Wskazania
Wskazany w leczeniu: pacjentów z pojedynczym ogniskiem demielinizacji z czynnym procesem zapalnym, który jest wystarczająco zaostrzony i uzasadnia leczenie poprzez dożylne podanie kortykosteroidów, jeśli wykluczono alternatywne rozpoznania i jeśli u pacjentów występuje duże ryzyko rozwoju jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego; pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich dwóch lat wystąpiły przynajmniej dwa rzuty choroby; pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego w czynnym stadium choroby potwierdzonym rzutami.
Dawkowanie
Leczenie produktem należy rozpocząć pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dorośli. Zalecana dawka produktu to 250 µg (8,0 milionów j.m.), tj. 1 ml przygotowanego roztworu, którą podaje się podskórnie co drugi dzień. Dzieci i młodzież. Nie przeprowadzono formalnych badań klinicznych ani badań farmakokinetyki u dzieci i młodzieży. Jednakże ograniczone dane z literatury sugerują, że profil bezpieczeństwa młodzieży w wieku 12-16 lat otrzymującej produkt w dawce 8,0 milionów j.m. podskórnie co drugi dzień jest podobny do obserwowanego u dorosłych. Brak informacji na temat stosowania produktu u dzieci w wieku pon. 12 lat. Z tego względu tej populacji nie należy podawać produktu. Na początku leczenia zaleca sięzwykle stopniowe zwiększanie dawki. Dawkowanie należy rozpocząć od podawania 62,5 µg (0,25 ml) podskórnie co drugi dzień, powoli zwiększając dawkę do 250 µg (1,0 ml) co drugi dzień. Okres zwiększania dawki można odpowiednio dostosować w przypadku wystąpienia jakiegokolwiek istotnego działania niepożądanego. W celu uzyskania właściwej skuteczności należy osiągnąć dawkę 250 µg (1,0 ml) podawaną co drugi dzień.W celu stopniowego ustalania dawki w okresie rozpoczynania leczenia dostępny jest zestaw czterech potrójnych opakowań. Zestaw taki wystarczy pacjentowi na 12 pierwszych iniekcji. Potrójne opakowania oznaczone są różnymi kolorami. Schemat zwiększania dawki. Dzień leczenia – dawka (objętość): 1., 3., 5. dzień – dawka 62,5 µg (0,25 ml); dzień 7., 9., 11. – dawka 125 µg (0,5 ml); dzień 13., 15., 17. - dawka 187,5 µg (0,75 ml); dzień 19., 21., 23. i następne – dawka 250 µg (1,0 ml). Nie ustalono w pełni optymalnej dawki leku. Dotychczas nie wiadomo, jak długo należy prowadzić leczenie. Dostępne są dane obserwacyjne uzyskane w kontrolowanych badaniach klinicznych obejmujących maks. 5 lat leczenia pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego oraz obejmujących do 3 lat leczenia pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego. W przypadku postaci ustępująco-nawracającej wykazano skuteczność leczenia przez pierwsze 2 lata. Dane dostępne dla pozostałych 3 lat są zgodne z ustaloną skutecznością leczenia produktem dla całego okresu. W grupie pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane progresja do jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego była znamiennie opóźniona w okresie 5 lat. Nie zaleca się leczenia pacjentów z ustępująco-nawracającą postacią stwardnienia rozsianego, u których wciągu ostatnich 2 lat wystąpiły mniej niż 2 rzuty choroby lub pacjentów z wtórnie postępującą postacią stwardnienia rozsianego, u których w ciągu ostatnich 2 lat nie wystąpiło czynne stadium choroby. Gdy pacjent nie reaguje na leczenie, np. w ciągu 6 m-cy zwiększy się stopień niesprawności oceniany w skali EDSS lub mimo stosowania produktu, pacjent będzie wymagał co najmniej 3 cykli leczenia ACTH lub kortykosteroidami w ciągu 1 roku, należy przerwać leczenie produktem.
