Wskazania
Hipercholesterolemia. Leczenie hipercholesterolemii pierwotnej lub mieszanej dyslipidemii, jako lek uzupełniający dietę, gdy odpowiedź na leczenie dietetyczne i inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie masy ciała) jest niewystarczająca. Leczenie homozygotycznej hipercholesterolemii rodzinnej, jako lek uzupełniający dietę i inne metody leczenia zmniejszające stężenie lipidów (np. LDL-afereza) lub gdy takie metody są niewłaściwe. Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym. Zmniejszenie zachorowalności i umieralności na choroby układu sercowo-naczyniowego u pacjentów z jawną miażdżycą układu sercowo-naczyniowego lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu całkowitego, jako leczenie wspomagające mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka oraz uzupełnienie innego leczenia zapobiegającego chorobom serca i naczyń.
Dawkowanie
Zakres dawek wynosi 5-80 mg/dobę. Lek podaje się doustnie, w pojedynczej dawce dobowej, wieczorem. Zmiany dawkowania, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać w odstępach czasu nie krótszych niż co 4 tyg. Dawkę leku można zwiększać do maks. dawki 80 mg/dobę. Dawkę 80 mg zaleca się jedynie u chorych z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych. Hipercholesterolemia. Pacjent powinien stosować standardową dietę nisko cholesterolową. Dietę taką należy kontynuować w czasie leczenia symwastatyną. Zazwyczaj dawka początkowa wynosi 10-20 mg/dobę. U pacjentów, którzy wymagają znacznego obniżenia stężenia cholesterolu LDL (o ponad 45%), leczenie można rozpocząć od dawki 20-40 mg/dobę. Zmiany dawkowania, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać w sposób opisany powyżej. Homozygotyczna hipercholesterolemia rodzinna. Na podstawie wyników kontrolowanego badania klinicznego zaleca się stosowanie symwastatyny albo w dawce 40 mg/dobę, wieczorem albo w dawce 80 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych: 20 mg rano, 20 mg w południe i 40 mg wieczorem. Symwastatynę należy stosować u tych chorych dodatkowo do innych metod leczenia obniżającego stężenie lipidów (np. afereza LDL) lub w przypadku, gdy inne metody takiego leczenia są niedostępne. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zwykle dawka symwastatyny u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej (z lub bez hiperlipidemii) wynosi 20-40 mg/dobę. Leczenie farmakologiczne można rozpocząć jednocześnie z dietą i ćwiczeniami fizycznymi. Zmiany dawkowania, jeśli są konieczne, należy przeprowadzać w sposób podany powyżej. Terapia skojarzona. Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w terapii skojarzonej z lekami wiążącymi kwasy żółciowe. Symwastatynę należy podawać nie później niż 2 h przed albo nie wcześniej niż 4 h po podaniu leków wiążących kwasy żółciowe. U pacjentów, którzy jednocześnie z symwastatyną przyjmują cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) lub niacynę w dawkach zmniejszających stężenie lipidów (>1 g dziennie), dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 10 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną amiodaron lub werapamil, dawka symwastatyny nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. Dawkowanie u chorych z niewydolnością nerek. Nie ma konieczności zmiany dawkowania u pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr <30 ml/min.) należy starannie rozważyć podawanie dawki większej niż 10 mg/dobę i jeśli jest to niezbędne bardzo ostrożnie rozpocząć leczenie. Stosowanie u osób w podeszłym wieku: nie ma konieczności dostosowania dawkowania. Stosowanie u dzieci i młodzieży. U dzieci i młodzieży (chłopcy w stopniu II wg skali Tannera i powyżej, i dziewczynki, co najmniej rok po wystąpieniu 1-szej miesiączki, 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, zalecana dawka początkowa symwastatyny to 10 mg raz/dobę wieczorem. Przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną, dzieci i młodzież powinni stosować dietę ubogą w cholesterol; dieta taka powinna być kontynuowana podczas leczenia symwastatyną. Zalecana dawka wynosi 10-40 mg/dobę; maks. zalecana dawka to 40 mg/dobę. Dawki powinny być dostosowane indywidualnie w zależności od zalecanego celu leczenia, tak jak zalecane jest przez standardy leczenia pediatrycznego. Dostosowanie dawkowania powinno być przeprowadzone w odstępach 4 tyg. lub dłuższych. Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na symwastatynę lub jakikolwiek inny składnik preparatu. Czynna choroba wątroby lub utrzymujące się, niewyjaśnione, zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, inhibitorów proteazy HIV, erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu). Jednoczesne podawanie gemfibrozylu, cyklosporyny lub danazolu.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Symwastatyna, tak jak inne inhibitory reduktazy HMG-CoA, może sporadycznie wywoływać miopatię objawiającą się bólami mięśni, tkliwością lub osłabieniem z towarzyszącym zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad dziesięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową. Miopatia przyjmuje czasem postać rabdomiolizy bez lub z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki zgonów z tego powodu. Duża aktywność inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii. Podobnie jak w przypadku innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA, ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy zależy od przyjmowanej dawki. Według danych pochodzących z badania klinicznego z udziałem 41 413 pacjentów leczonych symwastatyną, w tym 24 747 pacjentów (około 60%) którzy brali udział w badaniach ze średnim okresem obserwacji przez co najmniej 4 lata, częstość występowania miopatii wynosiła około 0,03%, 0,08% i 0,61% przy podawaniu dawek odpowiednio: 20 mg, 40 mg i 80 mg/dobę. W tych badaniach pacjenci byli pod ścisłą kontrolą i nie otrzymywali produktów leczniczych powodujących interakcje z symwastatyną. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni symwastatyną w dawce 80 mg/dobę (średni okres obserwacji 6,7 roku), częstość występowania miopatii wyniosła około 1,0%, w porównaniu z 0,02% w grupie pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg/dobę. Około połowa przypadków miopatii wystąpiła w 1-szym roku leczenia. W każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1%. Ryzyko wystąpienia miopatii jest większe u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg w porównaniu do leczenia opartego na innych statynach z podobną skutecznością w zmniejszaniu stężenia cholesterolu LDL-C. Dlatego też symwastatynę w dawce 80 mg należy stosować wyłącznie u pacjentów z ciężką hipercholesterolemią i wysokim ryzykiem powikłań sercowo-naczyniowych, u których nie osiągnięto wyznaczonego celu leczenia przy zastosowaniu mniejszych dawek i kiedy oczekiwane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. U pacjentów przyjmujących symwastatynę w dawce 80 mg, którzy wymagają stosowania produktu leczniczego wchodzącego w interakcję z symwastatyną, należy rozważyć obniżenie dawki symwastatyny lub zastosowanie leczenia opartego na statynie, o mniejszym ryzyku interakcji lekowych. Kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po ciężkim wysiłku fizycznym lub w przypadku obecności innych czynników mających prawdopodobny wpływ na wzrost aktywności CK, ponieważ utrudnia to interpretację otrzymanych wyników. Jeśli aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), należy ponownie oznaczyć aktywność CK po 5-7 dniach w celu potwierdzenia otrzymanych wyników. Wszyscy pacjenci rozpoczynający leczenie symwastatyną, a także ci, którym zwiększono dawkę symwastatyny, powinni być poinformowani o ryzyku wystąpienia miopatii z zaleceniem szybkiego zgłoszenia się do lekarza w razie odczuwania trudnych do wyjaśnienia bólów mięśni, ich nadmiernej wrażliwości na dotyk lub osłabienia. Należy zachować ostrożność u pacjentów, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. W celu ustalenia referencyjnej wartości wyjściowej, aktywność CK powinna zostać oznaczona przed rozpoczęciem leczenia w następujących sytuacjach: zaawansowany wiek (powyżej 65 lat); płeć żeńska; zaburzenia czynności nerek; oporna na leczenie lub nieleczona niedoczynność tarczycy; indywidualny lub rodzinny wywiad świadczący o dziedzicznych zaburzeniach ze strony układu mięśniowego; wystąpienie w przeszłości toksycznego działania statyn lub fibratów na mięśnie; nadużywanie alkoholu. W powyższych przypadkach należy rozważyć, czy przewidywane korzyści z leczenia są większe od związanego z nim ryzyka i zaleca się monitorowanie stanu zdrowia pacjenta. Jeżeli w przeszłości u pacjenta wystąpiło szkodliwe działanie statyn lub