Wskazania
Hormonalna terapia zastępcza w leczeniu objawów niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie (naturalnej lub wywołanej chirurgicznie) z zachowaną macicą. Profilaktyka osteoporozy u kobiet po menopauzie, u których występuje zwiększone ryzyko złamań kości w przyszłości, a które nie tolerują lub, dla których przeciwwskazane są inne leki stosowane w profilaktyce osteoporozy. Produkt nie może być stosowany w celu profilaktyki osteoporozy, jako lek 1-ego rzutu. Doświadczenie w leczeniu kobiet po 65 rż. jest ograniczone.
Dawkowanie
Dorośli i pacjenci w podeszłym wieku. We wszystkich wskazaniach stosuje się najmniejszą skuteczną dawkę. Hormonalną terapię zastępczą (HTZ), w tym podawanie samych estrogenów lub podawanie estrogenów i progestagenu w leczeniu skojarzonym, należy stosować, dopóki w każdym indywidualnym przypadku korzyści wynikające z leczenia przewyższają ryzyko. Rozpoczęcie leczenia. U pacjentek po menopauzie, nie stosujących produktów estrogenowo-progestagenowych, leczenie produktem można rozpocząć w dowolnym czasie. Pacjentki „przechodzące” z ciągłej sekwencyjnej terapii estrogenowo-progestagenowej powinny rozpocząć stosowanie produktu po zakończeniu dotychczasowego cyklu leczenia. Po zakończeniu cyklu leczenia w terapii ciągłej sekwencyjnej, często występuje krwawienie z odstawienia. pierwszy dzień krwawienia zwykle jest dniem rozpoczęcia nowego cyklu leczenia produktem. Schemat leczenia. Zarówno na początku leczenia jak i w czasie trwania leczenia należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę, przez jak najkrótszy czas. Preparat jest stosowany w sposób ciągły (stosowany nieprzerwanie). W 4-tyg. cyklu nakłada się na skórę 1 system transdermalny, co 3-4 dni. Należy poinformować pacjentki, że przez kilka pierwszych m-cy leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia z macicy, zazwyczaj w okresie zanim miesiączkowanie trwale zaniknie. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby: nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentek z zaburzeniami czynności nerek i wątroby. Wszystkie produkty estrogenowe są przeciwwskazane u pacjentek z ostrą chorobą wątroby lub chorobą wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki prób wątrobowych nie powróciły do normy. Dzieci i młodzież. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci i młodzieży.
Uwagi
Systemy transdermalne należy stosować starannie, nalepiając na skórę czystą, suchą, bez otarć i podrażnień (nie należy stosować żadnych kremów nawilżających, mleczek ani olejków kosmetycznych). System transdermalny umieszcza się na gładkiej powierzchni skóry brzucha lub pośladków (gdy tylko to możliwe), w miejscu pozbawionym fałdów skórnych. Nie należy nalepiać systemu transdermalnego w okolicy talii, gdyż ściśle przylegające tam ubranie może spowodować jego odlepienie. Produktu nie wolno naklejać na skórę piersi lub ich okolice. System transdermalny należy zmieniać, co 3-4 dni, umieszczając go każdorazowo w innym miejscu. Należy zachować, co najmniej 1 tydzień przerwy między przylepieniem kolejnego systemu transdermalnego w tym samym miejscu. Po otwarciu saszetki zawierającej system transdermalny należy usunąć połowę folii ochronnej nie dotykając przy tym przylepnej powierzchni systemu transdermalnego. System transdermalny należy nakleić na skórę jak najszybciej. Następnie należy usunąć drugą połowę folii ochronnej. Przyciskając system transdermalny dłonią do skóry przez ok. 10 sek., należy ostrożnie wygładzić jego brzegi. Należy uważać, aby system transdermalny nie odlepił się w czasie kąpieli lub podczas wykonywania innych czynności. Wzmożona aktywność fizyczna, silne pocenie się lub tarcie ubrania mogą spowodować odklejenie systemu transdermalnego. Można wtedy ten sam system transdermalny nakleić w inne miejsce na skórze. W razie konieczności, można nakleić nowy system transdermalny kontynuując pierwotny schemat leczenia. Należy unikać długotrwałego działania światła słonecznego na system transdermalny przyklejony na skórę. System transdermalny należy odklejać ostrożnie i powoli, aby uniknąć podrażnienia skóry. Jeśli na skórze pozostanie substancja klejąca, miejsce należy wysuszyć przez 15 min., a następnie można ją zmyć tłustym kremem lub mleczkiem kosmetycznym. W przypadku, gdy pacjentka zapomni nakleić system transdermalny, powinna to uczynić najszybciej jak to tylko możliwe wg stosowanego schematu leczenia. Przerwa w leczeniu mogłaby zwiększyć prawdopodobieństwo wystąpienia nawrotów objawów choroby, krwawienia śródcyklicznego i plamienia.