Przeciwwskazania
Rozpoczęcie leczenia w ciąży. Pacjenci ze stwierdzoną w wywiadzie nadwrażliwością na naturalny lub rekombinowany interferon beta, ludzką albuminę lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężką depresją i/lub myślami samobójczymi. Pacjenci z nie wyrównaną chorobą wątroby.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Podawanie cytokin pacjentom z istniejącą wcześniej gammopatią monoklonalną związane było z rozwojem zespołu przeciekania włośniczkowego z objawami wstrząsopodobnymi i zgonem. W czasie stosowania preparatu rzadko obserwowano zapalenie trzustki, często związane ze zwiększonym stężeniem trójglicerydów we krwi. Preparat należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały lub występują obecnie zaburzenia depresyjne, szczególnie u tych, u których występowały wcześniej myśli samobójcze. Wiadomo o częstszym występowaniu depresji i myśli samobójczych w grupie osób cierpiących na stwardnienie rozsiane i w powiązaniu ze stosowaniem interferonu. Pacjenci, którzy będą leczeni preparatem powinni zostać pouczeni, by natychmiast powiadomić lekarza przepisującego produkt o wystąpieniu jakichkolwiek objawów depresji i/lub myśli samobójczych. Pacjenci wykazujący zaburzenia depresyjne powinni być dokładnie obserwowani podczas leczenia i właściwie leczeni. Należy rozważyć konieczność odstawienia leku. Preparat należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których występowały drgawki oraz u tych, którzy leczeni są lekami przeciwpadaczkowymi, szczególnie w padaczce opornej na leczenie. Produkt zawiera albuminę ludzką, co stwarza potencjalne ryzyko przeniesienia chorób wirusowych. Nie można wykluczyć ryzyka przeniesienia choroby Creutzfeldta-Jakoba (CJD). Zaleca się regularnie przeprowadzać testy czynności tarczycy u pacjentów z przebytymi zaburzeniami czynności tarczycy lub z aktualnych wskazań klinicznych. Oprócz badań laboratoryjnych wymaganych standardowo do monitorowania pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, przed rozpoczęciem leczenia preparatem i regularnie w czasie trwania leczenia, a następnie okresowo po ustąpieniu objawów klinicznych, zaleca się wykonanie badania morfologii krwi z rozmazem krwinek białych i liczbą płytek oraz badań chemicznych krwi, obejmujących testy czynnościowe wątroby (np. AspAT, AlAT i -GT). Pacjenci z niedokrwistością, trombocytopenią, leukopenią (izolowaną lub w różnych skojarzeniach) mogą wymagać bardziej intensywnego monitorowania morfologii krwi z rozmazem i liczbą płytek. Pacjenci z neutropenią powinni być dokładnie obserwowani w związku z możliwością wystąpienia gorączki i rozwoju zakażenia. Obserwowano trombocytopenię ze znacznym zmniejszeniem liczby płytek krwi. Bezobjawowe zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy, w większości przypadków łagodne i przejściowe, obserwowano często w trakcie badań klinicznych, u pacjentów leczonych preparatem. U pacjentów stosujących preparat rzadko donoszono o ciężkim uszkodzeniu wątroby, włączając w to przypadki niewydolności wątroby. Najpoważniejsze zdarzenia często występowały u pacjentów narażonych na działanie innych leków lub substancji, o których wiadomo, że związane są z hepatotoksycznością lub w obecności współistniejących schorzeń (np. nowotwory złośliwe z przerzutami, ciężkie zakażenie i posocznica, nadużywanie alkoholu). Należy monitorować pacjentów pod względem objawów uszkodzenia wątroby. W przypadku zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy krwi, leczenie należy ściśle kontrolować. Należy rozważyć odstawienie preparatu w przypadku znaczącego zwiększenia aktywności aminotransferaz lub, gdy zwiększona aktywność aminotransferaz jest związana z klinicznymi objawami takimi jak żółtaczka. W przypadku braku