Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (ang. PAH), sklasyfikowanych według WHO do klasy czynnościowej II i III, w celu poprawienia wydolności wysiłkowej. Wykazano jego skuteczność w idiopatycznym PAH (ang. IPAH), jak również w PAH związanym z chorobami tkanki łącznej.

Leczenie powinien rozpoczynać wyłącznie lekarz mający doświadczenie w leczeniu PAH. Produkt leczniczy należy przyjmować doustnie w dawce 5 mg/dobę. Pewną zwiększoną skuteczność produktu leczniczego stosowanego w dawce 10 mg stwierdzono u pacjentów w III klasie czynnościowej, jednakże zaobserwowano również zwiększenie obrzęków obwodowych. U pacjentów z PAH związanym z chorobami tkanki łącznej uzyskanie optymalnej skuteczności może wymagać stosowania produktu leczniczego w dawce 10 mg. Należy upewnić się, że dawka 5 mg jest dobrze tolerowana u pacjenta przed rozważeniem zwiększenia dawki do 10 mg. Z ograniczonej liczby danych wynika, że gwałtowne przerwanie przyjmowania produktu leczniczego nie wiąże się z pogorszeniem przebiegu PAH. Podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz na dobę i uważnie monitorować stan pacjenta. Dzieci i młodzież. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 18 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawek u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (Cl_Cr <30 ml/min) jest ograniczone; w tej podgrupie leczenie należy rozpoczynać ostrożnie i zwrócić szczególną uwagę podczas zwiększania dawki produktu leczniczego do 10 mg. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby(z marskością wątroby lub bez). Ponieważ główne szlaki metabolizmu ambrisentanu to glukuronidacja i utlenianie z następczym wydalaniem z żółcią, należy oczekiwać, że zaburzenie czynności wątroby zwiększy ekspozycję (C_max i AUC) na ambrisentan. Dlatego nie należy rozpoczynać leczenia lekiem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby bądź z istotnym klinicznie zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych.

Zaleca się połykanie tabl. w całości oraz przyjmowanie podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na substancję czynną, soję lub na jakiekolwiek substancje pomocnicze. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznych metod antykoncepcji. Laktacja. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (z marskością wątroby lub bez). Wyjściowe wartości aminotransferaz wątrobowych AspAT i/lub AlAT >3xGGN.