fibratów na mięśnie, leczenie należy rozpoczynać bardzo ostrożnie. Jeżeli wyjściowa aktywność CK jest znacznie zwiększona (ponad 5-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową), nie należy rozpoczynać leczenia. Jeżeli podczas leczenia u pacjenta otrzymującego statyny wystąpią bóle mięśni, tkliwość lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Podawanie symwastatyny należy przerwać, jeśli aktywność CK badana u pacjenta, który nie był po forsownym wysiłku, jest znacznie podwyższona (ponad pięciokrotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Należy rozważyć zaprzestanie leczenia, jeżeli objawy ze strony mięśni są nasilone i powodują codzienny dyskomfort, nawet jeśli aktywność CK nie przekracza pięciokrotnie górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową. W przypadku podejrzenia miopatii z jakiegokolwiek innego powodu, produkt leczniczy należy odstawić. Jeśli objawy ze strony mięśni ustąpiły i wartość CK powróciła do normy, można rozważyć ponowne podanie statyny w najmniejszej skutecznej dawce przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Wyższy wskaźnik miopatii obserwowano u pacjentów, u których podczas leczenia zwiększano stopniowo dawkę symwastatyny do 80 mg. Zalecane są okresowe pomiary CK, ponieważ mogą one być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Jednak nie ma pewności, że takie postępowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii. Leczenie symwastatyną należy przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia choroby o ciężkim przebiegu wymagającej leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Odnotowano bardzo rzadkie przypadki miopatii martwiczej o podłożu immunologicznym (IMNM) w trakcie lub po zakończeniu leczenia niektórymi statynami. Miopatia martwicza o podłożu immunologicznym klinicznie charakteryzuje się osłabieniem mięśni proksymalnych i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej w surowicy. Stan ten utrzymuje się pomimo zaprzestania leczenia statynami. Zmniejszenie aktywności białek transportowych OATP w wątrobie może spowodować zwiększenie ogólnoustrojowej ekspozycji na symwastatynę oraz zwiększyć ryzyko miopatii i rabdomiolizy. Zmniejszenie aktywności tych białek może być następstwem hamującego działania leków wchodzących w interakcje (np. cyklosporyny) lub wystąpić u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów będących nosicielami allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C) kodującego mniej aktywne białko OATP1B1 występuje zwiększona ogólnoustrojowa ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko miopatii. Ogólnie ryzyko (określone bez przeprowadzenia testów genetycznych) miopatii związanej ze stosowaniem symwastatyny w dużej dawce (80 mg) wynosi około 1%. Wyniki badania SEARCH wskazują, że u będących homozygotami nosicieli allelu C (tzw. CC), którzy są leczeni symwastatyną w dawce 80 mg ryzyko miopatii w ciągu roku wynosi 15%, natomiast w przypadku heterozygotycznych nosicieli allelu C (CT) wynosi ono 1,5%. U osób z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko to wynosi 0,3%. Genotypowanie na obecność allelu C u poszczególnych pacjentów przed przepisaniem symwastatyny w dawce 80 mg, jeśli istnieje możliwość jego wykonania, powinno być brane pod uwagę jako element oceny stosunku korzyści do ryzyka. Należy unikać stosowania wysokich dawek u pacjentów z genotypem CC. Jednakże, stwierdzenie braku obecności tego genu w genotypie nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Jednoczesne stosowanie symwastatyny z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon), a także z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem znacząco zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Stosowanie tych produktów leczniczych jest przeciwwskazane. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy zwiększa się także przy jednoczesnym stosowaniu amiodaronu, amlodypiny, werapamilu lub diltiazemu z pewnymi dawkami symwastatyny. Ryzyko wystąpienia miopatii, łącznie z rabdomiolizą, może zwiększać się podczas jednoczesnego stosowania kwasu fusydowego i statyn. W przypadku inhibitorów CYP3A4, przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem. W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (oraz rozważyć zastosowanie innej statyny) na czas leczenia wyżej wymienionymi produktami leczniczymi. Ponadto należy zachować ostrożność przy jednoczesnym przyjmowaniu z symwastatyną innych, słabszych inhibitorów CYP3A4: flukonazolu, werapamilu, diltiazemu. Należy unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Stosowanie symwastatyny jednocześnie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Z powodu zwiększonego ryzyka miopatii i rabdomiolizy, nie należy zwiększać dawki symwastatyny powyżej 10 mg/dobę u pacjentów przyjmujących symwastatynę jednocześnie z innymi fibratami, oprócz fenofibratu. Należy zachować szczególną ostrożność przy zalecaniu leczenia fenofibratem jednocześnie z symwastatyną, ponieważ każda z tych substancji czynnych może spowodować miopatię. Nie należy stosować symwastatyny jednocześnie z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów przyjmujących jednocześnie symwastatynę i kwas fusydowy. W przypadku konieczności stosowania kwasu fusydowego ogólnoustrojowo u pacjenta należy przerwać leczenie statyną na czas trwania leczenia kwasem fusydowym. Pacjenta należy poinformować o konieczności niezwłocznego zgłoszenia się po pomoc medyczną w przypadku osłabienia, bólu lub tkliwości mięśni. Leczenie statyną można wznowić po upływie 7 dni od przyjęcia ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w przypadkach indywidualnych, pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy unikać stosowania dawek symwastatyny większych niż 20 mg/dobę w skojarzeniu z amiodaronem , amlodypiną, werapamilem lub diltiazemem. U pacjentow przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone jako umiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, może zwiększyć się ryzyko miopatii. W przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny z umiarkowanym inhibitorem CYP3A4 (lekiem, zwiększającym AUC ok. 5-krotnie lub więcej), może być konieczne dostosowanie dawki. Jeśli stosowane są pewne substancje mające umiarkowany wpływ na inhibitory CYP3A4, np. diltiazem, zaleca się podawanie symwastatyny w dawce wynoszącej maks.20 mg. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), z których każdy podawany w monoterapii może powodować miopatię. Lekarze, rozważając leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub innymi produktami zawierającymi niacynę, powinni ocenić potencjalne korzyści i ryzyko a także dokładnie monitorować pacjentów pod kątem wszelkich objawów bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia lub w przypadku zwiększenia dawki jednego z produktów leczniczych. W ciągle trwającym badaniu klinicznym, na podstawie wyników analizy tymczasowej przeprowadzonej przez niezależną komisję monitorującą bezpieczeństwo ujawniono, większą niż oczekiwano częstość występowania miopatii wśród pacjentów narodowości chińskiej leczonych symwastatyną w dawce 40 mg i przyjmujących jednocześnie skojarzenie kwasu nikotynowego z laropiprantem w dawkach wynoszących 2 000 mg/40 mg. Dlatego też należy zachować ostrożność w przypadku stosowania symwastatyny u pacjentów z Chin (zwłaszcza w dawce wynoszącej 40 mg lub wyższej) jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Ponieważ ryzyko rozwoju miopatii spowodowanej przez statyny zależy od wysokości dawki, nie zaleca się stosowania symwastatyny w dawce 80 mg jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) lub produktami zawierającymi niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1g/dobę) u pacjentów z Chin. Nie wiadomo, czy u innych pacjentów z Azji ryzyko rozwoju miopatii jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania symwastatyny i niacyny (kwas nikotynowy) lub produktów zawierających niacynę w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1g/dobę). Niektóre dane wskazują, że wszystkie leki z grupy statyn zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy w przyszłości, mogą powodować hiperglikemię o nasileniu wymagającym odpowiedniej opieki diabetologicznej. Nad tym ryzykiem przeważa jednak korzyść w postaci zmniejszenia ryzyka rozwoju chorób naczyniowych, a zatem nie powinno się z tego powodu przerywać leczenia statynami. Pacjentów z grupy ryzyka (pacjentów, u których stężenie glukozy na czczo wynosi od 5,6 do 6,9 mmol/l, BMI >30 kg/m2, ze zwiększonym stężeniem triglicerydów, z nadciśnieniem tętniczym krwi) należy poddać kontroli klinicznej i biochemicznej zgodnie z wytycznymi. Podczas badań