Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX).

Leczenie powinno być prowadzone pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii. Monitorowanie leczenia. Podczas leczenia zaleca się właściwe oznaczanie poziomu IX czynnika, w celu ustalenia wielkości podawanej dawki oraz częstotliwości powtarzania wlewów. U poszczególnych pacjentów mogą wystąpić różnice w odpowiedzi na podanie IX czynnika krzepnięcia, co odzwierciedlają różnice w okresie półtrwania oraz odzysku. Dawka ustalana na podstawie mc. może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Podczas dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest precyzyjne monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziomu aktywności IX czynnika krzepnięcia w osoczu). Dawkowanie i czas trwania terapii substytucyjnej zależy od stopnia ciężkości niedoboru IX czynnika krzepnięcia krwi, umiejscowienia i intensywności krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Liczba jednostek podawanego IX czynnika krzepnięcia krwi jest wyrażona w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odnoszą się do aktualnych standardów WHO dla produktów IX czynnika krzepnięcia. Aktywność IX czynnika krzepnięcia w osoczu jest wyrażana w procentach (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do międzynarodowych standardów zawartości IX czynnika krzepnięcia krwi w osoczu). 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) aktywności IX czynnika jest równa ilości IX czynnika krzepnięcia zawartego w 1 ml normalnego osocza ludzkiego. Leczenie na żądanie. Obliczenie wymaganej dawki czynnika IX opiera się na doświadczeniach empirycznych dowodzących, że 1 jednostka międzynarodowa (j.m.) czynnika IX na kg mc. podwyższa aktywność osoczowego czynnika IX o 1, 0% normalnej aktywności. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: wymagana liczba jednostek = mc. [kg] x pożądany wzrost aktywności czynnika IX [% lub j.m./dl] x 1,0. Podawana dawka produktu, częstotliwość oraz czas trwania jego podawania powinny zawsze być indywidualnie dobrane w zależności od efektywności klinicznej u poszczególnych pacjentów. W razie wystąpienia następujących przypadków krwawień, aktywność czynnika IX nie powinna zmniejszać się poniżej podanych poziomów aktywności w osoczu (w % normy lub j.m./dl) w danym okresie czasu. Schemat podany może być stosowany w doborze dawkowania w przypadkach krwawienia lub zabiegów chirurgicznych. Krwotok: wczesne krwawienie do stawów, mięśni lub z jamy ustnej: wymagany poziom czynnika IX (% lub j.m./dl) 20-40: powtarzać inf., co 24 h. Co najmniej przez 1 dobę, aż do ustąpienia bólu spowodowanego przez krwawienie lub zagojenia rany; bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: wymagany poziom czynnika IX (% lub j.m./dl) 30-60: powtarzać inf., co 24 h przez 3-4 dni lub dłużej aż do ustania bólu i powrotu sprawności; krwawienia zagrażające życiu: wymagany poziom czynnika IX (% lub j.m./dl) 60-100: powtarzać inf., co 8-24 h aż do ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne: małe włącznie z ekstrakcją zęba: wymagany poziom czynnika IX (% lub j.m./dl) 30-60: co 24 h, co najmniej przez 1 dzień, aż do zagojenia rany; duże: wymagany poziom czynnika IX (% lub j.m./dl) 80-100 (przed- i pooperacyjne): powtarzać inf., co 8-24 h aż do zagojenia się rany, następnie kontynuować terapię, przez co najmniej 7 kolejnych dni w celu utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30% do 60% (j.m./dl). Profilaktyka. W długotrwałej profilaktyce krwawień u pacjentów z ciężką hemofilią typu B, zwykle podawane są dawki czynnika IX wynoszące 20 do 40 j.m./kg mc. w odstępach 3-4 dni. U niektórych, zwłaszcza młodszych pacjentów, może być konieczne podanie produktu w krótszych odstępach czasu lub w większych dawkach. Pacjenci powinni być monitorowani ze względu na możliwość pojawienia się inhibitorów IX czynnika krzepnięcia. Dzieci i młodzież. Nie istnieją dane z badań klinicznych pozwalające określić dawkowanie produktu leczniczego u dzieci.

