Wskazania
Przeszczepianie. Przeszczepianie narządów miąższowych: zapobieganie odrzuceniu przeszczepu po alogenicznej transplantacji nerek, wątroby, serca, serca i płuc, płuc lub trzustki. Leczenie odrzucania przeszczepu u pacjentów uprzednio otrzymujących inne leki immunosupresyjne. Przeszczepianie szpiku: zapobieganie odrzuceniu przeszczepu po alogenicznej transplantacji szpiku. Zapobieganie lub leczenie choroby "przeszczep przeciw gospodarzowi" (ang. GVHD). Wskazania pozatransplantacyjne. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka: czynne, zagrażające utratą wzroku zapalenie błony naczyniowej pośredniego lub tylnego odcinka oka pochodzenia niezakaźnego, gdy leczenie konwencjonalne jest nieskuteczne lub powoduje ciężkie działania niepożądane. Zapalenie błony naczyniowej oka w chorobie Behçet'a z nawracającymi zaostrzeniami i zajęciem siatkówki. Zespół nerczycowy: steroidozależny i steroidooporny zespół nerczycowy u dorosłych i dzieci, wywołany przez choroby kłębuszków nerkowych, takie jak: nefropatie z minimalnymi zmianami, ogniskowe i segmentowe stwardnienie kłębuszków lub błoniaste zapalenie kłębuszków nerkowych. Preparat może być stosowany do wywołania remisji i jej utrzymania. Może też być użyty do podtrzymania remisji wywołanej steroidami, co pozwala na wycofanie steroidów z leczenia. Reumatoidalne zapalenie stawów: leczenie ciężkiego, czynnego reumatoidalnego zapalenia stawów. Łuszczyca: leczenie ciężkiej łuszczycy u pacjentów, u których konwencjonalne metody leczenia są nieskuteczne lub niewskazane. Atopowe zapalenie skóry: preparat jest wskazany u pacjentów z ciężkim atopowym zapaleniem skóry, u których konieczne jest leczenie ogólne.
Dawkowanie
Podane zakresy dawek dla podania doust. mają służyć wyłącznie jako wskazówki. Dobowe dawki produktu leczniczego należy podawać w dwóch dawkach podzielonych, rozłożonych w równych odstępach w ciągu doby. Zaleca się, by produkt leczniczy był przyjmowany według stałego planu w odniesieniu do pory dnia i posiłków. Produkt leczniczy może być przepisywany wyłącznie przez lub w ścisłej współpracy z lekarzem posiadającym doświadczenie w prowadzeniu terapii immunosupresyjnej i/lub przeszczepianiu narządów. Przeszczepianie. Przeszczepianie narządów miąższowych. Leczenie produktem leczniczym należy rozpocząć w ciągu 12 h przed transplantacją, dawką 10-15 mg/kg mc. podaną w 2 dawkach podzielonych. Dawka ta powinna być stosowana przez 1-2 tyg. po operacji jako dawka dobowa i powinna ona być stopniowo zmniejszana, odpowiednio do stężenia cyklosporyny we krwi zgodnie z lokalnymi immunosupresyjnymi przepisami, aż do osiągnięcia zalecanej dawki podtrzymującej wynoszącej około 2-6 mg/kg mc./dobę podawanej w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli produkt leczniczy jest podawany razem z innymi lekami immunosupresyjnymi (np. z kortykosteroidami lub jako składnik leczenia trzema lub czterema produktami leczniczymi), mogą być stosowane mniejsze dawki (np. 3-6 mg/kg mc./dobę w początkowym okresie leczenia, podawane w 2 dawkach podzielonych). Przeszczepianie szpiku. Pierwszą dawkę należy podać w dniu poprzedzającym transplantację. W większości przypadków zaleca się zastosowanie w tym celu produktu leczniczego w postaci koncentratu do sporządzania roztw. do inf. Zalecana dawka wynosi 3-5 mg/kg mc./dobę. Tę dawkę należy podawać w infuzjach dożylnych w czasie do 2 tyg. bezpośrednio po transplantacji, a następnie zaleca się doustne leczenie podtrzymujące produktem leczniczym w dawce około 12,5 mg/kg mc./dobę, podawanej w 2 dawkach podzielonych. Leczenie podtrzymujące należy kontynuować przez co najmniej 3 m-ce (i najlepiej przez 6 m-cy), następnie należy stopniowo zmniejszać dawkę aż do odstawienia produktu w rok po transplantacji. Jeżeli produkt leczniczy jest podawany od początku leczenia, to zaleca się dawkę 12,5-15 mg/kg mc./dobę, podawaną w 2 dawkach podzielonych, zaczynając od dnia poprzedzającego transplantację. Stosowanie większych dawek produktu leczniczego lub dożylne podanie produktu leczniczego może być konieczne w przypadku zaburzeń żołądka i jelit, które mogą zmniejszyć wchłanianie. U niektórych pacjentów, po przerwaniu podawania cyklosporyny może wystąpić choroba przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), jednak zwykle ustępuje ona po ponownym podaniu cyklosporyny. W takich przypadkach należy podać początkowo doustną dawkę uderzeniową wynoszącą 10 do 12,5 mg/kg mc., a następnie codziennie podawać doust. dawkę podtrzymującą w wysokości, która wcześniej dawała zadowalające wyniki. W leczeniu łagodnej, przewlekłej GVHD należy stosować małe dawki produktu leczniczego. Wskazania pozatransplantacyjne. Podczas stosowania produktu leczniczego w którymkolwiek z podanych wskazań pozatransplantacyjnych, należy przestrzegać następujących zasad ogólnych: przed rozpoczęciem