klinicznych, u kilku dorosłych pacjentów otrzymujących symwastatynę odnotowano utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (ponad 3-krotnie powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową). Po przerwaniu lub zakończeniu podawania symwastatyny u tych pacjentów, aktywność aminotransferaz powracała zazwyczaj powoli do wartości wyjściowych. Przed rozpoczęciem leczenia a następnie w razie wystąpienia wskazań klinicznych zaleca się przeprowadzenie badań oceniających czynność wątroby. Pacjenci, u których zwiększono dawkę symwastatyny do 80 mg, powinni zostać poddani dodatkowym badaniom czynności wątroby przed rozpoczęciem przyjmowania zwiększonej dawki, 3 m-ce po zwiększeniu dawki do 80 mg, a następnie, co pewien czas (np. co 0,5 roku) przez 1-szy rok leczenia. Należy zachować szczególną ostrożność u pacjentów, u których dochodzi do zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy. W takim przypadku należy bezzwłocznie powtórzyć oznaczenia, a następnie wykonywać je częściej. Należy przerwać leczenie symwastatyną, jeżeli utrzymuje się stałe zwiększenie aktywności aminotransferaz, a zwłaszcza, gdy osiągnie ono trzykrotność górnej granicy wartości uznanej za prawidłową i będzie się utrzymywać. Należy pamiętać, że AlAT może pochodzić od mięśni, dlatego jeśli AlAT rośnie z CK to może to wskazywać na miopatię. W okresie po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano rzadkie przypadki niewydolności wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończone zgonem. Jeśli podczas leczenia symwastatyną wystąpi ciężkie uszkodzenie wątroby dające objawy kliniczne i/lub hiperbilirubinemia lub żółtaczka, należy niezwłocznie przerwać leczenie. Jeżeli nie można określić innej przyczyny zaburzeń, nie należy wznawiać leczenia symwastatyną. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u osób spożywających znaczne ilości alkoholu. Tak jak w przypadku innych substancji czynnych zmniejszających stężenie lipidów w surowicy, odnotowano umiarkowane (nieprzekraczające trzykrotności górnej granicy wartości uznawanej za prawidłową) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy u pacjentów leczonych symwastatyną. Zmiany te pojawiły się wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, często były przemijające, nie towarzyszyły im żadne inne objawy i nie było konieczne przerwanie leczenia. Bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów od 10-17 lat z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną oceniano w kontrolowanych badaniach klinicznych u młodych chłopców ze stopniem II i powyżej w skali Tannera i u dziewczynek, u których 1-sza miesiączka wystąpiła, co najmniej rok wcześniej. Pacjenci przyjmujący symwastatynę mieli ogólnie podobny profil działań niepożądanych do pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji pacjentów nie badano dawek wyższych niż 40 mg. W tym ograniczonym, kontrolowanym badaniu nie wykazano klinicznie znaczącego wpływu na wzrost i dojrzewanie płciowe u młodych chłopców i dziewczynek ani żadnego wpływu na długość cyklu miesiączkowego u dziewczynek. Młode kobiety podczas leczenia symwastatyną powinny zasięgnąć porady lekarskiej dotyczącej odpowiednich metod zapobiegania ciąży. U pacjentów poniżej 18 r.ż. skuteczność i bezpieczeństwo nie były badane dla okresu dłuższego niż 48 m-cy i długoterminowy wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i dojrzewanie płciowe nie jest znany. Nie badano wpływu leczenia symwastatyną na pacjentów młodszych niż w wieku 10 lat ani u dzieci niedojrzałych płciowo, ani też dziewczynek przed wystąpieniem 1-szej miesiączki. Obserwowano występowanie śródmiąższowej choroby płuc podczas stosowania niektórych statyn, w tym symwastatyny, zwłaszcza w leczeniu długotrwałym. Objawy mogą obejmować duszność, nieproduktywny kaszel i pogorszenie ogólnego stanu zdrowia (zmęczenie, utrata mc. i gorączka). Jeżeli podejrzewa się, że u pacjenta rozwinęła się śródmiąższowa choroba płuc, leczenie statynami należy przerwać. Ten produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją laktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku. Symwastatyna nie wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w razie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę rzadkie przypadki występowania zawrotów głowy, odnotowane po wprowadzeniu leku do obrotu.
