryny w osoczu (z powodu indukcji enzymów CYP3A lub zwiększenia pH w żołądku), co może prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu: leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, okskarbazepina, fenobarbital, fenytoina; leki przeciwprątkowe: ryfabutyna, ryfampicyna, ryfapentyna; inhibitory pompy protonowej, takie jak: omeprazol, esomeprazol, lanzoprazol, pantoprazol, rabeprazol; glikortykoid o działaniu ogólnoustrojowym: deksametazon, z wyjątkiem leczenia dawką pojedynczą; ziele dziurawca (Hypericum perforatum).

Pacjentów należy poinformować, że obecna terapia przeciwretrowirusowa nie leczy HIV i podczas przyjmowania produktu nadal istnieje ryzyko zarażenia innych osób HIV przez kontakt seksualny lub zakażoną krew. Należy nadal stosować odpowiednie środki ostrożności w celu zapobiegania zarażenia HIV. Produktu nie oceniano u pacjentów po niepowodzeniu jakiejkolwiek innej terapii przeciwretrowirusowej. Należy unikać stosowania produktu u pacjentów zakażonych szczepami HIV-1 zawierającymi mutację K65R. Lista mutacji związanych z rylpiwiryną, przedstawiona we właściwościach farmakodynamicznych w Charakterystyce Produktu Leczniczego, powinna stanowić wytyczną do stosowania produktu wyłącznie w populacji dotychczas nieleczonej. W zbiorczej analizie skuteczności z dwóch badań klinicznych fazy III (C209 i C215) trwających 96 tyg., u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu + rylpiwiryną z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml odnotowano większe ryzyko niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej (17,6% w przypadku rylpiwiryny wobec 7,6% w przypadku efawirenzu) w porównaniu z pacjentami z początkowym mianem RNA HIV-1 . 100 000 kopii/ml (5,9% w przypadku rylpiwiryny wobec 2,4% w przypadku efawirenzu). Wskaźnik niepowodzenia terapii przeciwretrowirusowej u pacjentów leczonych emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu + rylpiwiryną w 48. tyg. i 96. tyg. wynosił odpowiednio 9,5% i 11,5%, a w grupie leczonej emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu + efawirenzem 4,2% i 5,1%. Różnica wskaźnika nowych niepowodzeń terapii przeciwretrowirusowej wynikająca z analizy od 48. tyg. do 96. tyg. między grupą leczoną rylpiwiryną a efawirenzem nie była statystycznie znacząca. U pacjentów z początkowym mianem RNA HIV-1 >100 000 kopii/ml, u których wystąpiło niepowodzenie terapii przeciwretrowirusowej, odnotowano większy odsetek związanej z leczeniem oporności na klasę nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy (ang. non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor, NNRTI). Oporność związana z lamiwudyną/emtrycytabiną wystąpiła u większej liczby pacjentów z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej rylpiwiryną niż z niepowodzeniem terapii przeciwretrowirusowej efawirenzem. Tak jak w przypadku innych przeciwretrowirusowych produktów leczniczych, wytyczną do stosowania produktu powinny być wyniki testów oporności. Stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg i 300 mg raz/dobę) było związane z wydłużeniem odstępu QTc w elektrokardiogramie (EKG). Stosowanie rylpiwiryny w zalecanej dawce 25 mg raz/dobę nie jest związane ze znaczącym klinicznie wpływem na QTc. Produkt należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Produktu nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny, fumaran tenofowiru dizoproksylu lub inne analogi cytydyny, takie jak lamiwudyna. Produktu nie należy przyjmować równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Nie jest zalecane, ponieważ narażenie na dydanozynę jest znacznie zwiększone po równoczesnym podaniu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Produkt nie jest zalecany u pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowaną lub ciężką niewydolnością nerek konieczne jest dostosowanie odstępów między dawkami emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu, co nie jest możliwe w przypadku tabletki złożonej. Należy unikać stosowania produktu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Jeśli nie można uniknąć równoczesnego stosowania produktu i leków o działaniu nefrotoksycznym, należy co tydzień monitorować czynność nerek. Podczas stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego). U wszystkich pacjentów przed rozpoczęciem leczenia produktem zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również monitorowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co 4 tyg. podczas pierwszego roku, a następnie co 3 m-ce. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, w tym u pacjentów, u których uprzednio podczas otrzymywania adefowiru dipiwoksylu wystąpiły objawy niepożądane ze strony nerek, należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub gdy klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu tyg. powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Ponieważ produkt jest produktem złożonym i nie jest możliwa zmiana odstępów między dawkami poszczególnych substancji czynnych, leczenie produktem należy przerwać u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny zmniejszonym do <50 ml/min lub stężeniem fosforanów w surowicy zmniejszonym do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). W przypadku, gdy wskazane jest zaprzestanie leczenia jedną z substancji czynnych produktu lub gdy niezbędna jest modyfikacja dawkowania, można skorzystać z dostępnych w obrocie produktów zawierających samą emtrycytabinę, sam chlorowodorek rylpiwiryny lub sam fumaran tenofowiru dizoproksylu. W przeprowadzonym podbadaniu w badaniach klinicznych fazy III (C209 i C215), za pomocą metody DEXA oceniano w 48. i 96. tyg. wpływ rylpiwiryny na BMD (zawartość mineralną kości) i BMC (gęstość mineralna kości) u pacjentów w grupie kontrolnej, ogólnej oraz pacjentów otrzymujących leczenie podstawowe. Podbadanie DEXA wykazało, że małe, ale statystycznie znaczące zmniejszenia w porównaniu z wartościami początkowymi BMD i BMC w całym ciele były podobne dla rylpiwiryny i grupy kontrolnej w 48. i 96. tyg. Nie było różnicy zmian w stosunku do wartości początkowej BMD i BMC w całym ciele dla rylpiwiryny w porównaniu z grupą kontrolną w populacji ogólnej, ani u leczonych pacjentów z leczeniem podstawowym w tym fumaranem tenofowiru dizoproksylu. Podczas kontrolowanego, trwającego 144 tyg. badania klinicznego z udziałem pacjentów dotychczas nieleczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran tenofowiru dizoproksylu ze stawudyną, oba stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie BMD biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144. tyg. leczenia zmniejszenie BMD kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej fumaran tenofowiru dizoproksylu. W tej grupie pacjentów do 96. tyg. leczenia znacząco większe było zmniejszenie BMD biodra. Jednak po 144 tyg. nie odnotowano zwiększonego ryzyka złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. Zmiany w obrębie kości (rzadko przyczyniające się do złamań) mogą być związane z zaburzeniami czynności kanalika bliższego nerki. W przypadku podejrzewania występowania zmian w obrębie kości należy przeprowadzić odpowiednią konsultację. Pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczeni przeciwretrowirusowo, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych HBV, lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażeń HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi Charakterystykami Produktów Leczniczych. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostało ustalone. W badaniach farmakodynamicznych, emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV. Przerwanie leczenia produktem u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Pacjentów zakażonych równocześnie HIV HBV, którzy przerwali stosowanie produktu, należy ściśle kontrolować zarówno pod względem stanu klinicznego, jak i wyników badań laboratoryjnych, przez co najmniej kilka m-cy po zaprzestaniu leczenia. W razie konieczności może być uzasadnione wznowienie leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu B. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby po leczeniu może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostało ustalone. Nie badano farmakokinetyki emtrycytabiny u pacjentów z niewydolnością wątroby. Emtrycytabina nie jest w znaczącym stopniu metabolizowana przez enzymy wątrobowe, tak że wpływ niewydolności wątroby powinien być ograniczony. Dostosowanie dawki chlorowodorku rylpiwiryny u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień A lub B według klasyfikacji CPT) nie jest wymagane. Chlorowodorku rylpiwiryny nie badano u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). Farmakokinetykę tenofowiru badano u pacjentów z niewydolnością wątroby i u tych pacjentów nie jest konieczne dostosowanie dawki leku. Jest mało prawdopodobne, aby u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby było konieczne dostosowanie dawki produktu. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością wątroby (stopień B według klasyfikacji CPT) i stosowanie nie jest zalecane u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (stopień C według klasyfikacji CPT). U pacjentów z wcześniej występującym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. U tych pacjentów w przypadku wystąpienia objawów nasilenia się schorzenia wątroby, należy rozważyć przerwanie lub zaprzestanie leczenia. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz ból brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, utratę mc., objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa charakteryzuje się dużą śmiertelnością i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu m-cach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli wystąpi objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększy się aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci równocześnie zakażeni zapaleniem wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. U pacjentów zakażonych HIV skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi wykonywane na czczo. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania poziomemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. combination antiretroviral therapy, CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia oceny i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu stosowaniu CART. Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Nie przeprowadzono badań nad produktem z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt zawiera barwnik o nazwie lak glinowy żółcień pomarańczowa (E110). U niektórych osób może on powodować reakcje alergiczne. Produkt nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania maszyn. Jednak należy poinformować pacjentów, że podczas leczenia substancjami czynnymi produktu zgłaszano przypadki znużenia, zawrotów głowy i senności. Należy to uwzględnić podczas oceny zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji produktu. Ponieważ produkt zawiera emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny i fumaran tenofowiru dizoproksylu, każda z interakcji zidentyfikowanych dla tych substancji może dotyczyć produktu. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Rylpiwiryna jest metabolizowana głównie przez cytochrom P450 (CYP3A). Produkty lecznicze indukujące lub hamujące CYP3A mogą w związku z tym wpływać na klirens rylpiwiryny. Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu i produktów leczniczych indukujących CYP3A zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu, co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu. Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu i inhibitorów pompy protonowej zmniejsza stężenie rylpiwiryny w osoczu (z powodu zwiększenia pH w żołądku), co może potencjalnie prowadzić do utraty działania terapeutycznego produktu. Ponieważ produkt stanowi połączenie ustalonych dawek, nie należy go podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi którąkolwiek z tych substancji czynnych: emtrycytabinę, chlorowodorek rylpiwiryny lub fumaran tenofowiru dizoproksylu. Ze względu na podobieństwo do emtrycytabiny, produktu nie należy podawać równocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu nie należy podawać równocześnie z adefowirem dipiwoksylu. Równoczesne podawanie produktu oraz dydanozyny nie jest zalecane. Ponieważ emtrycytabina i tenofowir są wydalane głównie przez nerki, równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi osłabiającymi czynność nerek lub konkurującymi o czynne wydzielanie kanalikowe (np. cydofowir) może prowadzić do zwiększenia stężenia emtrycytabiny, tenofowiru i/lub równocześnie podawanych produktów leczniczych w surowicy krwi. Należy unikać stosowania produktu równocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub niedługo po ich zastosowaniu. Niektóre z nich, ale nie wszystkie to: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir lub interleukina-2 (nazywana również aldesleukiną). Nie jest zalecane równoczesne podawanie produktu z innymi NNRTI. Zaobserwowano, że równoczesne podawanie produktu z produktami leczniczymi hamującymi aktywność enzymów CYP3A zwiększa stężenie rylpiwiryny w osoczu. Produkt należy stosować ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktem leczniczym ze stwierdzonym ryzykiem wywoływania częstoskurczu typu torsade de pointes. Dostępne są ograniczone informacje dotyczące możliwości interakcji farmakodynamicznych między rylpiwiryną a produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT w elektrokardiogramie. W badaniu z udziałem