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Rozpoznany nowotwór piersi, nowotwór piersi w wywiadzie lub podejrzenie tej choroby. Rozpoznanie lub podejrzenie zależnych od estrogenów nowotworów złośliwych (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. Nieleczony rozrost endometrium. Podawana w wywiadzie lub aktualnie występująca żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Znane zaburzenia świadczące o zwiększonej skłonności do powstawania zakrzepów (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica bolesna, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, jeżeli wyniki testów czynności wątroby nie powróciły do normy. Porfiria. Rozpoznanie lub podejrzenie ciąży. Karmienie piersią.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
HTZ można rozpocząć tylko w przypadku występowania objawów menopauzy niekorzystnie wpływających na jakość życia pacjentki. We wszystkich przypadkach, przynajmniej raz w roku należy przeprowadzić dokładną ocenę ryzyka i korzyści wynikających ze stosowania HTZ i leczenie kontynuować tak długo, jak korzyści przewyższają ryzyko związane z jego stosowaniem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u kobiet z przedwczesną menopauzą są ograniczone. Jednak z uwagi na niskie ryzyko bezwzględne u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka u tych pacjentek może być wyższy niż u pacjentek starszych. Badanie lekarskie/obserwacja. Przed rozpoczęciem lub ponownym wdrożeniem HTZ należy przeprowadzić pełny wywiad osobisty i rodzinny. Badanie przedmiotowe (włącznie z badaniem ginekologicznym i badaniem piersi) powinno być przeprowadzane i obejmować dane uzyskane z wywiadu oraz uwzględnić przeciwwskazania i ostrzeżenia specjalne dotyczące stosowania. W trakcie leczenia zaleca się przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstotliwość i charakter powinny być dostosowywane indywidualnie. Pacjentki należy poinformować o tym, że wszelkie zmiany w obrębie piersi powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym odpowiednie techniki obrazowania, np. mammografię, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętymi metodami wykonywania badań przesiewowych, w sposób zmodyfikowany zależnie od potrzeb klinicznych danej osoby. Stany, które wymagają obserwacji. Pacjentkę należy poddać starannej obserwacji w razie obecności któregokolwiek z wymienionych stanów w danym momencie lub w przeszłości i/lub zaostrzenia ich w ciąży lub w trakcie poprzedniego leczenia hormonalnego. Należy uwzględnić fakt, że mogą one nawracać lub nasilać się w trakcie stosowania estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 µg/250 µg/24 h. Chodzi tu szczególnie o następujące stany: mięśniaki (włókniaki macicy) lub endometrioza; czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych; czynniki ryzyka wystąpienia nowotworów hormonozależnych np. nowotwór piersi u bliskich z pokrewieństwem 1-ego stopnia; nadciśnienie tętnicze; choroby wątroby (np. gruczolak wątroby); cukrzyca z zajęciem naczyń lub bez zajęcia naczyń; kamica żółciowa; migrena lub ciężkie bóle głowy; toczeń rumieniowaty układowy; rozrost endometrium w wywiadzie; padaczka; astma; otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia. Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia przeciwwskazań do jego stosowania oraz w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby; istotne podwyższenie ciśnienia tętniczego krwi; wystąpienie bólów typu migrenowego u osoby, która dotychczas nie miała takich dolegliwości; ciąża; rozrost i rak endometrium. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu i raka endometrium ulega zwiększeniu, gdy estrogeny stosuje się w monoterapii przez dłuższy czas. Zaobserwowano, że u kobiet stosujących leczenie samymi estrogenami, wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium jest 2-12 razy większy w porównaniu z ryzykiem u kobiet niestosujących tych preparatów, w zależności od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów. Po przerwaniu leczenia zwiększone ryzyko może utrzymywać się jeszcze, przez co najmniej 10 lat. Cykliczne stosowanie dodatkowego progestagenu, przez co najmniej 12 dni w m-cu przy 28-dniowym cyklu leczenia lub stosowanie skojarzenia estrogenu z progestagenem w sposób ciągły u kobiet z zachowaną macicą zapobiega wzrostowi ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ samymi estrogenami. W 1-szych m-cach leczenia może dojść do krwawienia lub plamienia śródcyklicznego. Gdy tego typu objawy wystąpią po pewnym czasie od rozpoczęcia terapii lub będą się utrzymywać po jej zakończeniu, należy przeprowadzić badania ukierunkowane na wykrycie ich przyczyny. Do badań tych może należeć biopsja endometrium w celu wykluczenia nowotworu złośliwego endometrium. Nowotwór piersi. Dane zbiorcze sugerują wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet stosujących złożone produkty estrogenu z progestagenem oraz prawdopodobnie terapię HTZ opartą na podawaniu samego estrogenu, w zależności od czasu trwania terapii HTZ. Terapia skojarzona estrogenami z progestagenem. Randomizowane, kontrolowane badanie kliniczne z użyciem placebo - Inicjatywa na rzecz Zdrowia Kobiet (ang. WHI) oraz badania epidemiologiczne przyniosły podobne wyniki, potwierdzające wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet stosujących HTZ estrogenami w skojarzeniu z progestagenem. Wzrost ten jest widoczny po ok. 3 latach. Terapia samymi estrogenami. W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia nowotworu piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących HTZ samymi estrogenami. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania nowotworu piersi, które było znacznie mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu piersi staje się widoczne w ciągu kilku lat stosowania, ale powraca do stanu wyjściowego w ciągu kilku lat (najdalej 5) po zaprzestaniu leczenia. Hormonalna terapia zastępcza, a w szczególności złożona terapia estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość radiologicznych obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie nowotworu piersi. Nowotwór jajnika. Nowotwór jajnika występuje znacznie rzadziej niż nowotwór piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu jajnika, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków, u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem wystąpienia nowotworu jajnika. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ). Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3-3-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia ŻChZZ, tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie przypadków zakrzepicy żylnej jest bardziej prawdopodobne w 1-szym roku stosowania HTZ, niż w latach późniejszych. U pacjentek ze skłonnością do zakrzepicy żył ryzyko wystąpienia ŻChZZ jest większe, a HTZ może to ryzyko dodatkowo zwiększyć. Z tego względu stosowanie HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazane. Powszechnie uznane czynniki ryzyka wystąpienia ŻChZZ obejmują: stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległy zabieg operacyjny, dłuższe unieruchomienie, otyłość (wskaźnik mc. BMI >30 kg/m.), ciążę/okres poporodowy, toczeń rumieniowaty układowy (SLE) oraz nowotwór złośliwy. Badacze nie są zgodni, co do roli żylaków w występowaniu ŻChZZ. Jak w przypadku wszystkich pacjentów poddanych operacji należy rozważyć profilaktykę, aby zapobiegać wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu chirurgicznym. W przypadku dłuższego unieruchomienia pacjentki w związku z planowaną operacją, zaleca się tymczasowe przerwanie HTZ na 4-6 tyg. wcześniej. Nie