Transplantacja nerki lub serca. Preparat jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u dorosłych biorców allogenicznych przeszczepów nerki lub serca, u których istnieje małe lub umiarkowane ryzyko immunologiczne odrzucania. W przypadku transplantacji nerki lub serca preparat należy stosować w skojarzeniu z cyklosporyną w mikroemulsji i kortykosteroidami. Transplantacja wątroby. Preparat jest wskazany do stosowania w profilaktyce odrzucania przeszczepionego narządu u biorców przeszczepów wątroby. W przypadku transplantacji wątroby preparat należy stosować w skojarzeniu z takrolimusem i kortykosteroidami.

Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane i kontynuowane przez lekarzy doświadczonych w terapii immunosupresyjnej po przeszczepieniu narządów, posiadających możliwość kontrolowania stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Dorośli. U pacjentów po przeszczepieniu nerki lub serca zalecana początkowa dawka wynosi 0,75 mg 2x/dobę, podawana z cyklosporyną. Leczenie należy rozpocząć jak najszybciej po transplantacji. W populacji pacjentów po przeszczepieniu wątroby zalecana dawka wynosi 1,0 mg 2x/dobę, podawana z takrolismusem, a leczenie rozpoczyna się po ok. 4 tyg. od transplantacji. U pacjentów przyjmujących lek może być konieczne dostosowanie zmiana dawkowania, w zależności od stężenia leku we krwi, tolerancji, indywidualnej odpowiedzi na leczenie, zmiany innych jednocześnie stosowanych leków oraz stanu klinicznego. Zmiany w dawkowaniu można wprowadzać w odstępach 4-5 dniowych. Pacjenci rasy czarnej. Częstość występowania ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji była istotnie większa wśród czarnoskórych biorców przeszczepów nerki w porównaniu z pacjentami innych ras. Istnieją ograniczone dane wskazujące na konieczność zastosowania większej dawki produktu leczniczego u pacjentów rasy czarnej, aby osiągnąć skuteczność odpowiadającą skuteczności u pacjentów innych ras. Obecnie, dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania są zbyt skąpe, by móc na ich podstawie sformułować szczegółowe zalecenia dotyczące stosowania ewerolimusu u pacjentów rasy czarnej. Dzieci i młodzież. Dane dotyczące dzieci i młodzieży są niewystarczające, by zalecić stosowanie produktu leczniczego po przeszczepieniu nerki. Nie można również sformułować zaleceń dotyczących dawkowania. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci i młodzieży po przeczepieniu wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi). Doświadczenie kliniczne z zastosowaniem produktu u pacjentów w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone. Pomimo, że dane są ograniczone, jednak nie zaobserwowano istotnych różnic w farmakokinetyce ewerolimusu u pacjentów w wieku powyżej 65-70 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Brak konieczności modyfikacji dawkowania. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Należy ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Dawkę należy zmniejszyć do ok. 2/3 normalnej dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A Child-Pugh), do ok. połowy normalnej dawki u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B Child-Pugh) i do ok. 1/3 normalnej dawki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C Child-Pugh). Dalsze dostosowanie dawki należy ustalać na podstawie monitorowania terapeutycznych stężeń leku. Zmniejszenie dawki produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby – patrz ChPL. Monitorowanie terapeutycznych stężeń leku. Zaleca się stosowanie odpowiednio czułych metod oznaczania stężeń cyklosporyny lub takrolimusu w przypadku konieczności utrzymywania docelowych niskich stężeń terapeutycznych tych leków. Produkt leczniczy posiada wąski indeks terapeutyczny, co może wymagać dostosowywania dawki celem zachowania odpowiedzi na leczenie. Zaleca się prowadzenie rutynowego monitorowania terapeutycznych stężeń ewerolimusu we krwi pełnej. Dane z analizy zależności AUC i skuteczności oraz AUC i bezpieczeństwa stosowania wskazują, że pacjenci, u których najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej były równe lub większe niż 3,0 ng/ml rzadziej doświadczali epizodów ostrego odrzucania przeszczepu potwierdzonego w biopsji, po przeszczepieniu nerki, serca lub wątroby, w porównaniu z