zdrowych osób wykazano, że stosowanie rylpiwiryny w dawkach większych niż dawki terapeutyczne (75 mg raz/dobę i 300 mg raz/dobę) wydłuża odstęp QTc w EKG. Produkt należy podawać ostrożnie w przypadku równoczesnego podawania z produktami leczniczymi, które są substratami glikoproteiny P (np. digoksyną i dabigatranem). Rylpiwiryna hamuje glikoproteinę P in vitro. Znaczenie kliniczne takiego hamowania aktywności jest nieznane. Rylpiwiryna może hamować jelitową glikoproteinę P i wpływać na produkty lecznicze, które są transportowane przez glikoproteinę P w jelicie, takie jak dabigatran. Może to prowadzić do zwiększenia stężenia takich produktów leczniczych w osoczu. Rylpiwiryna hamuje aktywne wydzielanie kreatyniny kanalikami nerkowymi. Ten sam mechanizm może odpowiadać za zwiększone narażenie na metforminę. Pacjentów należy starannie monitorować rozpoczynając lub kończąc jednoczesne podawanie rylpiwiryny i metforminy. Szczegóły dotyczące interakcji - patrz ChPL. In vitro, emtrycytabina nie hamuje metabolizmu zachodzącego za pośrednictwem którejkolwiek z następujących izoenzymów ludzkiego CYP450: 1A2, 2A6, 2B6, 2C9, 2C19, 2D6 oraz 3A4. Emtrycytabina nie hamuje enzymu warunkującego glukuronidację. Znaczące klinicznie interakcje farmakokinetyczne nie występują, gdy emtrycytabina jest podawana jednocześnie z indynawirem, zydowudyną, stawudyną lub famcyklowirem. Równoczesne podawanie lamiwudyny, indynawiru, efawirenzu, nelfinawiru lub sakwinawiru (wzmocnionego rytonawirem), rybawiryny lub adefowiru dipiwoksylu z fumaranem tenofowiru dizoproksylu nie powodowało żadnej znaczącej klinicznie interakcji farmakokinetycznej. Równoczesne podawanie takrolimusu w skojarzeniu z emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu nie powodowało żadnej znaczącej klinicznie interakcji farmakokinetycznej.

Podczas stosowania produktu konieczne jest stosowanie skutecznej metody antykoncepcji. Nie ma danych klinicznych dotyczących produktu u kobiet w ciąży. Jednak dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu na reprodukcję substancji czynnych produktu. Badania na zwierzętach wykazały ograniczone przenikanie rylpiwiryny przez łożysko. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika przez łożysko u kobiet w ciąży. U szczurów i królików nie występowało działanie teratogenne rylpiwiryny. Produktu nie stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. Wykazano, że emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Nie wiadomo, czy rylpiwiryna przenika do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu wszystkich substancji czynnych produktu na organizm noworodków/dzieci. Dlatego produkt nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. W celu uniknięcia przeniesienia HIV na niemowlęta zaleca się, aby kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie karmiły niemowląt piersią. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny ani fumaranu tenofowiru dizoproksylu na płodność.

Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które uważa się, że mają możliwy lub prawdopodobny związek z chlorowodorkiem rylpiwiryny i emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu, były nudności (9%), zawroty głowy (8%), niezwykłe sny (8%), ból głowy (6%), biegunka (5%) i bezsenność (5%) (dane zbiorcze z badań klinicznych fazy III: C209 [ECHO] i C215 (THRIVE)). Nie zidentyfikowano nowych działań niepożądanych w okresie 48-96 tyg. W tych badaniach profil bezpieczeństwa emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu był zgodny z poprzednimi doświadczeniami z tymi lekami, gdy każdy z nich podawano z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów otrzymujących fumaran tenofowiru dizoproksylu rzadko zgłaszano zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek i zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), czasami prowadzące do zmian w obrębie kości (rzadko przyczyniających się do złamań). U pacjentów otrzymujących produkt zaleca się monitorowanie czynności nerek. Kwasica mleczanowa, ciężkie powiększenie wątroby ze stłuszczeniem i lipodystrofia są związane ze stosowaniem fumaranu tenofowiru dizoproksylu i emtrycytabiny. Przerwanie leczenia produktem pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Emtrycytabina. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja uczuleniowa. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiperglikemia, hipertriglicerydemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność, niezwykłe sny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności; (często) zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, wymioty, ból brzucha, dyspepsja. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferazy AspAT i/lub AlAT w surowicy, hiperbilirubinemia. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja); (niezbyt często) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększona aktywność kinazy kreatynowej. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) ból, astenia. Chlorowodorek rylpiwiryny. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zmniejszona liczba białych krwinek, zmniejszone stężenie hemoglobiny, zmniejszona liczba płytek krwi. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zespół reaktywacji immunologicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zwiększone stężenie cholesterolu całkowitego (na czczo), zwiększone stężenie cholesterolu LDL (na czczo); (często) zmniejszone łaknienie, zwiększone stężenie triglicerydów (na czczo). Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) depresja, niezwykłe sny, zaburzenia snu, nastrój depresyjny. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) senność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, zwiększona aktywność amylazy trzustkowej; (często) ból brzucha, wymioty,zwiększona aktywność lipazy, dyskomfort w jamie brzusznej, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększona aktywność aminotransferaz AspAT i/lub AlAT; (często) zwiększone stężenie bilirubiny. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) znużenie. Fumaran tenofowiru dizoproksylu. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (niezbyt często) hipokaliemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności; (niezbyt często) ból brzucha, wzdęcia, gazy; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększona aktywność aminotransferaz AspAT i/lub AlAT; (rzadko) stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (objawiające się bólem kości i rzadko przyczyniające się do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz; (rzadko) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica kanalików nerkowych, zaburzenia czynności kanalika bliższego nerki (w tym zespół Fanconiego), zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia. W 96. tyg. w zbiorczych danych z badań fazy III C209 i C215 w grupie leczonej rylpiwiryną średnia zmiana od wartości początkowej stężenia cholesterolu całkowitego (na czczo) wynosiła 5 mg/dl, cholesterolu HDL (na czczo) 4 mg/dl, cholesterolu LDL (na czczo) 1 mg/dl i triglicerydów (na czczo) -7 mg/dl. Z danych zbiorczych z badań fazy III wynika również, że stężenie kreatyniny w surowicy zwiększyło się i szacunkowa szybkość przesączania kłębuszkowego (ang. estimated glomerular filtration rate, eGFR) zmniejszyła się przez 96 tyg. leczenia rylpiwiryną. Większość przypadków tego zwiększenia kreatyniny i zmniejszenia eGFR wystąpiła w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia. Przez 96 tyg. leczenia rylpiwiryną obserwowano średnie zmiany wynoszące 0,1 mg/dl (zakres: 0,3-0,6 mg/dl) stężenia kreatyniny i -13,3 ml/min/1,73 m² (zakres: -63,7 ml/min/1,73 m² do 40,1 ml/min/1,73 m²) eGFR. U osób, które były włączone do badań z lekką lub umiarkowaną niewydolnością nerek, obserwowane zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy było podobne do obserwowanego u osób z prawidłową czynnością nerek. Zmian tych nie uważa się za klinicznie znaczące, ponieważ nie odzwierciedlają zmiany rzeczywistej szybkości przesączania kłębuszkowego i żadna osoba nie przerwała leczenia z powodu zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W zbiorczych badaniach fazy III C209 i C215 w 96. tyg. występowała ogólna średnia zmiana od wartości początkowej podstawowego stężenia kortyzolu wynosząca -19,1 (-30,85; -7,37) nmol/l w grupie leczonej rylpiwiryną i -0,6 (-13,29; 12,17) nmol/l w grupie leczonej efawirenzem. W 96. tyg. średnia zmiana od wartości początkowej stymulowanego ACTH stężenia kortyzolu była mniejsza w grupie leczonej rylpiwiryną (+18,4 ± 8,36 nmol/l) niż w grupie leczonej efawirenzem (+54,1 ± 7,24 nmol/l). W grupie leczonej rylpiwiryną średnie wartości podstawowego i stymulowanego ACTH stężenia kortyzolu były w prawidłowym zakresie w 96. tyg. Te zmiany parametrów bezpieczeństwa nadnerczowego nie były klinicznie istotne. Nie występowały objawy przedmiotowe i podmiotowe wskazujące na zaburzenia czynności nadnerczy lub gonad. Ponieważ produkt może spowodować uszkodzenie nerek, zaleca się monitorowanie czynności nerek. Nie