Do stosowania dożylnego. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL. Produkt po rekonstytucji przed podaniem należy ogrzać do temperatury pokojowej lub temperatury ciała. Podawać powoli dożylnie za pomocą wstrzyknięcia lub inf., z szybkością dogodną dla pacjenta. Należy zapewnić, aby krew nie dostała się do strzykawki z produktem. Szybkość wstrzyk. lub inf. nie powinna przekraczać 2 ml/minutę. Należy obserwować pacjenta w kierunku jakichkolwiek reakcji natychmiastowych. W przypadku wystąpienia reakcji, które mogą być związane z podawaniem produktu leczniczego, należy zmniejszyć szybkość inf. lub wstrzymać podawanie, w zależności od stanu klinicznego pacjenta.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych.

Mogą zdarzyć się reakcje nadwrażliwości typu alergicznego, jak w przypadku każdego produktu białkowego podawanego dożylnie. Pacjenci powinni być poinformowani, że w razie wystąpienia wczesnych objawów reakcji alergicznych / anafilaktycznych takich jak: pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, spadek ciśnienia tętniczego krwi i anafilaksja. Podawanie produktu leczniczego powinno być natychmiast przerwane w razie wystąpienia powyższych objawów i pacjent powinien powiadomić lekarza. Jeśli wystąpią objawy wstrząsu należy włączyć odpowiednie leczenie przeciwwstrząsowe. Pacjenci, u których leczenie ludzkim IX czynnikiem krzepnięcia stosuje się po raz kolejny, powinni być monitorowani w kierunku wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które powinny być określane w jednostkach Bethesda (BU) przy pomocy odpowiedniego testu biologicznego. Istnieją w literaturze doniesienia o zależności między obecnością inhibitorów IX czynnika krzepnięcia i wystąpieniem reakcji alergicznej. Dlatego u pacjentów z dowiedzioną obecnością reakcji alergicznej powinno oznaczać się obecność inhibitorów IX czynnika krzepnięcia. Informacja taka powinna zostać zanotowana, aby zmniejszyć ryzyko anafilaksji jako następstwo podania IX czynnika . Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych spowodowanych podawaniem koncentratów IX czynnika podczas pierwszego podawania zaleca się by było ono przeprowadzane pod fachową opieką medyczną w miejscu gdzie możliwe jest zastosowanie odpowiedniego leczenia przeciwalergicznego. Ponieważ w przeszłości stosowanie złożonych koncentratów IX czynnika było kojarzone z powikłaniami zakrzepowo zatorowymi (zwiększone ryzyko przy stosowaniu produktów nisko oczyszczonych), podawanie produktów zawierających IX czynnik u osób z objawami fibrynolizy i u pacjentów z zespołem wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC) może być potencjalnie niebezpieczne. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowo zatorowych obserwacja kliniczna wczesnych objawów koagulopatii zakrzepowej i konsumpcyjnej przy pomocy odpowiednich testów biologicznych powinna być prowadzona podczas podawania tego produktu pacjentom z chorobą wątroby, po operacjach chirurgicznych, noworodkom oraz pacjentom z objawami zakrzepicy i DIC. W każdej z tych sytuacji należy rozważyć korzyści płynące z terapii produktem leczniczym Berinin P wobec ryzyka wystąpienia wymienionych powikłań. Berinin P zawiera 48 mg sodu / 1200 j.m. Należy wziąć to pod uwagę u pacjentów będących na kontrolowanej diecie niskosodowej. Berinin P zawiera heparynę jako substancję pomocniczą. Może ona powodować reakcje alergiczne i obniżony poziom krwinek, przez co może wpływać na układ krzepnięcia. Pacjenci, u których w wywiadzie występują reakcje alergiczne wywołane przez heparynę powinni unikać produktów leczniczych zawierających heparynę. Bezpieczeństwo stosowania pod względem możliwości przeniesienia wirusów Zastosowano standardowe postępowanie zabezpieczające przed przenoszeniem zakażeń powodowanych zastosowaniem produktów leczniczych otrzymywanych z krwi lub osocza ludzkiego, do którego należy: selekcja dawców, badanie przesiewowe pojedynczych donacji i pul osocza w kierunku swoistych markerów zakażenia i zastosowanie skutecznych metod inaktywacji/usuwania wirusów w czasie procesu wytwarzania. Należy jednak pamiętać, że mimo zastosowania wspomnianych wyżej metod, nie można całkowicie wykluczyć niebezpieczeństwa przeniesienia czynników zakaźnych po podaniu produktu leczniczego pochodzącego z ludzkiej krwi lub osocza. To ryzyko dotyczy również nieznanych lub nowo odkrytych wirusów i innych czynników zakaźnych. Stosowane środki zabezpieczające są uznawane za skuteczne wobec wirusów otoczkowych takich jak: HIV, HBV i HCV oraz bezotoczkowych wirusów HAV. Metody inaktywacji/usuwania wirusów mogą mieć ograniczoną skuteczność wobec wirusów bezotoczkowych takich jak parwowirus B19. Zakażenie parwowirusem B19 może mieć poważne skutki dla kobiet w ciąży (ze względu na możliwość zakażenia płodu) oraz dla osób z niedoborami odporności lub ze zwiększoną erytropoezą (np. w anemii hemolitycznej). U pacjentów, otrzymujących regularnie lub w sposób powtarzalny produkty zawierające IX czynnik pochodzący z osocza ludzkiego, należy rozważyć zastosowanie odpowiednich szczepień przeciw wirusowemu zapaleniu wątroby typu A i B. Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi leku Berinin P, odnotować nazwę i numer serii produktu, aby móc powiązać pacjenta z dana serią leku. Nie ma doniesień o negatywnym wpływie na zdolność do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Przypadki interakcji ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi z innymi produktami leczniczymi nie są znane.

