Wskazania
Produkt stanowi połączenie ustalonych dawek efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Wskazany jest w leczeniu osób dorosłych, w wieku ≥18, zakażonych ludzkim wirusem niedoboru odporności typu 1 (HIV-1), u których doszło do zmniejszenia wiremii do poziomu RNA HIV-1 <50 kopii/ml po stosowaniu dotychczasowej skojarzonej terapii przeciw retrowirusowej przez ponad 3 miesiące. Przed rozpoczęciem pierwszego schematu terapii przeciwretrowirusowej produktem należy upewnić się, że u pacjenta nie było niepowodzenia wirusologicznego w odpowiedzi na jakiekolwiek wcześniejsze leczenie przeciwretrowirusowe oraz nie stwierdzono zakażenia ukrytymi szczepami wirusa z mutacjami powodującymi znaczącą oporność na którykolwiek z trzech składników produktu. Wykazanie korzyści z zastosowania produktu oparto głównie na wynikach badania klinicznego trwającego 48 tyg., w którym pacjentom ze stabilnym zmniejszeniem wiremii, zamieniono skojarzoną terapię przeciwretrowirusową na produkt. Obecnie brak danych z zastosowaniem produktu w badaniach klinicznych u pacjentów dotychczas nie leczonych lub leczonych wcześniej intensywnie. Brak danych potwierdzających stosowanie produktu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi.
Dawkowanie
Terapia powinna być rozpoczęta przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Dorośli. Zalecana dawka produktu to 1 tabl. zażywana doustnie, raz/dobę. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu i minęło mniej niż 12 h od zwykłej pory przyjmowania dawki, powinien jak najszybciej przyjąć produkt i powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli pacjent pominął dawkę produktu i minęło więcej niż 12 h, a zbliża się czas przyjęcia następnej dawki, nie powinien przyjmować pominiętej dawki i po prostu powrócić do zwykłego schematu dawkowania. Jeśli w ciągu 1 h od przyjęcia produktu u pacjenta wystąpiły wymioty, powinien on przyjąć kolejną tabl. Jeśli wymioty wystąpią po upływie więcej niż 1 h od przyjęcia produktu, nie jest konieczne przyjmowanie drugiej dawki. Zalecane jest, aby produkt przyjmować na czczo, ponieważ pokarm może powodować zwiększone narażenie na efawirenz, co może prowadzić do zwiększenia częstości występowania objawów niepożądanych. W celu poprawy tolerancji efawirenzu, ze względu na działania niepożądane dotyczące układu nerwowego, zaleca się przyjmowanie dawki przed snem . Przewiduje się, że narażenie na tenofowir (AUC) będzie o ok. 30% mniejsze po podaniu produktu na czczo niż po podaniu podczas posiłku pojedynczego składnika - dizoproksylu tenofowiru. Nie są dostępne dane dotyczące klinicznego znaczenia zmniejszonego narażenia farmakokinetycznego na lek. U pacjentów ze zmniejszeniem wiremii można się spodziewać, że znaczenie kliniczne tego zjawiska będzie ograniczone. Gdy wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu lub gdy konieczna jest modyfikacja dawki, dostępne są produkty zawierające oddzielnie efawirenz, emtrycytabinę i dizoproksyl tenofowiru. Należy zapoznać się z ChPL każdego z nich. Jeśli przerywa się leczenie produktem, należy uwzględnić długi okres półtrwania efawirenzu oraz długi wewnątrzkomórkowy okres półtrwania tenofowiru iemtrycytabiny. Ze względu na występujące wśród pacjentów zróżnicowanie tych parametrów oraz kwestie dotyczące rozwoju oporności, należy zapoznać się z wytycznymi leczenia HIV, również biorąc pod uwagę powód przerwania podawania. Modyfikacja dawki leku: jeśli u pacjentów o mc. 50 kg lub większej jednocześnie stosuje się produkt i ryfampicynę, można rozważyć podawanie dodatkowej dawki efawirenzu, wynoszącej 200 mg/dobę (dawka całkowita 800 mg). Osoby w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność, podając produkt osobom w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Produkt nie jest zalecany dla pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (CrCl< 50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek konieczna jest modyfikacja przerwy między podaniem dawki emtrycytabiny a podaniem dawki dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletkę złożoną. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano farmakokinetyki produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów z lekką chorobą wątroby (grupa A w skali Childa-Pugha-Turcotte’a, CPT) można leczyć zwykle zalecaną dawką produktu. Pacjentów należy starannie obserwować ze względu na objawy niepożądane, szczególnie zależne od efawirenzu objawy dotyczące układu nerwowego. Jeśli przerwie się podawanie produktu pacjentom zakażonym równocześnie HIV i HBV, należy ich ściśle kontrolować w celu wykrycia objawów zaostrzenia zapalenia wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat.