pacjentami, u których najmniejsze stężenia były mniejsze niż 3,0 ng/ml. Zalecana górna granica stężeń terapeutycznych wynosi 8 ng/ml. Nie badano wartości powyżej 12 ng/ml. Zalecane zakresy stężeń zostały zdefiniowane w oparciu o metody chromatograficzne. Szczególne znaczenie ma monitorowanie stężenia ewerolimusu we krwi pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, przyjmujących jednocześnie leki o silnym działaniu pobudzającym lub hamującym CYP3A4, podczas zmiany leczenia na inną postać farmaceutyczną i/lub po znacznym zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Stężenia ewerolimusu mogą ulec nieznacznemu zmniejszeniu po podaniu produktu w postaci tabl. do sporz. zaw. doustnej. Najlepiej, aby dostosowanie dawkowania produktu leczniczego było przeprowadzone na podstawie najmniejszego stężenia leku mierzonego po upływie ponad 4-5 dni po uprzedniej zmianie dawkowania. Cyklosporyna i ewerolimus wchodzą w interakcję i z tego względu stężenia ewerolimusu mogą ulec zmniejszeniu, jeśli AUC cyklosporyny znacznie się zmniejszy (np. gdy stężenie będzie mniejsze niż 50 ng/ml). Najlepiej, aby u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby najmniejsze stężenie mieściło się w górnych wartościach przedziału 3-8 ng/ml. Po rozpoczęciu leczenia lub dostosowaniu dawki należy kontrolować stężenie co 4-5 dni aż do chwili, gdy w 2 kolejnych oznaczeniach najmniejsze stężenia ewerolimusu będą stabilne, ponieważ wydłużony T_0,5 leku u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby opóźnia czas do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Dostosowanie dawki należy przeprowadzać na podstawie stabilnego najmniejszego stężenia ewerolimusu. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki. Nie należy długotrwale stosować produktu leczniczego z pełnymi dawkami cyklosporyny. Zmniejszona wielkość pola pod krzywą (AUC) cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerki leczonych produktem poprawia czynność nerek. Na podstawie doświadczeń z badania A2309, zmniejszanie ekspozycji na cyklosporynę należy rozpocząć natychmiast po dokonaniu przeszczepienia, przy następujących zalecanych zakresach najmniejszych stężeń we krwi pełnej: przeszczepienie nerki: zalecane docelowe zakresy najmniejszych stężeń cyklosporyny we krwi – patrz ChPL. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego przy stężeniach cyklosporyny C0 mniejszych niż 50 ng/ml lub stężeniach C2 mniejszych niż 350 ng/ml w fazie terapii podtrzymującej są ograniczone. Jeśli pacjent nie toleruje zmniejszenia AUC cyklosporyny, należy rozważyć celowość dalszego podawania produktu leczniczego. Zalecane dawkowanie cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu serca. U pacjentów po przeszczepieniu serca w fazie terapii podtrzymującej należy zmniejszać dawkę cyklosporyny w celu poprawy czynności nerek. Jeśli zaburzenie czynności nerek postępuje lub jeśli obliczony Cl_Cr wynosi <60 ml/min, należy dostosować schemat leczenia. W przypadku pacjentów po przeszczepieniu serca, dawkę cyklosporyny należy ustalić na podstawie najmniejszego stężenia cyklosporyny we krwi. Patrz ChPL – dane dotyczące badania ze zmniejszonymi stężeniami cyklosporyny we krwi. U pacjentów po przeszczepieniu serca, dostępne są ograniczone dane dotyczące dawkowania produktu leczniczego przy min. stężeniach cyklosporyny z zakresu 50-100 ng/ml po 12 m-ach. Przed zmniejszeniem dawki cyklosporyny należy upewnić się, że najmniejsze stężenia ewerolimusu we krwi pełnej, w stanie stacjonarnym są równe lub większe niż 3 ng/ml. Zalecane dawkowanie takrolimusu u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. U pacjentów po przeszczepieniu wątroby należy ograniczać ekspozycję na takrolimus, aby zminimalizować toksyczne działania na nerki związane z podawaniem inhibitora kalcyneuryny. Dawkę takrolimusu należy zmniejszyć, począwszy od ok. 3 tyg. po rozpoczęciu jednoczesnego podawania produktu leczniczego na podstawie docelowego min. stężenia takrolimusu we krwi (C0), wynoszącego 3-5 ng/ml. W kontrolowanym badaniu klinicznym całkowite przerwanie leczenia takrolimusem było związane ze zwiększonym ryzykiem ostrego odrzucania. Działanie produktu leczniczego w skojarzeniu z pełną dawką takrolimusu nie było oceniane w kontrolowanych badaniach klinicznych.