Produktu leczniczego nie badano u wystarczającej ilości pacjentów, aby ustalić stosunek korzyści do ryzyka w klasie czynnościowej I PAH według WHO. Nie określono skuteczności stosowania produktu leczniczego w monoterapii u pacjentów w klasie czynnościowej IV PAH według WHO. Jeżeli stan kliniczny ulegnie pogorszeniu, wówczas należy rozważyć leczenie zalecane w ciężkich stadiach zaawansowania choroby (np. epoprostenol). Zaburzenia czynności wątroby bywają związane z PAH. Po zastosowaniu leku obserwowano przypadki zbliżone do autoimmunologicznego zapalenia wątroby, w tym możliwe zaostrzenie uprzednio występującego autoimmunologicznego zapalenia wątroby, uszkodzenie wątroby oraz zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych potencjalnie związane z leczeniem. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy skontrolować aktywność aminotransferaz wątrobowych (AlAT i AspAT) i nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z wyjściowymi wartościami AlAT i/lub AspAT >3xGGN. Należy monitorować pacjentów w celu wykluczenia objawów uszkodzenia wątroby i zaleca się comiesięczne monitorowanie aktywności AlAT i AspAT. Jeżeli u pacjentów wystąpi trwałe, niewyjaśnione, klinicznie istotne zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT, bądź jeżeli zwiększeniu aktywności AlAT i/lub AspAT towarzyszą objawy przedmiotowe lub podmiotowe uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), leczenie produktem leczniczym należy przerwać. U pacjentów bez objawów klinicznych uszkodzenia wątroby lub żółtaczki, można rozważyć ponowne rozpoczęcie leczenia produktem leczniczym, gdy aktywność enzymów wątrobowych powróci do normy. Zaleca się konsultację hepatologa. Zmniejszenie stężenia hemoglobiny i hematokrytu były związane ze stosowaniem leków z grupy ERA, w tym produktu leczniczego. Większość tego typu przypadków stwierdzano w pierwszych 4 tygod. leczenia, później stężenie hemoglobiny zazwyczaj ulegało stabilizacji. Nie zaleca się rozpoczynania leczenia produktem leczniczym u pacjentów z klinicznie istotną niedokrwistością. Zaleca się monitorowanie stężenia hemoglobiny i/lub hematokrytu podczas leczenia produktem leczniczym, na przykład po 1 m-cu, 3 m-cach, a następnie okresowo, zgodnie z praktyką kliniczną. W razie zaobserwowania klinicznie istotnego obniżenia stężenia hemoglobiny lub hematokrytu, po wykluczeniu innych przyczyn, należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia. Po zastosowaniu ERA, w tym również ambrisentanu obserwowano obrzęki obwodowe. W większości przypadków obrzęki obwodowe występujące w badaniach klinicznych były łagodne do umiarkowanych, chociaż obserwowano je częściej i były bardziej nasilone u pacjentów w wieku ≥65 lat. Obrzęki obwodowe obserwowano częściej po zastosowaniu dawki 10 mg ambrisentanu. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki zatrzymania płynów, które występowały w ciągu kilku tygod. od rozpoczęcia leczenia ambrisentanem, w niektórych przypadkach konieczne było zastosowanie diuretyków lub hospitalizacja lub zgłaszano przypadki niewyrównanej niewydolności serca. Jeżeli u pacjentów występuje istniejące uprzednio zatrzymanie płynów, powinno być leczone zgodnie z zasadami leczenia przed rozpoczęciem stosowania ambrisentanu. W przypadku wystąpienia klinicznie istotnego zatrzymania płynów, związanego lub niezwiązanego ze zwiększeniem mc., należy ustalić przyczynę tego objawu, którą może być stosowanie ambrisentanu lub współistniejąca niewydolność serca oraz określić potrzebę zastosowania konkretnego leczenia lub odstawienia ambrisentanu. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. W przypadku jakichkolwiek wątpliwości, jaka skuteczna metoda antykoncepcji powinna być stosowana u pacjentki, należy rozważyć konsultację u ginekologa. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas stosowania produktu leczniczego. Stwierdzono przypadki obrzęku płuc u pacjentów z chorobą żylno-okluzyjną płuc podczas stosowania leków rozszerzających naczynia, takich jak antagoniści receptora endoteliny. W rezultacie, jeżeli u pacjentów rozwija się ostry obrzęk płuc podczas stosowania ambrisentanu, należy rozważyć możliwość wystąpienia u nich choroby żylno-okluzyjnej płuc. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi. Ryfampicyna: należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną. Tabl. zawierają laktozę jednowodną. Pacjenci z rzadkimi chorobami dziedzicznymi, związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Tabl. produktu zawierają barwnik aluminiowy czerwień Allura AC (E129), który może powodować reakcje uczuleniowe. Ambrisentan nie może być stosowany u pacjentów z idiopatycznym włóknieniem płuc.