klinicznych objawów uszkodzenia wątroby i po normalizacji aktywności enzymów wątrobowych można rozpatrzyć ponowne rozpoczęcie leczenia, przy stałej obserwacji czynności wątroby. Podczas podawania interferonu beta pacjentom z ciężką niewydolnością nerek należy zachować ostrożność i rozważyć ścisłe monitorowanie pacjentów. Produkt należy stosować ostrożnie u pacjentów, u których wystąpiły wcześniej zaburzenia serca. Pacjenci z istniejącą wcześniej poważną chorobą serca, taką jak zastoinowa niewydolność serca, choroba wieńcowa lub zaburzenia rytmu serca powinni być monitorowani pod kątem pogorszenia się choroby serca, zwłaszcza na początku leczenia. Chociaż bezpośrednie działania toksyczne preparatu na serce nie są znane, dla pacjentów z poważną chorobą serca niekorzystne mogą okazać się objawy grypopodobne związane z podaniem interferonów beta. W okresie po wprowadzeniu leku do obrotu bardzo rzadko donoszono o pogorszeniu choroby serca związanym z rozpoczęciem leczenia preparatem u pacjentów z wcześniejszą poważną chorobą serca. Opisywano rzadkie przypadki wystąpienia kardiomiopatii. Jeżeli między wystąpieniem kardiomiopatii a stosowaniem preparatem zostanie ustalony związek przyczynowy, należy przerwać leczenie. Może dojść do ostrych reakcji nadwrażliwości (rzadkie ale ciężkie reakcje takie jak skurcz oskrzeli, wstrząs anafilaktyczny i pokrzywka). Jeżeli reakcje te są ciężkie, należy przerwać stosowanie preparatu i podjąć odpowiednie leczenie. W miejscu wstrzykiwania leku, u pacjentów, u których stosuje się preparat, obserwowano martwicę. Martwica może być rozległa i może dotyczyć zarówno powięzi mięśniowej, jak i tkanki tłuszczowej, a w rezultacie może doprowadzić do powstania blizny. W niektórych przypadkach konieczne jest chirurgiczne opracowanie rany lub, rzadziej, przeszczep skóry, a proces gojenia może trwać do 6 m-cy. W przypadku wystąpienia u pacjenta przerwania ciągłości skóry, które może być związane z obrzękiem lub drenażem płynu z miejsca wstrzyknięcia leku, należy pouczyć pacjenta, aby skontaktował się ze swoim lekarzem przed kontynuowaniem wstrzykiwania preparatu. Jeżeli powstaną zmiany wieloogniskowe, preparat należy odstawić do momentu całkowitego wyleczenia zmian skórnych. Pacjenci z pojedynczymi zmianami mogą kontynuować leczenie, jeżeli martwica nie jest rozległa, gdyż u niektórych pacjentów występowało wygojenie martwicy w miejscu wstrzyknięcia podczas leczenia produktem. Aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia martwicy w miejscu wstrzyknięcia, należy poinstruować pacjenta, że powinien: stosować zasady aseptyki podczas wstrzykiwania leku, zmieniać miejsca wstrzyknięć każdej dawki produktu. Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automatycznego wstrzykiwacza. W badaniu osiowym pacjentów z pojedynczym zdarzeniem klinicznym sugerującym stwardnienie rozsiane automatyczny wstrzykiwacz był stosowany przez większość pacjentów. Reakcje i martwica w miejscu podania występowały w tym badaniu rzadziej niż w innych badaniach osiowych. Należy okresowo kontrolować prawidłowość wykonywania samodzielnych wstrzyknięć przez pacjenta, zwłaszcza jeśli występują reakcje w miejscu wstrzyknięcia. Istnieje ryzyko immunogenności. W kontrolowanych badaniach klinicznych co 3 m-ce pobierano próbki surowicy krwi w celu monitorowania powstawania przeciwciał przeciwko produktowi. W różnych kontrolowanych badaniach klinicznych potwierdzono obecność przeciwciał neutralizujących interferon beta-1b w surowicy krwi w co najmniej 2 kolejnych testach u 23% do 41% pacjentów; od 43% do 55% spośród tych pacjentów całkowicie utraciło aktywność neutralizacyjną (na podstawie ujemnych wyników 2 kolejnych testów) w trakcie dalszych obserwacji w poszczególnych badaniach. Rozwój