Lek jest przeznaczony wyłącznie do podawania doustnego. Dobową dawkę produktu leczniczego należy zawsze podawać doustnie w 2 dawkach podzielonych, z jedzeniem lub bez i w tym samym czasie, co cyklosporynę w postaci mikroemulsji lub takrolimus. Produkt leczniczy w postaci tabl. należy zawsze połykać w całości, popijając szklanką wody, tabl. nie należy rozdrabniać przed zażyciem. Dla pacjentów, którzy nie są w stanie połknąć całej tabl. produkt leczniczy jest również dostępny w postaci tabl. do sporz. zaw. (patrz ChPL tabl. do sporz. zaw.).

Znana nadwrażliwość na ewerolimus, syrolimus lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W badaniach klinicznych preparat podawano jednocześnie z cyklosporyną w mikroemulsji, bazyliksymabem i kortykosteroidami. Nie przeprowadzono odpowiednich badań nad podawaniem preparatu w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu immunosupresyjnym. Nie przeprowadzono odpowiednich badań u pacjentów z dużym ryzykiem immunologicznym. Właściwości farmakokinetyczne ewerolimusu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie zostały zbadane. Zaleca się, by u tych chorych ściśle monitorować stężenia ewerolimusu we krwi pełnej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (takimi jak ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, klarytromycyna, telytromycyna, rytonawir) oraz lekami o silnym działaniu pobudzającym CYP3A4 (takimi jak ryfampicyna, ryfabutyna), chyba, że korzyści z zastosowania takiego połączenia przewyższają ewentualne ryzyko. Zaleca się monitorowanie stężeń ewerolimusu we krwi pełnej u pacjentów przyjmujących jednocześnie leki pobudzające lub hamujące CYP3A4, a także po zakończeniu terapii tymi lekami. Pacjenci otrzymujący leczenie immunosupresyjne kilkoma lekami, w tym preparatem są w grupie podwyższonego ryzyka rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, zwłaszcza skóry. Bezwzględne ryzyko rozwoju tych zmian wydaje się mieć związek ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, nie zaś z zastosowaniem konkretnego produktu leczniczego. Pacjenci powinni być regularnie monitorowani w kierunku ewentualnych nowotworów skóry oraz powinni ograniczyć ekspozycję na światło słoneczne, promieniowanie UV i stosować kremy z filtrem ochronnym. Nadmierna immunosupresja jest czynnikiem predysponującym do rozwoju zakażeń, zwłaszcza zakażeń z udziałem drobnoustrojów oportunistycznych. Zgłaszano przypadki zakażeń ze skutkiem śmiertelnym oraz posocznicy. W badaniach klinicznych z preparatem, przez pierwsze 12 m-cy po przeszczepieniu, pacjentom podawano profilaktycznie antybiotyki przeciwko zapaleniu płuc wywołanemu przez Pneumocystis jiroveci (carinii). Profilaktykę przeciwko cytomegalowirusowi (CMV) zaleca się przez pierwsze 3 m-ce po przeszczepieniu, zwłaszcza u pacjentów z grupy podwyższonego ryzyka rozwoju CMV. Jednoczesne stosowanie preparatu i cyklosporyny w mikroemulsji u pacjentów po przeszczepieniu wiązało się ze zwiększeniem stężenia cholesterolu i triglicerydów w surowicy krwi, co może wymagać leczenia. Pacjenci powinni być monitorowani w kierunku hiperlipidemii, a w razie konieczności należy zastosować leczenie środkami zmniejszającymi poziom lipidów oraz modyfikację diety. U pacjentów z rozpoznaną hiperlipidemią przed rozpoczęciem leczenia należy przeprowadzić analizę ryzyka i korzyści. Podobna ocena korzyści i ryzyka jest konieczna podczas ciągłego podawania preparatu chorym z ciężką, oporną na leczenie hiperlipidemią. Pacjenci otrzymujący inhibitory reduktazy HMG-CoA i/lub fibraty powinni być monitorowani w kierunku możliwych działań niepożądanych. U wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować czynność nerek. Należy rozważyć ewentualne zmiany w schemacie leczenia immunosupresyjnego, zwłaszcza zmniejszenie dawki cyklosporyny u pacjentów ze zwiększonym stężeniem kreatyniny w surowicy. Jednoczesne