należy rozpoczynać leczenia zanim pacjentka nie osiągnie pełnej aktywności ruchowej. Kobietom bez ŻChZZ w wywiadzie, których krewny 1-ego stopnia doznał zakrzepicy w młodym wieku można zaproponować badania przesiewowe informując je wcześniej o ograniczeniach takich badań (jedynie część zaburzeń świadczących o skłonnościach do zakrzepicy jest wykrywana w badaniach przesiewowych). Jeśli badania wykażą zaburzenia świadczące o skłonności do zakrzepicy u kobiet z zakrzepicą w wywiadzie rodzinnym, lub jeśli zaburzenia te są ciężkie (niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź współwystępowanie tych niedoborów), stosowanie HTZ jest przeciwwskazane. U kobiet przewlekle stosujących leki przeciwzakrzepowe należy dokładnie rozważyć, czy ryzyko związane ze stosowaniem HTZ nie przewyższa oczekiwanych korzyści. Jeśli ŻChZZ rozwinie się po rozpoczęciu terapii, produkt należy odstawić. Pacjentki należy poinformować, że jeśli stwierdzą u siebie wystąpienie ewentualnych objawów zakrzepicy (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, duszność), powinny bezzwłocznie zgłosić się do lekarza. Choroba niedokrwienna serca. Wyniki randomizowanych, kontrolowanych badań klinicznych nie wykazały działania zapobiegającego zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą niedokrwienną serca lub bez tej choroby, które otrzymywały leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem lub HTZ samymi estrogenami. Leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Względne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca podczas stosowania skojarzonej HTZ estrogenami z progestagenami jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca w dużym stopniu zależy od wieku, u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym liczba dodatkowych przypadków choroby niedokrwiennej serca spowodowanych stosowaniem estrogenów w skojarzeniu z progestagenem jest bardzo niewielka, natomiast wzrasta ona wraz z wiekiem pacjentki. Terapia samymi estrogenami. W randomizowanych, kontrolowanych badaniach nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia choroby niedokrwiennej serca u kobiet po histerektomii stosujących terapię samymi estrogenami. Udar niedokrwienny. Terapia estrogenami w skojarzeniu z progestagenem oraz terapia samymi estrogenami związana jest z maks. 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się wraz z wiekiem lub w miarę upływu czasu od menopauzy. Ponieważ jednak wyjściowe ryzyko udaru jest w dużym stopniu zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastać wraz z wiekiem. Niedoczynność tarczycy. Pacjentki wymagające stosowania terapii zastępczej hormonami tarczycy powinny regularnie kontrolować czynność tarczycy podczas przyjmowania HTZ, aby upewnić się, że stężenie hormonów tarczycy mieści się w dopuszczalnym zakresie wartości. Obrzęk naczynioruchowy. Estrogeny mogą wywoływać lub zaostrzać objawy obrzęku naczynioruchowego, w szczególności u kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym. Ciężkie reakcje anafilaktyczne/ rzekomoanafilaktyczne. Po wprowadzeniu leku do obrotu zgłaszano przypadki reakcji anafilaktycznych/ rzekomoanafilaktycznych występujących na różnych etapach leczenia estradiolem i wymagających nagłej pomocy medycznej. Reakcje te obejmowały skórę (pokrzywka, świąd, obrzęk twarzy, gardła, warg, języka, skóry i obrzęk okostnej oczodołu) oraz układ oddechowy (zaburzenia oddychania) lub układ pokarmowy (ból brzucha, wymioty). Inne stany. Stosowanie estrogenów może prowadzić do zatrzymania płynów, w związku z czym pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek należy starannie obserwować. Kobiety z wcześniej istniejącą hipertrójglicerydemią muszą być dokładnie obserwowane w trakcie estrogenowej terapii zastępczej lub hormonalnej terapii zastępczej, gdyż stwierdzono rzadkie przypadki znacznego zwiększenia stężenia trójglicerydów w osoczu, prowadzące do zapalenia trzustki podczas doustnej terapii estrogenowej u kobiet z tym zaburzeniem. Estrogeny zwiększają stężenia globuliny wiążącej tyroksynę (ang. TBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia całkowitej ilości tyroksyny krążącej, mierzonej poprzez obliczenie stężenia jodu związanego z białkami (ang. PBI), stężeniem T4 (metodą kolumnową lub radioimmunologiczną) lub T3 (metodą radioimmunologiczną). Dochodzi do spadku wychwytu T3 na żywicy, co jest konsekwencją zwiększonego stężenia TBG. Nie stwierdza się zmian stężenia wolnej T4 i T3. Może dochodzić do zwiększenia stężenia w osoczu innych białek wiążących, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (ang. CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (ang. SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększenia stężenia krążących kortykosteroidów i hormonów płciowych. Nie stwierdza się zmian stężenia hormonów w postaci niezwiązanej lub biologicznie czynnej. Może dochodzić do zwiększenia stężenia innych białek w osoczu (angiotensynogenu/substratu reniny, α-1-antytrypsyny, ceruloplazminy). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Istnieją pewne dowody na temat zwiększonego ryzyka wystąpienia otępienia u kobiet, które rozpoczęły stosowanie ciągłej terapii skojarzonej lub HTZ samymi estrogenami po 65 rż. Wiadomo, że po każdym miejscowym zastosowaniu leku może wystąpić uczulenie kontaktowe. Uczulenie kontaktowe występuje skrajnie rzadko, ale pacjentki, u których rozwija się ono na którykolwiek składnik systemu transdermalnego powinny zostać uprzedzone o możliwej ciężkiej reakcji nadwrażliwości w razie kontynuowania ekspozycji na czynnik wywołujący tę nadwrażliwość. Preparat nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Metabolizm estrogenów i progestagenów może zostać nasilony w przypadku równoczesnego stosowania substancji, które są znane jako aktywatory enzymów uczestniczących w metabolizmie leku, zwłaszcza enzymów cytochromu P450 - tj.: środki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz leki przeciwzakaźne (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Estradiol jest metabolizowany głównie przez CYP3A4; dlatego jednoczesne podawanie inhibitorów CYP3A4 tj.: ketokonazol, erytromycyna lub ritonawir może spowodować zwiększenie pola AUC estradiolu o ok. 50%. Rytonawir, telaprewir i nelfinawir, o których wiadomo, że są silnymi inhibitorami enzymów cytochromu P450, kiedy są stosowane równocześnie z hormonami steroidowymi wykazują właściwości indukujące. Produkty lecznicze roślinne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego mogą nasilać metabolizm estrogenów (i progestagenów). Podczas stosowania systemów transdermalnych nie występuje efekt 1-ego przejścia przez wątrobę, w związku z czym na estrogeny i progestageny podawane przezskórnie mniejszy wpływ wywierają substancje indukujące działanie enzymów niż ma to miejsce w przypadku tych samych hormonów podawanych doustnie. Pod względem klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może zmniejszać ich działanie oraz prowadzić do nieregularnych krwawień z macicy. Zastosowanie estrogenów może wpłynąć na zmianę niektórych wyników badań laboratoryjnych, tj.: test tolerancji glukozy lub badań monitorujących czynność tarczycy.
Ciąża i laktacja
Stosowanie estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 µg/250 µg/ 24 h jest przeciwwskazane w czasie ciąży. W przypadku zajścia w ciążę podczas stosowania estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 µg/250 µg/24 h, leczenie należy natychmiast przerwać. Dane kliniczne z udziałem ograniczonej liczby ciężarnych pacjentek wskazują na brak działań niepożądanych octanu noretysteronu na płód. W przypadku przyjmowania wyższych dawek niż zazwyczaj stosowane w terapii doustnymi środkami antykoncepcyjnymi oraz w preparatach HTZ obserwowano maskulinizację płodów żeńskich. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych odnoszących się do niezamierzonej ekspozycji płodu na skojarzenie estrogenów z progestagenami wskazują na brak teratogennych lub toksycznych działań na płód. Stosowanie estradiolu/octanu noretysteronu w dawce 50 µg/250 µg/24 h w czasie karmienia piersią jest przeciwwskazane.