aktywności neutralizacyjnej wiąże się ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej produktu tylko w odniesieniu do aktywności rzutowej choroby. Niektóre analizy sugerują, że tego rodzaju efekt może być większy u pacjentów z większym mianem przeciwciał. W badaniu obejmującym pacjentów z pojedynczym epizodem klinicznym, sugerującym stwardnienie rozsiane, aktywność neutralizacyjną mierzoną co 6 m-cy stwierdzono co najmniej raz u 32% (88) pacjentów, u których wdrożono natychmiastowe leczenie preparatem; w tej grupie u 47% (41) pacjentów aktywność neutralizacyjna powróciła do stanu negatywnego w ciągu 3 lat. W tym okresie rozwój aktywności neutralizacyjnej nie wiązał się ze zmniejszeniem skuteczności klinicznej (określonej czasem do wystąpienia jawnego klinicznie stwardnienia rozsianego [ang. clinically definite multiple sclerosis-CDMS] oraz czasem do potwierdzonej progresji wg skali EDSS). Nie stwierdzono nowych działań niepożądanych związanych z rozwojem aktywności neutralizacyjnej. W badaniach w warunkach in vitro wykazano, że preparat reaguje w reakcji krzyżowej z naturalnym interferonem beta. Badań tych nie prowadzono w warunkach in vivo i ich znaczenie kliniczne nie jest potwierdzone. Istnieją rzadkie i nieprzekonywujące dane dotyczące pacjentów, u których rozwinęła się aktywność neutralizacyjna i którzy zakończyli leczenie preparatem. Decyzję o kontynuacji lub o przerwaniu leczenia należy podejmować raczej w oparciu o kliniczny obraz choroby niż o stan aktywności neutralizacyjnej. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Działania niepożądane ze strony OUN, występujące u pacjentów leczonych preparatem, mogą u wrażliwych pacjentów wpływać na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji. Nieznany jest również wpływ na metabolizm innych leków preparatu, podawanego co drugi dzień w dawce 250 µg pacjentom ze stwardnieniem rozsianym. Kortykosteroidy lub ACTH podawane do 28 dni w okresach rzutów choroby były dobrze tolerowane przez pacjentów przyjmujących preparat. Ze względu na brak doświadczenia klinicznego u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie zaleca się stosowania preparatu jednocześnie z lekami immunomodulującymi, z wyjątkiem kortykosteroidów lub ACTH. Interferony zmniejszają u ludzi i zwierząt aktywność enzymów wątrobowych zależnych od cytochromu P450. Należy zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania preparatu z lekami o wąskim indeksie terapeutycznym oraz z lekami metabolizowanymi głównie przez układ cytochromu P450, np. lekami przeciwpadaczkowymi. Ostrożność należy zachować również w przypadku jednoczesnego stosowania leków mających wpływ na układ krwiotwórczy. Nie prowadzono badań dotyczących oddziaływania produktu z lekami przeciwpadaczkowymi.
Ciąża i laktacja
Informacje dotyczące stosowania preparatu w ciąży są ograniczone. Dostępne dane wskazują, że może istnieć zwiększone ryzyko samoistnego poronienia. Rozpoczęcie leczenia w ciąży jest przeciwwskazane. Kobiety w wieku rozrodczym powinny stosować odpowiednie metody antykoncepcyjne. Jeżeli pacjentka zajdzie w ciążę lub planuje ciążę podczas stosowania preparatu, powinna zostać powiadomiona o ewentualnym ryzyku i należy rozważyć przerwanie leczenia. U pacjentek z częstymi rzutami choroby przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć ryzyko ciężkiego rzutu choroby w razie przerwania leczenia preparatem z powodu ciąży, wobec możliwego zwiększonego ryzyka samoistnego poronienia. Nie wiadomo, czy interferon beta-1b przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Jednakże, biorąc pod uwagę możliwość wystąpienia ciężkich działań niepożądanych u karmionego dziecka, lekarz powinien podjąć decyzję o zaprzestaniu karmienia piersią lub leczenia preparatem.