podawanie innych produktów leczniczych o znanym szkodliwym działaniu na nerki wymaga zachowania ostrożności. Preparat nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Leki o działaniu immunosupresyjnym mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie. W czasie leczenia lekami o działaniu immunosupresyjnym, włączając ewerolimus, szczepienie może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Ewerolimus jest metabolizowany głównie za pośrednictwem CYP3A4 w wątrobie, a także w pewnym stopniu w ścianie jelita. Ewerolimus jest substratem dla glikoproteiny P (Pgp) - pompy wypływowej (efflux pump) dla wielu leków. Z tego względu, wchłanianie, a następnie wydalanie ewerolimusu po podaniu układowym może ulegać zaburzeniu przez inne leki, wpływające na CYP3A4 i/lub glikoproteinę P. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania preparatu oraz leków o silnym działaniu hamującym bądź pobudzającym CYP3A4. Inhibitory glikoproteiny P mogą zmniejszyć wypływ ewerolimusu z komórek jelit i podwyższyć stężenie tego związku we krwi. W badaniach in vitro ewerolimus był kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 i CYP2D6, potencjalnie posiadającym zdolność zwiększania stężeń leków wydalanych za pośrednictwem tych enzymów. Należy zatem zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania ewerolimusu z substratami 3A4- i 2D6 o wąskim indeksie terapeutycznym. W żadnym z badań in vivo nad interakcjami między lekami nie stosowano jednocześnie cyklosporyny. Cyklosporyna (inhibitor CYP3A4/PgP): biodostępność ewerolimusu uległa istotnemu zwiększeniu po jednoczesnym podaniu cyklosporyny. W badaniu z zastosowaniem pojedynczej dawki cyklosporyny w mikroemulsji u zdrowych ochotników, AUC ewerolimusu wzrosło o 168% (zakres 46-365%), a Cmax o 82% (zakres 25-158%), w porównaniu z wartościami uzyskanymi po podaniu samego ewerolimusu. W przypadku zmiany dawkowania cyklosporyny może być konieczna modyfikacja dawkowania ewerolimusu. Ewerolimus wywierał klinicznie nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny u pacjentów po przeszczepieniu nerek i serca, otrzymujących cyklosporynę w mikroemulsji. Ryfampicyna (lek pobudzający CYP3A4): wcześniejsze podanie zdrowym ochotnikom wielokrotnych dawek ryfampicyny, a następnie pojedynczej dawki preparatu spowodowało blisko 3-krotne zwiększenie klirensu ewerolimusu oraz zmniejszenie wartości C_max o 58%, a wartości AUC o 63%. Nie zaleca się jednoczesnego podawania preparatu z ryfampicyną. Atorwastatyna (substrat CYP3A4) i prawastatyna (substrat Pgp): podanie pojedynczej dawki preparatu z atorwastatyną lub prawastatyną zdrowym ochotnikom nie miało klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę atorwastatyny, prawastatyny i ewerolimusu, ani też na całkowitą bioreaktywność reduktazy HMG-CoA w osoczu. Jednak wyniki te nie są wiążące dla innych inhibitorów reduktazy HMG-CoA. Należy monitorować pacjentów pod kątem ewentualnego rozpadu mięśni prążkowanych i innych działań niepożądanych. Umiarkowane inhibitory CYP3A4 i PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi (np. leki przeciwgrzybicze: flukonazol; antybiotyki makrolidowe: erytromycyna; leki blokujące kanały wapniowe: werapamil, nikardypin, diltiazem; inhibitory proteazy: nelfinawir, indynawir, amprenawir). Leki pobudzające CYP3A4 mogą nasilać metabolizm ewerolimusu i zmniejszać jego stężenie we krwi (np. ziele dziurawca Hypericum perforatum, leki przeciwdrgawkowe: karbamazepina, fenobarbital, fenytoina; leki przeciw wirusowi HIV: efawirenz, newirapina). Owoc grejpfruta i sok grejpfrutowy wpływają na aktywność cytochromu P450 i Pgp i z tego względu nie należy ich spożywać. Szczepienia: Leki o działaniu immunosupresyjnym mogą wpływać na odpowiedź na szczepienie i szczepienie w czasie leczenia preparatem może być mniej skuteczne. Należy unikać podawania żywych szczepionek.