Działania niepożądane
Można oczekiwać, że działania niepożądane wystąpią u około jednej trzeciej kobiet leczonych estradiolem/octanem noretysteronu w dawce 50 µg/250 µg/24 h. Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych należą: napięcie i bolesność piersi (31%), reakcje w miejscu stosowania (20% stanowi rumień o nasileniu przeważnie łagodnym), bolesne miesiączkowanie (19%), nieregularne krwawienie (12,7%) oraz ból głowy (10%). Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) nadwrażliwość; (nieznana) reakcje anafilaktyczne, reakcje rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia psychiczne: (często) depresja, nerwowość, chwiejność emocjonalna; (rzadko) zaburzenia libido. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, bezsenność; (niezbyt często) migrena, zawroty głowy; (rzadko) parestezje. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie, żylaki; (rzadko) zator żylny. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności, wzdęcie brzucha, biegunka, niestrawność, ból brzucha; (niezbyt często) wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) choroba pęcherzyka żółciowego, kamica żółciowa; (bardzo rzadko) żółtaczka cholestatyczna. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) trądzik, wysypka, świąd, suchość skóry; (niezbyt często) przebarwienie skóry; (nieznana) łysienie, kontaktowe zapalenie skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból pleców, ból kończyn; (rzadko) osłabienie mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (bardzo często) ból piersi, tkliwość piersi, bolesne miesiączkowanie, zaburzenia miesiączkowania; (często) powiększenie piersi, krwotok miesiączkowy, wydzielina z dróg rodnych, nieregularne krwawienia z dróg rodnych, skurcze macicy, zakażenie pochwy, hiperplazja endometrium; (niezbyt często) nowotwór piersi; (rzadko) mięśniaki gładkokomórkowe macicy, torbiele jajowodu, polipy wewnątrzszyjkowe macicy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcje w miejscu stosowania; (często) ból, osłabienie, obrzęki obwodowe, przyrost mc. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) wzrost aktywności transaminaz. Ryzyko nowotworu piersi. Obserwuje się maks. 2-krotny wzrost ryzyka rozpoznania nowotworu piersi u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem przez ponad 5 lat. Wszelki wzrost ryzyka u pacjentek stosujących terapię samymi estrogenami jest znacząco mniejszy niż ryzyko obserwowane u pacjentek otrzymujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem. Wielkość ryzyka zależy od czasu stosowania leku. Przedstawiono wyniki największego randomizowanego badania kontrolowanego placebo (badania WHI) oraz największego badania epidemiologicznego (MWS). Badanie MWS oraz amerykańskie badania WHI - szacowany, dodatkowy wzrost ryzyka wystąpienia nowotworu piersi po 5 latach stosowania leczenia - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko raka endometrium. Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą. Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi ok. 5 na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania HTZ samymi estrogenami z uwagi na wzrost ryzyka raka endometrium. W zależności od czasu trwania terapii samymi estrogenami i dawki estrogenów wzrost ryzyka wystąpienia raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wahał się 5-55 dodatkowych przypadków na każde 1000 kobiet 50-65 lat. Dodanie progestagenu do terapii samymi estrogenami, przez co najmniej 12 dni każdego cyklu leczenia może zapobiegać temu wzrostowi ryzyka. W badaniu MWS stosowanie przez 5 lat HTZ opartej na skojarzeniu estrogenów z progestagenami (w terapii sekwencyjnej lub ciągłej) nie spowodowało wzrostu ryzyka raka endometrium (współczynnik ryzyka 1,0 (0,8-1,2)). Nowotwór jajnika. Stosowanie HTZ obejmującej jedynie estrogeny lub skojarzenie estrogenów z progestagenami wiąże się z nieznacznie zwiększonym ryzykiem rozpoznania nowotworu jajnika. Metaanaliza 52 badań epidemiologicznych wykazała zwiększone ryzyko wystąpienia nowotworu jajnika u kobiet aktualnie stosujących HTZ w porównaniu do kobiet, które nigdy nie stosowały HTZ (RW 1,43%, 95% PU 1,31-1,56). U kobiet 50-54 lat stosowanie HTZ przez 5 lat może spowodować 1 dodatkowe rozpoznanie na 2000 stosujących. Wśród kobiet 50-54 lat, które nie stosują HTZ, nowotwór jajnika zostanie rozpoznany w okresie 5 lat u 2 na 2000 kobiet. Ryzyko żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ). HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, tzn. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie tych działań niepożądanych jest bardziej prawdopodobne w 1-szym roku stosowania terapii hormonalnej. Badania WHI - dodatkowe ryzyko ŻChZZ w okresie 5 lat stosowania leczenia - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca. Ryzyko wystąpienia choroby niedokrwiennej serca jest nieznacznie zwiększone u pacjentek stosujących HTZ opartą na leczeniu skojarzonym estrogenami z progestagenem powyżej 60 lat. Ryzyko udaru niedokrwiennego. Stosowanie leczenia samymi estrogenami oraz leczenia skojarzonego estrogenami z progestagenem wiąże sie z maks. 1,5-krotnym wzrostem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko wystąpienia udaru krwotocznego nie ulega zwiększeniu podczas stosowania HTZ. To względne ryzyko nie zależy od wieku pacjentki ani od czasu trwania leczenia, ponieważ jednak wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Połączone dane z badań WHI - dodatkowy wzrost ryzyka udaru niedokrwiennego w okresie 5 lat stosowania leczenia - szczegóły patrz ChPL. Inne działania niepożądane odnotowane w związku z terapią estrogenowo-progestagenową: choroba pęcherzyka żółciowego; zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: ostuda, rumień wielopostaciowy, rumień guzowaty, plamica naczyniowa; prawdopodobne otępienie po 65 rż.; zespół suchego oka; zmiana składu filmu łzowego. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych - patrz ChPL.