Ambrisentan nie hamuje ani nie indukuje enzymów fazy I lub II metabolizujących leki w stężeniach istotnych klinicznie w badaniach nieklinicznych in vitro oraz in vivo, co sugeruje, że jest mało prawdopodobne, aby ambrisentan zmieniał profil produktów leczniczych metabolizowanych w tych mechanizmach. Możliwość indukowania aktywności CYP3A4 przez ambrisentan była oceniana u zdrowych ochotników, przy czym wyniki sugerują brak działania indukującego ambrisentanu na izoenzym CYP3A4. Równoczesne podawanie ambrisentanu z inhibitorem fosfodiesterazy, zarówno sildenafilem, jak i tadalafilem (substraty CYP3A4) u zdrowych ochotników nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki ambrisentanu lub inhibitora fosfodiesterazy. Podawanie ketokonazolu (silnego inhibitora CYP3A4) w stanie stacjonarnym nie powodowało klinicznie istotnego zwiększenia ekspozycji na ambrisentan. Ambrisentan nie wykazywał wpływu na farmakokinetykę stanu stacjonarnego ani na działanie przeciwzakrzepowe warfaryny w badaniu z udziałem zdrowych ochotników. Warfaryna nie wykazuje także klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę ambrisentanu. Ponadto, u pacjentów ambrisentan nie wykazywał ogólnego wpływu na tygodniową dawkę leków przeciwzakrzepowych typu warfaryny, czas protrombinowy (PT) oraz wskaźnik INR. Podczas badań u zdrowych ochotników, jednoczesne stosowanie cyklosporyny A i ambrisentanu w stanie stacjonarnym powodowało dwukrotne zwiększenie ekspozycji na ambrisentan. Może się to wiązać z hamowaniem przez cyklosporynę A nośników i enzymów metabolizujących, mających wpływ na farmakokinetykę ambrisentanu.Z tego względu, podczas jednoczesnego stosowania z cyklosporyną A, dawkę ambrisentanu należy ograniczyć do 5 mg raz/dobę. Wielokrotne dawki ambrisentanu nie wywierały wpływu na ekspozycje na cyklosporynę A i dostosowywanie dawki cyklosporyny A nie jest wymagane. U zdrowych ochotników jednoczesne stosowanie ryfampicyny (inhibitora OATP, będącego silnym induktorem CYP3A i 2C19 oraz induktorem P-gp i urydyno-difosfo-glukozylotransferaz [UGTs]), wiązało sie z przemijającym (około dwukrotnym), zwiększeniem ekspozycji na ambrisentan po podaniu początkowych dawek leku. Tym niemniej, do 8. dnia nie stwierdzono żadnego, istotnego klinicznie wpływu wielokrotnych dawek ryfampicyny na ekspozycję na ambrisentan. Należy dokładnie monitorować pacjentów stosujących ambrisentan, u których rozpoczęto leczenie ryfampicyną. W badaniu klinicznym, prowadzonym u zdrowych ochotników, ambrisentan (10 mg raz/dobę) w stanie stacjonarnym nie wpływał w istotny sposób na farmakokinetykę pojedynczych dawek etynyloestradiolu i noretindronu wchodzących w skład złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych. Na podstawie wyników tego farmakokinetycznego badania można oczekiwać, że ambrisentan nie będzie istotnie wpływał na estrogenowe lub progestagenowe środki antykoncepcyjne. Skuteczność i bezpieczeństwo produktu leczniczego stosowanego u pacjentów jednocześnie z innymi metodami leczenia PAH (np. stosowaniem prostanoidów czy inhibitorów fosfodiesterazy typu V) nie były przedmiotem kontrolowanych badań klinicznych. Dlatego w przypadku równoczesnego stosowania tych leków zaleca się zachowanie ostrożności. W warunkach in vitro ambrisentan nie wykazuje hamującego działania na transport digoksyny zależny od glikoproteiny-P (Pgp) i jest słabym substratem dla reakcji zachodzących z udziałem Pgp. Dodatkowe badania in vitro hepatocytów szczurzych i ludzkich wykazały, że ambrisentan nie hamuje kotransportera taurocholanu sodu (NTCP), pompy eksportu anionów organicznych (OATP), pompy eksportu soli żółciowych (BSEP) ani izoformy 2 oporności wielolekowej (MRP2). Badania in vitro hepatocytów szczurzych wykazały ponadto, że ambrisentan nie indukuje Pgp, BSEP ani MRP2. Ambrisentan w stanie stacjonarnym u zdrowych ochotników nie wywierał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki digoksyny, będącej substratem dla Pgp.

Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w czasie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że ambrisentan wykazuje działania teratogenne. Brak doświadczenia u ludzi. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u kobiet w wieku rozrodczym dopóki nie zostanie uzyskany ujemny wynik testu ciążowego oraz dopóki nie są stosowane skuteczne metody antykoncepcji. Podczas leczenia produktem leczniczym zaleca się wykonywanie kontrolnego testu ciążowego co miesiąc. Kobiety otrzymujące produkt leczniczy należy poinformować o ryzyku uszkodzenia płodu, a w przypadku zajścia w ciążę należy u nich rozpocząć leczenie alternatywne. Nie wiadomo, czy ambrisentan przenika do mleka kobiet karmiących piersią. Nie badano czy ambrisentan przenika do mleka u zwierząt. Dlatego karmienie piersią jest przeciwwskazane u pacjentek przyjmujących produkt leczniczy. Przewlekłe stosowanie ERA, w tym również ambrisentanu wiązało się z występowaniem zaniku kanalików nasiennych u zwierząt eksperymentalnych. Wpływ tego zjawiska na rozrodczość u mężczyzn nie jest znany. W badaniach klinicznych długotrwałe stosowanie ambrisentanu nie wiązało się ze zmianami stężenia testosteronu w osoczu.

Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość (obniżone stężenie hemoglobiny, zmniejszony hematokryt). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) bóle głowy, bóle zatok, migrena. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zakażenia górnych dróg oddechowych (np. nosa, zatok), zapalenie zatok, zapalenie nosa i gardła, katar. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, zaparcia. Zaburzenia naczyniowe: (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęki obwodowe, zatrzymanie płynów; (często) bóle/dyskomfort w klatce piersiowej. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, wysypka, świąd).

Nie ma doświadczenia związanego ze stosowaniem produktu leczniczego w dawkach większych niż 10 mg na dobę u pacjentów z PAH. U zdrowych ochotników stosowanie pojedynczej dawki 50 i 100 mg (5-10 razy większe, niż maks. zalecana dawka terapeutyczna) wiązało się z występowaniem bólu głowy, uderzeń gorąca, zawrotami głowy, nudnościami i obrzękiem błony śluzowej nosa. Ze względu na mechanizm działania produktu leczniczego, jego przedawkowanie może prowadzić do hipotonii. W przypadku znacznej hipotonii może być konieczne aktywne wspomaganie układu sercowo-naczyniowego. Nie jest dostępna swoista odtrutka.

Ambrisentan jest aktywnym po podaniu doustnym, należącym do klasy pochodnych kwasu propionowego, selektywnym antagonistą receptora endoteliny A (ETA). Endotelina odgrywa istotną rolę w patofizjologii PAH. Ambrisentan jest silnym (Ki 0,016 mM) i wysoce selektywnym antagonistą ETA (około 4000-krotnie bardziej selektywnym w stosunku do ETA niż do ETB). Ambrisentan blokuje podtyp receptorów ETA, występujący głównie na komórkach mięśniówki gładkiej naczyń krwionośnych i miocytach mięśnia sercowego. Zapobiega to zachodzącej przy udziale endoteliny aktywacji drugiego układu przekaźników, która prowadzi do skurczu naczyń i proliferacji komórek mięśni gładkich. Oczekuje się, że selektywność ambrisentanu wobec receptorów ETA w porównaniu z receptorami ETB umożliwi zachowanie zachodzącego z udziałem receptorów ETB wytwarzania substancji powodujących rozkurcz naczyń – tlenku azotu i prostacykliny.

1 tabl. powl. zawiera 5 mg lub 10 mg ambrisentanu.

Pierwotne nadciśnienie płucne I27.0

C02KX02 - Ambrisentan

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.