Działania niepożądane
Na początku leczenia często występują działania niepożądane, które zazwyczaj przemijają. Najczęściej obserwowano zespół objawów grypopodobnych (gorączka, dreszcze, bóle stawów, złe samopoczucie, pocenie się, ból głowy, bóle mięśniowe) i reakcje w miejscu wstrzyknięcia wynikające głównie z działania farmakologicznego produktu leczniczego i reakcji w miejscu wstrzyknięcia. Reakcje w miejscu wstrzyknięcia występowały często po podaniu produktu. Zaczerwienienie, obrzęk, przebarwienie, stan zapalny, ból, nadwrażliwość, martwica i reakcje nieswoiste wiązały się w istotnym stopniu z leczeniem produktem w dawce 250 µg (8,0 mln j.m.). Na początku leczenia zaleca się zwykle stopniowe zwiększanie dawki w celu poprawy tolerancji produktu. Częstość występowania objawów grypopodobnych można także zmniejszyć przez podanie NLPZ. Częstość występowania reakcji w miejscu wstrzyknięcia można zmniejszyć przez zastosowanie automatycznego wstrzykiwacza. Działania niepożądane w oparciu o spontaniczne raporty o działaniach niepożądanych leku. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość, małopłytkowość, leukopenia; (rzadko) uogólnione powiększenie węzłów chłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia endokrynologiczne: (rzadko) nadczynność tarczycy, niedoczynność tarczycy, zaburzenia czynności tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (rzadko) zwiększenie stężenia trójglicerydów we krwi, jadłowstręt. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja; (rzadko) splątanie, lęk, chwiejność emocjonalna, próby samobójcze. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) drgawki. Zaburzenia serca: (rzadko) kardiomiopatia, tachykardia, uczucie kołatania serca. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (rzadko) skurcz oskrzeli, duszność. Zaburzenia żołądka i jelit: (niezbyt często) wymioty, nudności; (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej; (rzadko) zwiększenie stężenia bilirubiny we krwi, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) pokrzywka, wysypka, świąd, łysienie; (rzadko) zmiana zabarwienia skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe: (niezbyt często) bóle mięśniowe, nadmierne napięcie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) zaburzenia miesiączkowania. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zespół objawów grypopodobnych, dreszcze, gorączka, reakcja w miejscu wstrzyknięcia, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia; (często) martwica w miejscu wstrzyknięcia; (rzadko) ból w klatce piersiowej, złe samopoczucie, potliwość. Badania diagnostyczne: (rzadko) zmniejszenie masy ciała.
Przedawkowanie
Dożylne podawanie interferonu beta-1b w indywidualnych dawkach do 5 500 µg (176 milionów j.m.) 3 razy w tyg. nie powodowało ciężkich działań niepożądanych, upośledzających czynności życiowe dorosłych pacjentów z chorobami nowotworowymi.
Działanie
Interferony należą do rodziny cytokin, naturalnie występujących białek. Masa cząsteczkowa interferonów wynosi od 15 000 do 21 000 daltonów. Zidentyfikowano 3 główne klasy interferonów: alfa, beta i gamma. Interferon alfa, interferon beta i interferon gamma wykazują częściowo wspólną, ale nie jednakową aktywność biologiczną. Aktywności interferonu beta-1b są swoiste gatunkowo i dlatego najistotniejsze dane farmakologiczne o interferonie beta-1b pochodzą z badań komórek ludzkich lub badań w warunkach in vivo u ludzi. Interferon beta-1b wykazuje zarówno właściwości przeciwwirusowe jak i właściwości regulujące układ immunologiczny. Mechanizm działania interferonu beta-1b w stwardnieniu rozsianym nie został całkowicie wyjaśniony. Wiadomo jednak, że zdolność interferonu beta-1b do modyfikowania odpowiedzi biologicznej jest związana z jego oddziaływaniem ze specyficznymi receptorami odkrytymi na powierzchni komórek ludzkich. Wiązanie się interferonu beta-1b z tymi receptorami indukuje ekspresję produktów wielu genów które, jak się uważa, są mediatorami działań biologicznych interferonu beta-1b. Wiele z tych produktów oznaczano w surowicy krwi oraz we frakcjach komórek krwi pacjentów leczonych interferonem beta-1b. Interferon β-1b zmniejsza powinowactwo receptorów do wiązania się z interferonem gamma oraz przyspiesza internalizację i degradację receptorów interferonu gamma. Interferon beta-1b nasila także hamujące działanie obwodowych komórek jednojądrowych krwi.
Skład
1 fiolka zawiera 300 µg (9,6 mln j.m.) rekombinowanego interferonu beta-1b. 1 ml przygotowanego roztworu zawiera 250 µg (8 mln j.m.) rekombinowanego interferonu beta-1b.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