Uwagi
Tabletki produktu należy przyjmować 1x/dobę, w całości, popijając wodą.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Produktu nie stosować u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby (grupa C w skali CPT) . Produktu nie podawać jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (na przykład ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną) ze względu na to, że efawirenz konkuruje z nimi o cytochrom P450 (CYP) 3A4, co mogłoby powodować zahamowanie metabolizmu tych leków i stwarzać możliwość wystąpienia ciężkich i/lub zagrażających życiu działań niepożądanych (na przykład zaburzeń rytmu serca, przedłużającego się działania uspokajającego lub depresji oddechowej). Efawirenz znacząco zmniejsza stężenie worykonazolu w osoczu, podczas gdy worykonazol również znacząco zwiększa stężenie efawirenzu w osoczu. Ponieważ jest skojarzeniem ustalonych dawek, dlatego nie jest możliwa modyfikacja dawki efawirenzu, zatem worykonazolu i produktu nie należy podawać równocześnie. Podczas przyjmowania produktu nie stosować preparatów roślinnych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia efawirenzu w osoczu i osłabienia jego działania leczniczego.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Równoczesne podawanie innych leków: produktu , jako stałego połączenia substancji, nie należy przyjmować równocześnie z innymi lekami zawierającymi którąkolwiek z tych samych substancji czynnych, efawirenz, emtrycytabinę lub fumaran dizoproksylu tenofowiru. Ze względu na podobieństwa z emtrycytabiną produktu nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu nie należy stosować jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Równoczesne podawanie produktu i dydanozyny nie jest zalecane ponieważ jednoczesne podawanie dydanozyny oraz produktu , powoduje zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną . Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Nie są dostępne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Zmiana przeciwretrowirusowego inhibitora proteazy na produkt : obecnie dostępne dane wskazują na następującą tendencję: u pacjentów poddawanych leczeniu przeciwretrowirusowemu inhibitorami proteazy zmiana na produkt może prowadzić do osłabienia reakcji na leczenie. U pacjentów tych należy uważnie kontrolować, czy nie zwiększa się miano wirusa oraz obserwować ich pod względem działań niepożądanych, ponieważ profil bezpieczeństwa efawirenzu różni się od profilu inhibitorów proteazy. Zakażenia oportunistyczne: u pacjentów przyjmujących produkt lub inne leki przeciwretrowirusowe nadal mogą występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV, dlatego powinni oni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną prowadzoną przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu pacjentów z chorobami związanymi z HIV. Przenoszenie HIV: należy poinformować pacjenta, że terapia przeciwretrowirusowa, także z zastosowaniem produktu , nie powoduje zmniejszenia ryzyka przeniesienia zakażenia wirusem HIV na inną osobę poprzez kontakt seksualny lub kontakt z krwią. W dalszym ciągu należy zachowywać właściwe środki ostrożności. Wpływ pokarmu: podawanie produktu z pokarmem może zwiększać narażenie na efawirenz i może prowadzić do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Zalecane jest, aby produkt przyjmować na czczo, przed snem. Choroby wątroby: farmakokinetyka, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu u pacjentów ze znaczącymi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały ustalone. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby i nie jest zalecany do stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Ze względu na znaczny udział cytochromu P450 (CYP450) w metabolizmie efawirenzu, należy zachować ostrożność podczas podawania produktu pacjentom z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjentów tych należy uważnie obserwować w celu wykrycia objawów niepożądanych efawirenzu, szczególnie ze strony układu nerwowego. Należy przeprowadzać okresowe badania laboratoryjne w celu określenia stopnia niewydolności wątroby. U pacjentów z uprzednio istniejącym zaburzeniem czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej częściej występują nieprawidłowości czynności wątroby, dlatego też należy ich obserwować zgodnie ze standardowym postępowaniem. Jeżeli stwierdza się pogorszenie w przebiegu choroby wątroby lub długotrwałe zwiększenie aktywności aminotransferaz surowicy do wartości przewyższających 5-krotnie górną granicę wartości prawidłowych, należy rozważyć stosunek korzyści z kontynuowania leczenia produktem do ryzyka znacznego działania toksycznego na wątrobę. U tych pacjentów należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leku. U pacjentów leczonych innymi produktami leczniczymi, które mają działanie toksyczne na wątrobę, zaleca się również badania kontrolne enzymów wątrobowych. Zdarzenia wątrobowe: po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano kilka przypadków niewydolności wątroby, występującej u pacjentów, u których nie notowano uprzednio ani zaburzeń czynności wątroby, ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka. Należy wziąć pod uwagę kontrolowanie enzymów wątrobowych u wszystkich pacjentów, niezależnie od odnotowanych wcześniej zaburzeń czynności wątroby, ani innych czynników ryzyka. Pacjenci równocześnie zakażeni HIV i wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub C (HCV): pacjenci z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, poddawani złożonej terapii przeciwretrowirusowej, są narażeni na zwiększone ryzyko ciężkich i potencjalnie śmiertelnych objawów niepożądanych ze strony wątroby. W celu zapewnienia optymalnego schematu leczenia zakażenia HIV u pacjentów równocześnie zakażonych wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV), lekarze powinni uwzględniać aktualne wytyczne dotyczące terapii zakażeń HIV. W przypadku równoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych w terapii wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego każdego z nich. Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu w leczeniu przewlekłego zakażenia HBV nie zostały ustalone. W badaniach farmakodynamicznych emtrycytabina i tenofowir, zarówno pojedynczo, jak i w skojarzeniu wykazywały działanie przeciw HBV. Z ograniczonego doświadczenia klinicznego wynika, że emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru działają przeciwko HBV, kiedy stosowane są w celu opanowania zakażenia HIV w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej. Zaprzestanie leczenia produktem u pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV może wiązać się z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych równocześnie HIV i HBV, którzy zaprzestają leczenia produktem, należy ściśle kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych, przez co najmniej 4 m-ce po zaprzestaniu leczenia produktem. W razie konieczności należy ponownie zastosować leczenie przeciw HBV. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wątroby lub marskością wątroby nie zaleca się przerywania leczenia, ponieważ zaostrzenie zapalenia wątroby występujące po zakończeniu leczenia może prowadzić do dekompensacji czynności wątroby. Objawy psychiczne: u pacjentów przyjmujących efawirenz zanotowano działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Wydaje się, że pacjenci, u których w wywiadzie występowały choroby psychiczne są bardziej narażeni na takie poważne działania niepożądane w postaci zaburzeń psychicznych. Szczególnie u pacjentów z przebytą depresją częściej występowała ciężka depresja. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano ciężką depresję, zgony w wyniku samobójstwa, omamy i zachowania przypominające psychozy. Należy poinformować pacjenta, że w razie wystąpienia takich objawów, jak: ciężka depresja, psychoza lub myśli samobójcze należy natychmiast zgłosić się do lekarza, który oceni, czy takie objawy mogą mieć związek z przyjmowaniem efawirenzu. Jeśli tak, to należy określić, czy ryzyko dalszego stosowania leku przeważa nad korzyściami z leczenia. Objawy ze strony układu nerwowego: w badaniach klinicznych, u pacjentów przyjmujących efawirenz w dawce dobowej 600 mg opisywano często m.in. takie działania niepożądane, jak: zawroty głowy, bezsenność, senność, zaburzenia koncentracji i niezwykłe sny. Zawroty głowy były opisywane również w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną i fumaranem dizoproksylu tenofowiru. Ból głowy odnotowano w badaniach klinicznych nad emtrycytabiną. Objawy ze strony układu nerwowego, związane z efawirenzem, zwykle rozpoczynały się w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia i na ogół ustępowały po pierwszych 2-4 tygodniach. Należy poinformować pacjenta, że gdyby takie działania niepożądane wystąpiły, jest prawdopodobne, że ustąpią w trakcie dalszego stosowania leku oraz, że takie objawy nie zwiastują rozwoju rzadziej występujących objawów psychicznych. Drgawki: u pacjentów przyjmujących efawirenz rzadko obserwowano drgawki; zazwyczaj byli to pacjenci, u których wcześniej występowały już napady drgawkowe. U pacjentów przyjmujących jednocześnie przeciwdrgawkowe produkty lecznicze, metabolizowane głównie w wątrobie, takie jak fenytoina, karbamazepina i fenobarbital, może być konieczne okresowe kontrolowanie stężenia tych leków w osoczu. W badaniu dotyczącym interakcji między lekami, podczas jednoczesnego stosowania karbamazepiny i efawirenzu nastąpiło zmniejszenie stężenia karbamazepiny w osoczu. Należy zachować ostrożność, jeżeli u pacjenta występowały wcześniej drgawki. Zaburzenie czynności nerek: nie zaleca się podawania produktu pacjentom z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek (klirens kreatyniny <50 ml/min). U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim zaburzeniem czynności nerek konieczne jest dostosowanie dawki emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru, czego nie można osiągnąć stosując tabletki złożone. Należy unikać podawania produktu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego stosowania produktu i leków o działaniu nefrotoksycznym (np. aminoglikozydów, amfoterycyny B, foskarnetu, gancyklowiru, pentamidyny, wankomycyny, cydofowiru, interleukiny-2), należy co tydzień kontrolować czynność nerek. Podczas stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej obserwowano niewydolność nerek, zaburzenie czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemię i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego). U każdego pacjenta przed rozpoczęciem leczenia zaleca się obliczenie klirensu kreatyniny, jak również kontrolowanie czynności nerek (klirens kreatyniny i stężenie fosforanów w surowicy) co cztery tygodnie podczas pierwszego roku, a następnie co trzy miesiące. U pacjentów z ryzykiem niewydolności nerek, stwierdzonym aktualnie lub w przeszłości, w tym u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia czynności nerek w czasie stosowania dipiwoksylu adefowiru należy rozważyć częstsze monitorowanie czynności nerek. Jeżeli u któregokolwiek pacjenta otrzymującego produkt stężenie fosforanów w surowicy wynosi <1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) lub jeśli klirens kreatyniny zmniejszył się do <50 ml/min, należy w ciągu jednego tygodnia powtórnie ocenić czynność nerek, w tym oznaczyć stężenie glukozy i potasu we krwi oraz stężenie glukozy w moczu. Ponieważ jest produktem złożonym i przerwy pomiędzy kolejnymi dawkami poszczególnych składników nie mogą być zmienione, leczenie produktem należy przerwać, u pacjentów z potwierdzonym klirensem kreatyniny <50 ml/min lub stężenie fosforanów w surowicy zmniejszyło się do <1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). Jeżeli wskazane jest przerwanie leczenia jednym ze składników produktu lub gdy konieczna jest modyfikacja dawkowania, dostępne są oddzielne produkty efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Kości: podczas kontrolowanego, trwającego 144 tygodnie badania klinicznego z udziałem pacjentów uprzednio nie leczonych przeciwretrowirusowo, w którym porównywano fumaran dizoproksylu tenofowiru ze stawudyną, stosowane w skojarzeniu z lamiwudyną i efawirenzem, w obu leczonych grupach zaobserwowano niewielkie zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra i kręgosłupa. W porównaniu do wartości początkowych, w 144 tygod. leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości kręgosłupa i zmiany w biomarkerach kośćca były znacząco większe w grupie przyjmującej fumaran dizoproksylu tenofowiru. W tej grupie pacjentów do 96 tygod. leczenia zmniejszenie gęstości mineralnej kości biodra było znacząco większe. Jednakże po 144 tygod. nie wystąpiło zwiększone ryzyko złamań, brak też było dowodów wskazujących na znaczące pod względem klinicznym zmiany w obrębie kości. Zaburzenia kostne (niekiedy prowadzące do złamań) mogą być związane z uszkodzeniem bliższych kanalików nerkowych. W przypadku podejrzenia zaburzeń kostnych konieczna jest konsultacja specjalistyczna. Reakcje skórne: podczas stosowania produktów zawierających poszczególne składniki produktu opisywano występowanie lekkiej lub średnio nasilonej wysypki. Wysypka związana z podawaniem efawirenzu zwykle ustępowała podczas kontynuacji leczenia. Zastosowanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów może poprawić tolerancję produktu i przyspieszyć ustępowanie wysypki. U mniej niż 1% pacjentów leczonych efawirenzem opisano występowanie ciężkiej wysypki połączonej z tworzeniem się pęcherzy, wilgotnym złuszczaniem naskórka lub powstawaniem owrzodzeń. Częstość występowania rumienia wielopostaciowego lub zespołu Stevensa-Johnsona wynosiła około 0,1%. Produkt należy odstawić, jeśli pojawi się u pacjenta ciężka wysypka połączona z tworzeniem się pęcherzyków, złuszczaniem naskórka, zajęciem błon śluzowych lub gorączką. Zgromadzone doświadczenia związane ze stosowaniem efawirenzu u pacjentów, którzy zaprzestali leczenia innymi lekami przeciwretrowirusowymi, należącymi do grupy nienukleozydowych inhibitorów odwrotnej transkryptazy, są ograniczone. Produkt nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, u których wystąpiły zagrażające życiu odczyny skórne (np. zespół Stevensa-Johnsona) podczas leczenia nienukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Kwasica mleczanowa: podczas stosowania analogów nukleozydów zaobserwowano kwasicę mleczanową, zazwyczaj w połączeniu ze stłuszczeniem wątroby. Objawy wczesne (objawowy nadmiar mleczanów) obejmują łagodne objawy ze strony układu pokarmowego (nudności, wymioty oraz bóle brzucha), niespecyficzne pogorszenie samopoczucia, utratę łaknienia, utratę masy ciała, objawy ze strony układu oddechowego [szybki i/lub pogłębiony oddech] lub objawy neurologiczne (w tym osłabienie ruchowe). Kwasica mleczanowa ma wysoką śmiertelność i może występować razem z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby lub niewydolnością nerek. Kwasica mleczanowa występowała zazwyczaj po kilku lub kilkunastu miesiącach leczenia. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli pojawi się objawowy nadmiar mleczanów oraz kwasica metaboliczna lub mleczanowa, postępujące powiększenie wątroby lub gwałtownie zwiększająca się aktywność aminotransferaz. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z powiększeniem wątroby, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka wystąpienia schorzeń wątroby i stłuszczenia wątroby (włączając w to przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). U pacjentów zakażonych równocześnie zapaleniem wątroby typu C i leczonych interferonem alfa oraz rybawiryną może wystąpić szczególne ryzyko. Pacjentów z grup podwyższonego ryzyka należy ściśle nadzorować. Lipodystrofia: u pacjentów zakażonych HIV skojarzona terapia przeciwretrowirusowa jest związana ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w obrębie organizmu (lipodystrofią). Odległe następstwa dotyczące tych zjawisk są obecnie nieznane. Znajomość mechanizmu jest niepełna. Wysnuto hipotezę o związku pomiędzy stłuszczeniem narządowym a inhibitorami proteazy oraz między lipoatrofią a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy. Podwyższone ryzyko lipodystrofii łączono z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek, oraz z czynnikami mającymi związek z lekami, takimi jak długość leczenia przeciwretrowirusowego oraz związane z tym zaburzenia metabolizmu. Badania kliniczne powinny obejmować ocenę fizykalnych objawów zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwracać uwagę na wykonywane na czczo pomiary stężenia lipidów w surowicy oraz glukozy we krwi. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć we właściwy sposób. Zaburzenia mitochondrialne: w warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, nadmiar tłuszczów). Zaburzenia te są często przemijające. Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (nadciśnienie, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy zaburzenia neurologiczne mają charakter przemijający czy trwały. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, nawet jeśli nie wykryto u nich HIV. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do odrzucenia obecnych zaleceń poszczególnych państw dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet terapii przeciwretrowirusowej w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu wirusa HIV z matki na dziecko. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania złożonej terapii przeciwretrowirusowej wystąpić może reakcja zapalna niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowane są w ciągu kilku pierwszych tygodni lub miesięcy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Martwica kości: chociaż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem masy ciała), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjenci z ukrytymi mutacjami HIV-1: należy unikać podawania produktu pacjentom zakażonym HIV-1 z ukrytą mutacją K65R, M184V/I lub K103N. Osoby w podeszłym wieku: nie przeprowadzono badań nad produktem z udziałem pacjentów w wieku >65 lat. U pacjentów w podeszłym wieku istnieje większe prawdopodobieństwo osłabionej czynności wątroby lub nerek, dlatego też należy zachować ostrożność w czasie stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku. Substancje pomocnicze: produkt zawiera 1 mmol (23,6 mg) sodu w 1 dawce, co należy wziąć pod uwagę u pacjentów stosujących dietę z kontrolowaną zawartością sodu.