Interakcje
Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, jest zwiększone podczas jednoczesnego podawania fibratów. Farmakokinetyczna interakcja z gemfibrozylem powoduje zwiększenie stężenia symwastatyny w osoczu. Nie ma dowodów na to, że jednoczesne podawanie symwastatyny z fenofibratem zwiększało ryzyko wystąpienia miopatii w stopniu większym, niż łączne ryzyko dla każdej substancji czynnej z osobna. Odpowiednie dane z monitorowania bezpieczeństwa farmakoterapii oraz dane farmakokinetyczne dla innych fibratów nie są dostępne. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z jednoczesnym podawaniem symwastatyny z dawkami niacyny (≥ 1 g/dobę) modyfikującymi stężenie lipidów. Interakcje między produktami leczniczymi związane ze zwiększonym ryzykiem występowania miopatii i/lub rabdomiolizy: Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir, nefazodon, cyklosporyna, danazol, gemfibrozyl - jednoczesne podawanie z symwastatyną przeciwwskazane; inne fibraty (oprócz fenofibratu) - nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny/dobę; kwas fusydowy - nie zaleca się jednoczesnego stosowania z symwastatyną; amiodaron, amlodypina, werapamil, diltiazem - nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny/dobę; kwas fusydowy - pacjenci powinni być pod ścisłą obserwacją i należy rozważyć czasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną; Sok grejpfrutowy - nie należy spożywać soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Symwastatyna jest substratem cytochromu P450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P450 3A4 zwiększają ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy poprzez zwiększenie stężenia inhibitorów reduktazy HMG-CoA w osoczu podczas leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (tj. nelfinawir), boceprewir, telaprewir i nefazodon. Jednoczesne podawanie itrakonazolu powoduje ponad 10-ciokrotne zwiększenie narażenia na aktywny metabolit symwastatyny (β-hydroksykwas). Telitromycyna powoduje 11-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Stosowanie w skojarzeniu z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, worykonazolem, inhibitorami proteazy wirusa HIV (tj. nelfinawir), boceprewirem, telaprewirem, erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane, podobnie jak z gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. W razie konieczności zastosowania silnych inhibitorów CYP3A4 (leków, które zwiększają AUC około 5-krotnie lub więcej), należy odstawić symwastatynę (i rozważyć podanie innego rodzaju statyny) na czas leczenia. Należy zachować ostrożność podczas podawania symwastatyny z innymi, słabszymi inhibitorami CYP3A4: flukonazolem, werapamilem lub diltiazemem. Donoszono o rzadkich przypadkach rabdomiolizy związanych z jednoczesnymi przyjmowaniem symwastatyny i flukonazolu. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu cyklosporyny z symwastatyną, dlatego stosowanie z cyklosporyną jest przeciwwskazane. Mimo niepełnego zrozumienia mechanizmu reakcji wykazano, że cyklosporyna zwiększa AUC inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Zwiększenie AUC kwasu symwastatyny jest prawdopodobnie częściowo spowodowane hamowaniem CYP3A4. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone przy jednoczesnym podawaniu danazolu z symwastatyną, dlatego stosowanie z danazolem jest przeciwwskazane. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie AUC kwasu symwastatyny przez zahamowanie szlaku glukuronidowego. Jednoczesne stosowanie z gemfibrozylem jest przeciwwskazane. Ryzyko miopatii, w tym rabdomiolizy, może być zwiększone podczas jednoczesnego podawania kwasu fusydowego ze statynami. W wyniku zastosowania takiego skojarzenia może dojść do wzrostu stężenia obu leków w osoczu. Mechanizm stanowiący podłoże tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Istnieją doniesienia o przypadkach rabdomiolizy (w tym zakończonych zgonem) u pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać na czas leczenia kwasem fusydowym. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy wzrasta przy jednoczesnym podawaniu amiodaronu z symwastatyną. W badaniach klinicznych zanotowano wystąpienie miopatii u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie amiodaronem nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania werapamilu z symwastatyną w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniach farmakokinetyki jednoczesne stosowanie symwastatyny w werapamilem powoduje 2,3- krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie werapamilem nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się w przypadku jednoczesnego podawania diltiazemu z symwastatyną w dawce 80 mg. W badaniach farmakokinetyki jednoczesne stosowanie symwastatyny z diltiazemem powoduje 2,7-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny, prawdopodobnie spowodowany hamowaniem CYP3A4. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie diltiazemem nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie amlodypinę z symwastatyną obserwowano zwiększone ryzyko miopatii. W badaniach farmakokinetyki, jednoczesne podawanie amlodypiny powodowało 1,6-krotny wzrost ekspozycji na kwas symwastatyny. Dlatego też dawka symwastatyny u pacjentów przyjmujących jednocześnie leczenie amlodypiną nie powinna przekraczać 20 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących jednocześnie z symwastatyną inne produkty lecznicze określone, jako umiarkowanie hamujące CYP3A4, zwłaszcza w przypadku wyższych dawek symwastatyny, może zwiększyć się ryzyko miopatii. Rzadkie przypadki miopatii/rabdomiolizy związane były z symwastatyną podawaną jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów ( ≥ 1 g/dobę). W badaniach farmakokinetycznych, jednoczesne stosowanie pojedynczej dawki 2 g kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu z symwastatyną w dawce 20 mg powodowało nieznaczne zwiększenie AUC symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz Cmax kwasu symwastatyny w osoczu. Sok grejpfrutowy hamuje cytochrom P450 3A4. Spożywanie soku grejpfrutowego w dużych ilościach (ponad 1 l dziennie) w trakcie leczenia symwastatyną skutkowało 7-krotnym wzrostem narażenia na kwas symwastatyny. Spożywanie soku grejpfrutowego w ilości 240 ml rano i przyjmowanie symwastatyny wieczorem także skutkowało 1,9-krotnym wzrostem ekspozycji. Należy więc unikać spożywania soku grejpfrutowego podczas leczenia symwastatyną. Podczas jednoczesnego stosowania kolchicyny i symwastatyny donoszono o przypadkach miopatii i rabdomiolizy u pacjentów z niewydolnością nerek. Zaleca się ścisłą kontrolę pacjentów przyjmujących leczenie skojarzone. Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem CYP3A4, u pacjentów stosujących długoterminowe leczenie ryfampicyną (np. w leczeniu gruźlicy) może wystąpić zmniejszona skuteczność symwastatyny. W badaniach farmakokinetyki zdrowych ochotników, pole pod krzywą stężenia w osoczu (AUC) dla kwasu symwastatyny było zmniejszone o 93% w przypadku jednoczesnego stosowania ryfampicyny. Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też nie przypuszcza się, aby symwastatyna wpływała na stężenie w cytoplazmie substancji metabolizowanych z udziałem cytochromu P450 3A4. W dwóch badaniach klinicznych, jednym przeprowadzonym w grupie zdrowych ochotników, a drugim u pacjentów z hipercholesterolemią, dawka 20-40 mg symwastatyny/dobę nieznacznie nasilała działanie leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny): czas protrombinowy, wyrażony jako wskaźnik INR (International Normalized Ratio), wzrósł od wartości wyjściowej 1,7 do 1,8 u ochotników, do wartości od 2,6 do 3,4 u pacjentów z hipercholesterolemią. Odnotowano bardzo rzadkie wypadki podwyższonego INR. U pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe - pochodne kumaryny, należy oznaczyć czas protrombinowy przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną oraz powtarzać oznaczenia dostatecznie często w trakcie terapii, w celu uniknięcia znaczących zmian czasu protrombinowego. Po potwierdzeniu stabilności czasu protrombinowego, oznaczenia tego parametru można przeprowadzać z częstością zalecaną dla pacjentów poddawanych leczeniu pochodnymi kumaryny. W razie zmiany dawkowania lub zakończenia leczenia symwastatyną należy przeprowadzić taką samą procedurę. Leczenie symwastatyną nie powodowało wystąpienia krwawień ani zmian w czasie protrombinowym u pacjentów nieprzyjmujących antykoagulantów.
Ciąża i laktacja
Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny u kobiet w ciąży. Nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych z symwastatyną z udziałem kobiet w ciąży. Odnotowano rzadkie doniesienia wystąpienia wad wrodzonych u dzieci eksponowanych wewnątrzmacicznie na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednakże analiza prospektywna około 200 ciąż eksponowanych w pierwszym trymestrze na symwastatynę lub inne pokrewne inhibitory reduktazy HMG-CoA wykazała, że odsetek wad wrodzonych był porównywalny do występującego w ogólnej populacji. Ta ilość ciąż była wystarczająca pod względem statystycznym, aby wykluczyć 2,5-krotny lub większy wzrost częstości występowania wad wrodzonych na tle ogólnej zapadalności. Mimo iż nie udowodniono, aby zapadalność na wady wrodzone u potomstwa pacjentek przyjmujących symwastatynę lub inne pokrewne inhibitory reduktazy HMG-CoA różniła się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie matki symwastatyną może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu, który jest prekursorem biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca jest procesem przewlekłym i przerwanie terapii lekami obniżającymi stężenie lipidów w okresie ciąży ma prawdopodobnie niewielki wpływ na wyniki długotrwałego leczenia pierwotnej hipercholesterolemii. Dlatego nie należy stosować symwastatyny u kobiet ciężarnych, planujących ciążę lub tych, u których podejrzewana jest ciąża. Należy przerwać przyjmowanie symwastatyny na czas ciąży lub dopóki nie zostanie potwierdzone, że pacjentka nie jest w ciąży. Nie wiadomo, czy symwastatyna lub metabolity są wydzielane do mleka matki. Ponieważ wiele leków jest wydzielanych do mleka matki, kobiety przyjmujące symwastatynę nie powinny karmić piersią ze względu na możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u dziecka.