Preparat nie powinien być podawany kobietom w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści przewyższają możliwe ryzyko dla płodu. Kobiety w wieku rozrodczym powinny być poinformowane o konieczności stosowania antykoncepcji podczas leczenia preparatem oraz do 8 tyg. po zakończeniu terapii. Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ewerolimus i/lub jego metabolity przenikały do mleka karmiących samic szczura. Z tego względu kobiety przyjmujące preparat nie powinny karmić piersią.

Zakażenia i infestacje: (często) zakażenia wirusowe, bakteryjne i grzybicze, posocznica; (niezbyt często) zakażenia ran. Choroby krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia; (często) trombocytopenia, anemia, koagulopatia, choroba Moschowitza/zespół hemolityczno-mocznicowy; (niezbyt często) hemoliza. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność gonad u mężczyzn (zmniejszenie stężenia testosteronu, zwiększenie stężenia LH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) hipercholesterolemia, hiperlipidemia; (często) hipertrójglicerydemia. Zaburzenia naczyń: (często) nadciśnienie, torbiel limfatyczna, zakrzepy żylne z zatorami. Zaburzenia oddechowe, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zapalenie płuc; (niezbyt często) Atypowe zapalenie płuc. Zaburzenia żołądkowo-jelitowe: (często) ból brzucha, biegunka, nudności, wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenie wątroby, zaburzenia wątrobowe, żółtaczka, nieprawidłowe wyniki prób czynnościowych wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) obrzęk naczynioruchowy, trądzik, powikłania ran chirurgicznych; (niezbyt często) wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: (niezbyt często) bóle mięśni. Choroby nerek i układu moczowego: (często) zakażenia układu moczowego; (niezbyt często) martwica kanalików nerkowych, odmiedniczkowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) obrzęk, ból.

Doświadczenie z przedawkowaniem preparatu u ludzi jest bardzo ograniczone. W przypadkach przedawkowania należy zastosować leczenie podtrzymujące.

Ewerolimus, inhibitor sygnału proliferacji, zapobiega odrzucaniu przeszczepu w modelach przeszczepów allogenicznych u gryzoni i naczelnych, z wyjątkiem ludzi. Działanie immunosupresyjne ewerolimusu polega na hamowaniu proliferacji, a w konsekwencji także ekspansji klonalnej, limfocytów T aktywowanych antygenem, poprzez interleukiny specyficzne dla komórek T, np. interleukinę-2 i interleukinę-15. Ewerolimus hamuje wewnątrzkomórkowy szlak sygnałowy, inicjowany w momencie wiązania czynników wzrostu limfocytów z odpowiednimi receptorami, co w normalnych warunkach prowadzi do proliferacji komórek. Blokada tego sygnału przez ewerolimus prowadzi do zatrzymania komórek w fazie G1 cyklu komórkowego.

1 tabl. zawiera 0,25 mg lub 0,75 mg ewerolimusu.

Stan po przeszczepieniu nerki Z94.0

Stan po przeszczepieniu serca Z94.1

L04AA18 - Ewerolimus

Grejpfrut

Lek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.