zaleca się równoczesnego podawania produktu i dydanozyny, ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Stosowanie CART jest związane z zaburzeniami metabolicznymi, takimi jak hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia oraz nadmiar mleczanów. Stosowanie CART u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofią), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i na twarzy, zwiększenie masy tkanki tłuszczowej wewnątrz jamy brzusznej i w narządach wewnętrznych, przerost piersi oraz odkładanie się tkanki tłuszczowej w okolicy karku („bawoli kark”). U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności, na początku stosowania CART może dojść do reakcji zapalnych na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu leczeniu CART. Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. Podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli wystąpi objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększy się aktywność aminotransferaz. Brak wystarczających danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania u dzieci w wieku poniżej 18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu w tej grupie pacjentów. Nie przeprowadzono badań nad produktem z udziałem pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Prawdopodobieństwo osłabionej czynności nerek jest większe u pacjentów w podeszłym wieku, dlatego też należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Ponieważ fumaran tenofowiru dizoproksylu może powodować nefrotoksyczność, zaleca się ścisłe monitorowanie czynności nerek u wszystkich pacjentów z niewydolnością nerek leczonych produktem. Profil działań niepożądanych emtrycytabiny, chlorowodorku rylpiwiryny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu u pacjentów równocześnie zakażonych HIV/HBV lub HIV/HCV był podobny do tego, jaki obserwuje się u pacjentów zakażonych HIV bez równoczesnego zakażenia. Jednak, jak należało się spodziewać w tej populacji pacjentów, zwiększenie aktywności AspAT oraz AlAT występowało częściej niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. U pacjentów zakażonych HIV z równoczesnym zakażeniem HBV po zaprzestaniu leczenia występowały kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby.

W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie wspomagające, w tym obserwację stanu klinicznego pacjenta oraz monitorowanie czynności życiowych i EKG (odstęp QT). Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie produktu. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej. Ponieważ rylpiwiryna w wysokim stopniu wiąże się z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa prowadziła do znacznego usunięcia substancji czynnej. Można pomocniczo podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego chlorowodorku rylpiwiryny.

Emtrycytabina jest nukleozydowym analogiem cytydyny. Fumaran tenofowiru dizoproksylu w warunkach in vivo ulega przemianie do tenofowiru - analogu monofosforanu nukleozydu (nukleotydu) - monofosforanu adenozyny. Zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir działają wybiórczo na ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV-1 i HIV-2) oraz wirusa zapalenia wątroby typu B. Rylpiwiryna jest diarylopirymidynowym NNRTI HIV-1. Aktywność rylpiwiryny polega na niekompetycyjnym hamowaniu odwrotnej transkryptazy (ang. reverse transcriptase, RT) HIV-1. Emtrycytabina i tenofowir ulegają fosforylacji przez enzymy komórkowe, tworząc odpowiednio trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. Badania in vitro wykazały, że zarówno emtrycytabina jak i tenofowir mogą ulegać pełnej fosforylacji, gdy znajdują się równocześnie w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny oraz difosforan tenofowiru hamują kompetycyjnie RT HIV-1, co powoduje zakończenie łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami występujących u ssaków polimeraz DNA, a w warunkach in vitro oraz in vivo brak było dowodów na toksyczny wpływ na mitochondria. Rylpiwiryna nie hamuje ludzkich komórkowych polimeraz DNA α44 β ani mitochondrialnej polimerazy DNA γ.

1 tabl. powl. zawiera 200 mg emtrycytabiny, 25 mg rylpiwiryny (w postaci chlorowodorku) oraz 245 mg tenofowiru dizoproksylu (w postaci fumaranu).

Choroba wywołana przez ludzki wirus upośledzenia odporności [HIV], nieokreślona B24

J05AR08 - Emtrycytabina i dizoproksyl tenofowiru w połączeniach z rylpiwiryną

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Światło

Jednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.