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji lekowych z produktem. Produkt zawiera efawirenz, emtrycytabinę i fumaran dizoproksylu tenofowiru, więc każde interakcje zidentyfikowane dla tych substancji mogą dotyczyć produktu. Badania dotyczące interakcji z tymi substancjami przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Produktu, będącego stałym połączeniem trzech substancji, nie należy podawać jednocześnie z innymi lekami zawierającymi którykolwiek z jego składników, efawirenz, emtrycytabinę lub fumaran dizoproksylu tenofowiru. Ze względu na podobieństwo z emtrycytabiną, produktu nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak lamiwudyna. Produktu nie należy podawać jednocześnie z dipiwoksylem adefowiru. Efawirenz jest induktorem enzymu CYP3A4 oraz inhibitorem niektórych izoenzymów CYP450, w tym CYP3A4. Podczas jednoczesnego stosowania z efawirenzem inne związki, będące substratami enzymu CYP3A4, mogą powodować zmniejszenie ich stężenia w osoczu krwi. Narażenie na efawirenz może być zmienione także podczas jednoczesnego podania z lekami lub pokarmami (np. sokiem grejpfrutowym), wpływającymi na aktywność CYP3A4. Badania in vitro oraz kliniczne badania farmakokinetyczne interakcji wskazują, że możliwość wystąpienia interakcji emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru z innymi produktami leczniczymi, zachodzących za pośrednictwem CYP450 jest mała. Interakcja z testem kanabinolowym: efawirenz nie wiąże się z receptorami kanabinolowymi. U niezakażonych ochotników przyjmujących efawirenz zgłaszano fałszywie dodatnie wyniki testu wykrywającego kanabinol w moczu. Fałszywie dodatnie wyniki występowały jedynie po zastosowaniu testu CEDIA DAU Multi-Level THC, stosowanego do badań przesiewowych i nie występowały w innych badaniach wykrywających kanabinol, w tym w testach służących do potwierdzania wyników dodatnich. Nie stosować jednocześnie z terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, midazolamem, triazolamem, pimozydem, beprydylem ani z alkaloidami sporyszu (np. ergotaminą, dihydroergotaminą, ergonowiną i metyloergonowiną), gdyż hamowanie ich metabolizmu może prowadzić do wystąpienia ciężkich zdarzeń zagrażających życiu. Worykonazol: jednoczesne stosowanie standardowych dawek efawirenzu i worykonazolu jest przeciwwskazane. Ponieważ jest stałym połączeniem trzech substancji, nie ma możliwości zmiany dawkowania samego efawirenzu; dlatego worykonazolu i produktu nie należy stosować jednocześnie. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum): jednoczesne podawanie produktu oraz preparatów ziołowych zawierających ziele dziurawca jest przeciwwskazane. Stężenie efawirenzu w osoczu może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania ziela dziurawca, z powodu indukcji przez ziele dziurawca enzymów metabolizujących lek i/lub białek transportujących. Jeśli pacjent już przyjmuje ziele dziurawca, należy je odstawić, sprawdzić poziom wiremii i, jeśli to możliwe, stężenie efawirenzu. Stężenie efawirenzu może zwiększyć się po odstawieniu ziela dziurawca. Działanie indukujące ziela dziurawca może utrzymywać się przez przynajmniej 2 tyg. po zakończeniu jego stosowania. Jednoczesne podawanie nie jest zalecane. Atazanawir i rytonawir: brak wystarczających danych w celu ustalenia zaleceń dotyczących dawkowania atazanawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktem . Z tego względu nie zaleca się jednoczesnego stosowania atanazawiru ani rytonawiru z produktem. Dydanozyna: nie jest zalecane jednoczesne podawanie dydanozyny z produktem. Produkty lecznicze eliminowane przez nerki: ponieważ eliminacja emtrycytabiny i tenofowiru z organizmu zachodzi głównie przez nerki, jednoczesne stosowanie produktu z produktami leczniczymi powodującymi ograniczenie czynności nerek lub konkurującymi z nimi w procesie aktywnego wydzielania w kanalikach nerkowych (np. cydofowir) może spowodować podwyższenie w surowicy krwi stężeń emtrycytabiny, tenofowiru i/lub jednocześnie stosowanych leków. Należy unikać stosowania produktu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu nefrotoksycznym lub w krótkim czasie po ich odstawieniu. Przykłady niektórych z nich, to między innymi: aminoglikozydy, amfoterycyna B, foskarnet, gancyklowir, pentamidyna, wankomycyna, cydofowir czy interleukina-2. Badania z innymi produktami leczniczymi: nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych w przypadku jednoczesnego stosowania efawirenzu z azytromycyną, cetyryzyną, fozamprenawirem z rytonawirem, lorazepamem, nelfinawirem, zydowudyną, lekami zobojętniającymi zawierającymi wodorotlenek glinu lub magnezu, famotydyną czy flukonazolem. Nie przeprowadzono badań dotyczących możliwych interakcji efawirenzu z innymi azolowymi lekami przeciwgrzybiczymi, takimi jak ketokonazol. Nie stwierdzono istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych w przypadku stosowania emtrycytabiny jednocześnie ze stawudyną, zydowudyną czy famcyklowirem. Nie obserwowano istotnych klinicznie interakcji farmakokinetycznych w przypadku stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru jednocześnie z emtrycytabiną, nelfinawirem czy rybawiryną. Szczegółowe dane dotyczące interakcji patrz ChPL.
Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym: kobiety przyjmujące produkt powinny unikać zajścia w ciążę. Kobiety w wieku rozrodczym przed rozpoczęciem stosowania produktu powinny wykonać test wykrywający ciążę. Antykoncepcja u mężczyzn i kobiet: podczas leczenia produktem należy zawsze stosować mechaniczne środki antykoncepcyjne w połączeniu z innymi metodami zapobiegania ciąży (na przykład doustnymi lub innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi). Z powodu długiego T0,5 efawirenzu, należy stosować odpowiednią antykoncepcję przez około 12 tygod. po przerwaniu stosowania produktu. Efawirenz: do lipca 2010 roku w rejestrze kobiet w ciąży leczonych lekami przeciwretrowirusowymi odnotowano prospektywne zgłoszenia 718 przypadków ciąży u kobiet stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży, prowadzących do 604 żywych urodzeń. U jednego dziecka stwierdzono uszkodzenie cewy nerwowej, a częstość i rodzaj występowania wad wrodzonych była zbliżona do obserwowanej u dzieci narażonych na schematy leczenia niezawierające efawirenzu, a także grupy kontrolnej bez wykrywalnego HIV. Częstość występowania uszkodzeń cewy nerwowej w populacji ogólnej waha się w zakresie od 0,5 do 1 przypadku na 1 000 żywych urodzeń. W sumie odnotowano 6 retrospektywnych zgłoszeń zmian odpowiadających uszkodzeniom cewy nerwowej, w tym przepuklinę rdzeniowo-oponową - wszystkie dotyczyły dzieci matek stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Nie ustalono związku przyczynowo-skutkowego między tymi zdarzeniami a przyjmowaniem efawirenzu i nieznana jest liczebność populacji kobiet w ciąży stosujących schematy leczenia zawierające efawirenz. Ponieważ uszkodzenia cewy nerwowej rozwijają się w okresie pierwszych 4 tygod. rozwoju płodowego (w tym czasie dochodzi do zamknięcia cewy nerwowej), to możliwe ryzyko dotyczyłoby kobiet stosujących efawirenz w pierwszym trymestrze ciąży. Wady rozwojowe stwierdzono u płodów małp, którym podawano efawirenz. Emtrycytabina i fumaran dizoproksylu tenofowiru: dane otrzymane z ograniczonej liczby (300-1 000 kobiet w ciąży) zastosowań produktu w okresie ciąży nie wskazują, że emtrycytabina i fumaran tenofowiru dizoproksylu wywołują wady rozwojowe lub działają szkodliwie na płód/noworodka. Badania emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu na zwierzętach nie wykazują szkodliwego wpływu na reprodukcję. Produktu nie stosować w okresie ciąży, chyba że stan kliniczny kobiety wymaga podawania efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Emtrycytabina i tenofowir przenikają do mleka ludzkiego. Brak wystarczających informacji dotyczących wpływu emtrycytabiny i tenofowiru na organizm noworodków/dzieci. Badania na szczurach wykazały, że efawirenz jest wydzielany z mlekiem; efawirenz osiągał w nim znacznie wyższe stężenia niż w osoczu matki. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dzieci. Dlatego produkt nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Ogólnie zaleca się, aby matki zarażone wirusem HIV nie karmiły piersią ze względu na możliwość przeniesienia HIV na niemowlęta. Brak danych dotyczących wpływu produktu na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wypływu efawirenzu, emtrycytabiny ani fumaranu dizoproksylu tenofowiru na płodność.
Działania niepożądane
Skojarzenie efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru badano u 460 pacjentów podczas badań klinicznych ustalonej dawki w postaci tabletki złożonej (badanie AI266073) lub podczas badań pojedynczych składników (badanie GS-01-934). Obserwowane działania niepożądane były zgodne ze stwierdzonymi podczas wcześniejszych badań pojedynczych składników. Do najczęściej obserwowanych działań niepożądanych u pacjentów leczonych przez okres do 48 tygod. w badaniu AI266073, uznanych za przypuszczalnie lub prawdopodobnie związane z produktem, zaliczano zaburzenia psychiczne (16%), zaburzenia układu nerwowego (13%), oraz zaburzenia żołądka i jelit (7%). Zgłaszano przypadki wystąpienia poniższych działań niepożądanych: ciężkie reakcje skórne, takie jak zespół Stevens-Johnsona oraz rumień wielopostaciowy; działania niepożądane neurologiczne i psychiczne (w tym ciężka depresja, zgony na skutek samobójstwa, zachowania psychotyczne, napady drgawek); ciężkie zaburzenia czynności wątroby, zapalenie trzustki oraz kwasicę mleczanową (niekiedy doprowadzającą do zgonu). Zanotowano również rzadko zaburzenia czynności nerek, niewydolność nerek oraz zaburzenia czynności cewek nerkowych bliższych (w tym zespół Fanconiego), niekiedy prowadzące do zaburzeń kości (niekiedy prowadzące do złamań kości). U pacjentów przyjmujących produkt zaleca się kontrolowanie czynności nerek. Przerwanie stosowania produktu u pacjentów z jednoczesnym zakażeniem HIV oraz HBV może być związane z ciężkim zaostrzeniem zapalenia wątroby. Podawanie produktu razem z jedzeniem może zwiększać narażenie na efawirenz i przyczyniać się do zwiększenia częstości występowania działań niepożądanych. Działania niepożądane, zgłaszane podczas badań klinicznych oraz po wprowadzeniu leku do obrotu, związane z zastosowaniem produktu oraz jego poszczególnych składników w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej, zostały wymienione poniżej. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania działania niepożądane zostały przedstawione zgodnie ze zmniejszającym się nasileniem. Często: jadłowstręt. Niezbyt często: suchość w ustach, nieskładna mowa, zwiększone łaknienie, osłabienie popędu płciowego, ból mięśni. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) neutropenia; (niezbyt często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcja uczuleniowa; (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipofosfatemia; (często) hiperglikemia, hipertrójglicerydemia; (niezbyt często) hipokalemia; (rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja ciężka w 1,6% przypadków, stany lękowe, niezwykłe sny, bezsenność; (niezbyt często) próba samobójcza, myśli samobójcze, psychoza, mania, uporczywe zaburzenia urojeniowe, omamy, stany euforii, chwiejność emocjonalna, splątanie, agresja; (rzadko) dokonane samobójstwo, urojenia, nerwica. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy, zawroty głowy; (często) zaburzenia koordynacji móżdżkowej i równowagi, senność , ból głowy, zaburzenia uwagi (3,6%), zawroty głowy (8,5%), ból głowy; (niezbyt często) drgawki, niepamięć, zaburzenia myślenia, ataksja, zaburzenia koordynacji ruchów, pobudzenie, drżenie. Zaburzenia oka: (niezbyt często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) szumy uszne, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) uderzenia gorąca. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, wymioty; (często) ból brzucha, zwiększona aktywność amylazy, w tym amylazy trzustkowej, zwiększona aktywność lipazy w surowicy, ból brzucha, dyspepsja, wzdęcia, gazy; (niezbyt często) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) podwyższona aktywność aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub aminotransferazy alaninowej (AlAT) w surowicy, hiperbilirubinemia podwyższona aktywność aminotransferaz; (niezbyt często) ostre zapalenie wątroby; (rzadko) niewydolność wątroby, stłuszczenie wątroby, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka (umiarkowana lub ciężka 11,6%;wszystkie stopnie, 18%), wysypka; (często) świąd wysypka pęcherzykowo-pęcherzowa, wysypka krostkowa, wysypka plamkowo-grudkowa, wysypka, świąd, pokrzywka, przebarwienie skóry (zwiększona pigmentacja); (niezbyt często) zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, ciężka wysypka (<1%) obrzęk naczynioruchowy; (rzadko) fotoalergiczne zapalenie skóry, obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) zwiększona aktywność kinazy keratynowej; (niezbyt często) rabdomioliza, osłabienie mięśni; (rzadko) rozmiękanie kości (odczuwane jako bóle kostne i niekiedy prowadzące do złamań), miopatia. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zwiększenie stężenia kreatyniny, białkomocz; (rzadko) niewydolność nerek (ostra i przewlekła), ostra martwica cewek nerkowych, zaburzenia czynności cewek nerkowych bliższych (w tym zespół Fanconiego), zapalenie nerek (w tym ostre śródmiąższowe zapalenie nerek), moczówka prosta pochodzenia nerkowego. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia; (często) uczucie zmęczenia, astenia. Wysypka: w badaniach klinicznych efawirenzu obserwowano zazwyczaj wysypkę w postaci plamkowo-grudkowych wykwitów skórnych o nasileniu lekkim lub umiarkowanym, pojawiających się w ciągu pierwszych 2 tygod. leczenia efawirenzem. U większości pacjentów wysypka ustąpiła w ciągu miesiąca, podczas dalszego leczenia efawirenzem. Produkt można ponownie zastosować u pacjentów, którzy przerwali leczenie z powodu wystąpienia wysypki. Jeśli wznowi się stosowanie produktu, zaleca się podawanie odpowiednich leków przeciwhistaminowych i/lub kortykosteroidów. Objawy psychiczne: wydaje się, że u pacjentów z zaburzeniami psychicznymi w wywiadzie istnieje zwiększone ryzyko ciężkich psychicznych działań niepożądanych, dotyczącej efawirenzu. Objawy ze strony układu nerwowego: są często związane z efawirenzem - jednym ze składników produktu. W badaniach klinicznych efawirenzu, prowadzonych z grupą kontrolną, ciężkie lub umiarkowanie objawy ze strony układu nerwowego, występowały u 19% pacjentów (ciężkie u 2%), a 2% pacjentów przerwało leczenie na skutek wystąpienia powyższych objawów. Zazwyczaj pojawiały się one w ciągu pierwszego lub drugiego dnia leczenia efawirenzem i na ogół ustępowały po upływie pierwszych dwóch do czterech tygodni. Objawy ze strony układu nerwowego mogą występować częściej w przypadku przyjmowania produktu podczas posiłków i jest to przypuszczalnie związane ze zwiększeniem stężenia efawirenzu w osoczu. Wydaje się, że przyjmowanie przed snem zwiększa tolerancję tych objawów. Niewydolność wątroby a stosowanie efawirenzu: w doniesieniach zebranych po dopuszczeniu produktu do obrotu, notowano niewydolność wątroby, w tym przypadku niewydolność wątroby u pacjentów, u których nie stwierdzono wcześniej występowania schorzeń wątroby ani możliwych do stwierdzenia czynników ryzyka, z czego kilka przypadków niewydolności wątroby miało gwałtowny przebieg, prowadzący niekiedy do konieczności przeszczepienia wątroby lub do zgonu. Zaburzenia czynności nerek: zważywszy na to, że produkt może uszkadzać nerki, zaleca się kontrolowanie czynności nerek. Interakcja z dydanozyną: nie zaleca się jednoczesnego podawania produktu i dydanozyny ponieważ powoduje to zwiększenie ogólnoustrojowego narażenia na dydanozynę o 40-60%, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych mających związek z dydanozyną. Rzadko zgłaszano przypadki zapalenia trzustki oraz kwasicy mleczanowej, czasem kończące się zgonem. Kwasica mleczanowa oraz ciężka hepatomegalia ze stłuszczeniem: podczas stosowania analogów nukleozydów zgłaszano występowanie kwasicy mleczanowej, związanej zwykle ze stłuszczeniem wątroby. Należy zaprzestać leczenia analogami nukleozydów, jeśli wystąpią objawy podwyższonego stężenia mleczanów we krwi oraz kwasicy metabolicznej (kwasicy mleczanowej), postępującej hepatomegalii lub gwałtownie zwiększającej się aktywności aminotransferaz. Nieprawidłowe stężenie lipidów, lipodystrofia i zaburzenia metaboliczne: skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązało się z występowaniem zaburzeń metabolicznych, takich jak hipertrójglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i nadmiar mleczanów. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe u pacjentów zakażonych HIV jest związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym zanikiem podskórnej tkanki tłuszczowej twarzy i w obwodowych częściach ciała, zwiększeniem masy tkanki tłuszczowej wewnątrzbrzusznej i narządowej, przerostem piersi i gromadzeniem się tkanki tłuszczowej na karku ("bawoli kark"). Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w momencie rozpoczęcia przeciwretrowirusowego leczenia skojarzonego (CART) może dojść do reakcji zapalnej nie wywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Martwica kości: odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów, u których stwierdzono ogólnie znane czynniki ryzyka, w zaawansowanym stadium zakażenia HIV lub długotrwale stosujących przeciwretrowirusowe leczenie skojarzone (CART). Częstość występowania martwicy kości nie jest znana. Nie zgromadzono wystarczającej ilości danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania produktu u dzieci w wieku <18 lat. Nie zaleca się stosowania produktu u tej populacji pacjentów. Osoby w podeszłym wieku: nie badano działania produktu u osób w wieku >65 lat. U osób w podeszłym wieku częściej występuje osłabienie czynności wątroby lub nerek, zatem należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u osób w podeszłym wieku. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek: ze względu na to, że fumaran dizoproksylu tenofowiru może działać toksycznie na nerki, zaleca się dokładne kontrolowanie czynności nerek u każdego leczonego produktem pacjenta, u którego stwierdzono lekkie zaburzenia czynności nerek. Pacjenci z jednoczesnym zakażeniem HIV i HBV lub HCV: w badaniu GS-01-934 tylko ograniczona liczba pacjentów zakażona była jednocześnie HBV (n=13) lub HCV (n=26). Profil działań niepożądanych efawirenzu, emtrycytabiny i fumaranu dizoproksylu tenofowiru u pacjentów zakażonych jednocześnie HIV i HBV lub HIV i HCV, był zbliżony do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych tylko HIV. Jednak zgodnie z tym, czego można się spodziewać w tej populacji pacjentów, podwyższenie aktywności AspAT i AlAT występowało częściej, niż w ogólnej populacji zakażonych HIV. Zaostrzenie zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia: u pacjantów zakażonych jednocześnie wirusami HIV i HBV mogą po przerwaniu leczenia wystąpić kliniczne i laboratoryjne objawy zapalenia wątroby.
Przedawkowanie
U niektórych pacjentów, którzy pomyłkowo przyjęli 2x/dobę 600 mg efawirenzu, występowało zwiększone nasilenie objawów ze strony układu nerwowego. U jednego pacjenta wystąpiły mimowolne skurcze mięśni. W przypadku przedawkowania, należy obserwować pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia, a w razie konieczności zastosować standardowe postępowanie podtrzymujące czynności życiowe. Można podać węgiel aktywowany w celu usunięcia niewchłoniętego efawirenzu. Nie ma swoistego antidotum na przedawkowanie efawirenzu. Ze względu na to, że efawirenz jest silnie wiązany z białkami, jest mało prawdopodobne, aby dializa umożliwiała usunięcie jego znaczących ilości z krwi. Do 30% dawki emtrycytabiny i około 10% dawki tenofowiru można usunąć za pomocą hemodializy. Nie wiadomo, czy emtrycytabina lub tenofowir mogą zostać usunięte za pomocą dializy otrzewnowej.
Działanie
Mechanizm działania i rezultat działania farmakodynamicznego: efawirenz jest nienukleozydowym inhibitorem odwrotnej transkryptazy (NNRTI) wirusa HIV-1. Efawirenz w sposób niekompetycyjny hamuje aktywność odwrotnej transkryptazy (RT) wirusa HIV-1 i nie hamuje w sposób znaczący aktywności odwrotnej transkryptazy ludzkiego wirusa niedoboru odporności typu 2 (HIV-2) RT ani komórkowych polimeraz (α, β, χ44 δ) kwasu deoksyrybonukleinowego (DNA). Emtrycytabina jest nukleozydem będącym analogiem cytydyny. Fumaran dizoproksylu tenofowiru jest in vivo przekształcany w tenofowir - monofosforan nukleozydu (nukleotyd), będący analogiem monofosforanu adenozyny. Emtrycytabina i tenofowir są fosforylowane przez enzymy komórkowe i przekształcane w ten sposób odpowiednio w trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru. W badaniach in vitro stwierdzono, że zarówno emtrycytabina, jak i tenofowir mogą być całkowicie fosforylowane, jeśli znajdą się razem w komórkach. Trifosforan emtrycytabiny i difosforan tenofowiru kompetycyjnie hamują odwrotną transkryptazę wirusa HIV-1, co prowadzi do zakończenia transkrypcji łańcucha DNA. Zarówno trifosforan emtrycytabiny, jak i difosforan tenofowiru są słabymi inhibitorami polimeraz DNA ssaków; nie było również dowodów toksycznego działania na mitochondria in vitro oraz in vivo.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 600 mg efawirenzu, 200 mg emtrycytabiny i 245 mg dizoproksylu tenofowiru (w postaci fumaranu dizoproksylu tenofowiru).
Laktacja
Światło
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