Przedawkowanie
Ze względu na drogę podania, przedawkowanie estradiolu lub octanu noretysteronu jest mało prawdopodobne. Jeśli jednak objawy przedawkowania wystąpią, należy odlepić system transdermalny zawierający estradiol/octan noretysteronu w dawce 50 µg/250 µg/24 h. Do objawów przedawkowania estrogenów doustnych należą tkliwość piersi, nudności, wymioty i/lub krwotok maciczny. Przedawkowanie progestagenów może również prowadzić do obniżenia nastroju, zmęczenia, wystąpienia trądziku oraz nadmiernego owłosienia.
Działanie
Estradiol. Działania metaboliczne estrogenów zachodzą w komórkach. Estrogeny wchodzą w interakcje ze swoistymi receptorami w komórkach narządów docelowych, tworząc kompleks modulujący transkrypcję genową i następującą po niej syntezę białka. Takie receptory zidentyfikowano w różnych narządach, np. w podwzgórzu, przysadce, pochwie, cewce moczowej, macicy, sutkach i wątrobie oraz w osteoblastach. Estradiol, który od 1-szej miesiączki aż do menopauzy jest wytwarzany głównie przez pęcherzyki jajnikowe, należy do najbardziej aktywnych estrogenów. Jest on w dużej mierze odpowiedzialny za rozwój i prawidłowe funkcjonowanie układu moczowo-płciowego kobiet oraz za drugorzędowe cechy płciowe. Po menopauzie, gdy czynność jajników ustaje, wytwarzane są jedynie niewielkie ilości estradiolu, poprzez aromatyzację androstendionu i, w mniejszym stopniu, testosteronu przez enzym aromatazę, w wyniku czego powstają odpowiednio: estron i estradiol. Estron jest dalej przekształcany do estradiolu pod wpływem enzymu dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej. Oba enzymy występują w tkance tłuszczowej, mięśniowej i w wątrobie. Noretysteronu octan. Noretysteronu octan (NETA) jest silnym progestagenem imitującym biologiczne działanie endogennego progesteronu. Jest on hydrolizowany w skórze do noretysteronu (NET), czynnego hormonu obecnego w krwiobiegu. Progesteron zmniejsza liczbę receptorów estradiolowych w narządach docelowych oraz pobudza działanie dehydrogenazy 17β-hydroksysteroidowej, która miejscowo utlenia estradiol do słabszego estrogennego metabolitu, estronu. Skojarzenie estradiolu i NETA. Stosowanie samych estrogenów zwiększa częstość występowania rozrostu endometrium oraz ryzyko raka endometrium. W badaniach stwierdzono, że dodatkowe podanie progestagenu, przez co najmniej 10 dni cyklu stosowania estrogenu znacznie zmniejsza częstość występowania rozrostu endometrium, a przez to również częstość występowania nieregularnych krwawień i raka endometrium w porównaniu z leczeniem samym estrogenem. Natomiast zastosowanie tego cyklicznego schematu leczenia skutkuje wystąpieniem regularnego złuszczania stymulowanego estrogenem endometrium (comiesięczne krwawienia), podanie produktu leczniczego, w sposób ciągły/złożony estradiol/progestagen, skutkuje zanikiem endometrium i brakiem miesiączki.
Skład
1 system transdermalny zawiera 0,5 mg estradiolu półwodnego i 4,8 mg noretysteronu octanu, co zapewnia dostarczenie 50 µg estradiolu i 250 µg noretysteronu octanu/dobę z powierzchni 16 cm2. 1 system transdermalny zawiera 0,6 mg estradiolu półwodnego i 2,7 mg noretysteronu octanu co zapewnia dostarczenie 50 µg estradiolu i 140 µg noretysteronu octanu na dobę z powierzchni 9 cm2.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
Lukrecja
Dziurawiec