Działania niepożądane
Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) niedokrwistość. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) bezsenność; (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) bóle głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) zaburzenia pamięci. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaparcia, bóle brzucha, wzdęcia, objawy dyspeptyczne, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby/żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby bez skutku śmiertelnego i zakończona zgonem. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) wysypka, świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza z lub bez ostrej niewydolności nerek, bóle mięśni, kurcze mięśni; (nieznana) tendinopatia czasami powikłana zerwaniem ścięgna, martwicza miopatia o podłożu immunologicznym. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) astenia. Rzadko obserwowano objawy zespołu nadwrażliwości obejmującego następujące objawy: obrzęk naczynioruchowy, zespół toczniopodobny, bóle mięśni typu reumatoidalnego, zapalenie skórno-mięśniowe, zapalenie naczyń, trombocytopenia, eozynofilia, przyspieszony OB, zapalenie i bóle stawów, pokrzywka, nadwrażliwość na światło, gorączka, zaczerwienienie, trudności w oddychaniu i złe samopoczucie. Wyniki badań laboratoryjnych: (rzadko) wzrost aktywności aminotransferaz w surowicy (aminotransferaza alaninowa, aminotransferaza asparaginianowa, gamma-glutamylotranspeptydaza), podwyższone stężenie zasadowej fosfatazy; wzrost aktywności CK w surowicy. U pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę, zgłaszano przypadki wzrostu stężenia HbA1c i glukozy w surowicy na czczo. W okresie po wprowadzeniu do obrotu zgłaszano rzadkie przypadki zaburzeń funkcji poznawczych (np. utrata pamięci, słaba pamięć, amnezja, zaburzenia pamięci, splątanie) u pacjentów przyjmujących statyny, w tym symwastatynę. Zgłaszanie zaburzenia były na ogół łagodne i ustępowały po przerwaniu leczenia statyną. Obserwowano zmienny czas do wystąpienia (od 1 dnia do kilku lat) i ustąpienia objawów (mediana 3 tyg.).
Przedawkowanie
Dotychczas odnotowano kilka przypadków przedawkowania; maksymalna przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez powikłań. W przypadku przedawkowania nie istnieje specyficzne leczenie. Zalecane jest wtedy leczenie objawowe i podtrzymujące.
Działanie
Po podaniu doustnym, symwastatyna, będąca nieaktywnym laktonem, jest hydrolizowana w wątrobie do odpowiedniego β-hydroksykwasu, który jest inhibitorem reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A (HMG-CoA). Enzym ten katalizuje przemianę HMG-CoA w mewalonian. Jest to wczesny etap przemian prowadzących do powstawania cholesterolu. Ograniczenie tego procesu ma wpływ na szybkość syntezy cholesterolu. Symwastatyna powoduje zmniejszenie stężenia LDL-cholesterom (LDL-C), zarówno w przypadkach gdy stężenie to jest podwyższone jak i prawidłowe. LDL składa się z protein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i jest katabolizowany głównie za pośrednictwem receptora LDL o bardzo wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzącego do zmniejszenia stężenia LDL może być wynikiem zarówno obniżenia stężenia cholesterolu VLDL (YLDL-C) jak i indukcji receptora LDL. Prowadzi to do zmniejszenia wytwarzania oraz zwiększonego katabolizmu LDL-C. W wyniku leczenia symwastatyna znacznie zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Dodatkowo, symwastatyna powoduje niewielki wzrost stężenia HDL-C oraz zmniejszenie stężenia TG w osoczu. W wyniku tych działań stosunek całkowitego cholesterolu do HDL-C oraz LDL do HDL-C jest obniżony.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 20 mg lub 40 mg symwastatyny.
Alkohol
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