Nie przeprowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu IX czynnika krzepnięcia krwi na płodność. Ciąża i karmienie piersią Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii typu B u kobiet dane dotyczące stosowania czynnika IX w czasie ciąży i podczas karmienia piersią są nieosiągalne. Z tego względu podawanie produktu leczniczego w czasie ciąży i laktacji powinno być wysoce uzasadnione.

Działania niepożądane odnotowane po wprowadzeniu produktu na rynek oraz oparte na literaturze naukowej. Zaburzenia układu immunologicznego: Nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (wśród których występują: obrzęk naczynioruchowy, kłucie i pieczenie w miejscu iniekcji, dreszcze, nagłe zaczerwienienie twarzy i uderzenie krwi do głowy, uogólniona pokrzywka, ból głowy, pokrzywka, spadek ciśnienia tętniczego krwi, letarg, nudności, niepokój, tachykardia, ucisk w klatce piersiowej, uczucie mrowienia, wymioty, świszczący oddech) bardzo rzadko były obserwowane u pacjentów leczonych produktami zawierającymi IX czynnik. W bardzo rzadkich przypadkach wymienione objawy rozwijały ciężką anafilaksję i powiązane były czasowo z powstawaniem inhibitorów IX czynnika (patrz też punkt 4.4). Pacjenci z hemofilią typu B mogą w bardzo rzadkich przypadkach wytworzyć przeciwciała neutralizujące (inhibitory) IX czynnika krzepnięcia. Jeżeli pojawią się tego typu inhibitory, stan taki będzie objawiał się niewystarczającą reakcją na leczenie. W takich przypadkach należy się skontaktować z wyspecjalizowanym ośrodkiem leczenia hemofilii. Doświadczenie w stosowaniu Berinin P u wcześniej nie leczonych pacjentów, uzyskane na podstawie badań klinicznych, jest bardzo ograniczone. Z tego względu dane odnośnie przypadków występowania swoistych inhibitorów mających znaczenie kliniczne nie są dostępne. Zaburzenia ogólne: W bardzo rzadkich przypadkach obserwowano występowanie podwyższonej temperatury ciała. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: Odnotowano jeden przypadek opisujący wystąpienie zespołu nerczycowego jako następstwo prób indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B, u których występowały inhibitory IX czynnika i w wywiadzie reakcje alergiczne. Zaburzenia naczyniowe: W bardzo rzadkich przypadkach, podczas stosowania produktów zawierających IX czynnik istnieje potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych. Jest ono zwiększone przy stosowaniu produktów niskooczyszczonych. Stosowanie produktów niskooczyszczonych jest związane z występowaniem zawału mięśnia sercowego, wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Stosowanie produktów wysokooczyszczonych IX czynnika rzadko związane jest z takimi zaburzeniami. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: Zgłaszano bardzo rzadkie przypadki wystąpienia u pacjentów trombocytopenii typu II, heparynozależnej (HAT Type II), kiedy liczba płytek krwi znacznie spada poniżej 100 000 na .l lub wynosi mniej niż 50% ich początkowej wartości. U pacjentów, u których nadwrażliwość na heparynę dotychczas nie występowała, do spadku liczby płytek krwi dochodzi zazwyczaj po 6 do 14 dniach od rozpoczęcia leczenia. U pacjentów nadwrażliwych na heparynę do takiego spadku może dojść już w ciągu kilku godzin od jej podania. Do ciężkiej postaci trombocytopenii może dojść na skutek zakrzepów/zaburzeń zatorowo-zakrzepowych w tętnicach lub żyłach, koagulopatii konsumpcyjnej, której w niektórych przypadkach może towarzyszyć martwica skóry w miejscu iniekcji, wybroczyny, plamica i czarny stolec. W takich przypadkach hamujący efekt heparyny na proces krzepnięcia może ulec zmniejszeniu (tolerancja heparyny). U pacjentów, u których doszło do wystąpienia wyżej wymienionych reakcji alergicznych podawanie Berinin P należy natychmiast przerwać. Pacjenci tacy powinni być poinformowani, że nie wolno im przyjmować w przyszłości żadnych leków zawierających heparynę. Informacje na temat bezpieczeństwa w zakresie przenoszenia czynników zakaźnych,

Nie są znane objawy przedawkowania ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.

IX czynnik jest glikoproteiną o pojedynczym łańcuchu o masie molekularnej 68 000 Daltonów. Jest czynnikiem krzepnięcia krwi zależnym od witaminy K, syntetyzowanym w wątrobie. Do aktywacji IX czynnika dochodzi na drodze wewnętrznej przy udziale XIa czynnika oraz przy udziale VII czynnika / tkankowego zespołu czynników na drodze zewnętrznej. Aktywowany IX czynnik, w połączeniu z aktywowanym VIII czynnikiem, powoduje aktywację X czynnika. Aktywowany X czynnik powoduje przekształcenie protrombiny w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu. Hemofilia typu B jest dziedzicznym sprzężonym z płcią zaburzeniem krzepnięcia krwi, spowodowanym obniżonym poziomem IX czynnika krzepnięcia, który objawia się: krwawieniami do stawów, mięśni, organów wewnętrznych samoistnymi lub będącymi wynikiem urazów lub zabiegów chirurgicznych. Zastosowanie terapii zastępczej powoduje podwyższenie poziomu IX czynnika w osoczu, umożliwiając czasowe zmniejszenie jego niedoboru i ograniczenie krwawienia.

Lek występuje w postaci proszku i rozpuszczalnika do sporządzania roztworu do wstrzykiwań lub infuzji i zawiera odpowiednio 600 j.m; 1200 j.m. ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi na fiolkę. Produkt jest rekonstytuowany odpowiednio z 5 ml oraz 10 ml wody do wstrzykiwań, powstały w ten sposób roztwór zawiera około 120 j.m/ml (600 j.m/5 ml; 1200 j.m/10 ml) ludzkiego IX czynnika krzepnięcia krwi.

Dziedziczny niedobór czynnika IX D67

B02BD04 - Czynnik krzepnięcia IX

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).