leczenia należy w sposób wiarygodny określić czynność nerek, w co najmniej dwóch pomiarach. U dorosłych do oszacowania czynności nerek można wykorzystać szacowany wskaźnik przesączania kłębuszkowego (ang. eGFR) obliczany za pomocą wzoru MDRD, a u dzieci i młodzieży do obliczania eGFR należy użyć odpowiedniego wzoru. Produkt leczniczy może zaburzać czynność nerek, dlatego konieczna jest częsta kontrola ich czynności. Jeżeli wartość eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości początkowej w więcej niż jednym oznaczeniu, to należy zmniejszyć dawkę produktu leczniczego o 25 do 50%. Jeśli zmniejszenie wartości eGFR przekracza 35% względem stanu początkowego, należy rozważyć dalsze zmniejszenie dawki produktu leczniczego. Zalecenia te obowiązują nawet, jeżeli stężenie kreatyniny mieści się w zakresie normy laboratoryjnej. Jeśli zmniejszenie dawki nie spowoduje poprawy wartości eGFR w ciągu 1 m-ca, leczenie produktem leczniczym należy przerwać. Konieczna jest regularna kontrola ciśnienia tętniczego krwi. Oznaczenie stężenia bilirubiny i parametrów pozwalających ocenić czynność wątroby jest konieczne przed rozpoczęciem leczenia, a w trakcie terapii zaleca się ścisłe monitorowanie tych wartości. Oznaczenie surowiczego stężenia lipidów, potasu, magnezu i kwasu moczowego jest zalecane przed rozpoczęciem leczenia i okresowo w czasie jego trwania. We wskazaniach pozatransplantacyjnych okazjonalne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi może być istotne, np. w sytuacji, gdy produkt leczniczy jest stosowany jednocześnie z substancjami mogącymi wpływać na farmakokinetykę cyklosporyny lub w przypadku nietypowej odpowiedzi klinicznej (np. braku skuteczności lub zwiększonej nietolerancji leku w postaci zaburzeń czynności nerek). Prawidłową drogą podania jest podanie doustne. W przypadku stosowania koncentratu do sporządzania roztworu do inf. należy zachować staranność w podaniu odpowiedniej dawki dożylnej będącej odpowiednikiem dawki doustnej. Zaleca się konsultację z lekarzem doświadczonym w stosowaniu cyklosporyny. Całkowita dawka dobowa nie może nigdy nie może być większa niż 5 mg/kg mc., z wyjątkiem pacjentów z endogennym zapaleniem błony naczyniowej oka zagrażającym utratą wzroku i dzieci z zespołem nerczycowym. W leczeniu podtrzymującym należy indywidualnie określić najmniejszą skuteczną, dobrze tolerowaną dawkę leku. U pacjentów, u których po upływie określonego czasu (szczegółowe informacje, patrz niżej) nie nastąpi wystarczająca odpowiedź na leczenie lub podawanie dawki skutecznej będzie niezgodne z ustalonymi wskazówkami dotyczącymi bezpieczeństwa, leczenie produktem leczniczym należy przerwać. Endogenne zapalenie błony naczyniowej oka. Do wywołania remisji zalecana jest dawka początkowa 5 mg/kg mc./dobę, podawana doustnie w 2 dawkach podzielonych aż do uzyskania remisji czynnego zapalenia błony naczyniowej oka i poprawy ostrości widzenia. W opornych przypadkach dawkę można zwiększyć na ograniczony czas do 7 mg/kg mc./dobę. Aby osiągnąć początkową remisję lub zapobiec zaostrzeniom stanów zapalnych gałki ocznej można dodatkowo podawać kortykosteroidy układowe w dawkach dobowych 0,2 do 0,6 mg/kg mc. prednizonu lub równoważną dawkę odpowiednika, jeśli leczenie samym produktem leczniczym nie jest wystarczające. Po 3 m-cach dawkę kortykosteroidów można stopniowo zmniejszyć do wielkości odpowiadającej najmniejszej skutecznej dawce. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. W okresie remisji nie powinna być ona większa niż 5 mg/kg mc./dobę. Przed podaniem leków immunosupresyjnych należy wykluczyć zakaźne przyczyny zapalenia błony naczyniowej oka. Zespół nerczycowy. Aby wywołać remisję, zalecaną dawkę dobową należy podawać w 2 podzielonych dawkach doustnych. Jeśli czynność nerek (z wyjątkiem białkomoczu) jest prawidłowa, zaleca się następujące dawki dobowe: dorośli: 5 mg/kg mc.; dzieci: 6 mg/kg mc. U pacjentów z zaburzoną czynnością nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc./dobę. Jeżeli działanie produktu leczniczego stosowanego w monoterapii nie jest zadowalające, zaleca się dołączenie małych dawek doust. kortykosteroidów, szczególnie u pacjentów opornych na steroidy. Czas do uzyskania poprawy waha się 3-6 miesięcy w zależności od rodzaju glomerulopatii. Jeżeli po tym czasie nie obserwuje się poprawy, należy przerwać podawanie produktu leczniczego. Dawki należy dostosowywać indywidualnie, zależnie od ich skuteczności (wielkość białkomoczu) i bezpieczeństwa stosowania, ale nie powinny one być większe niż 5 mg/kg mc./dobę u dorosłych i 6 mg/kg mc./ dobę u dzieci. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy powoli zmniejszać do najmniejszej skutecznej. Reumatoidalne zapalenie stawów. Przez pierwsze 6 tyg. leczenia zaleca się dawkę 3 mg/kg mc./dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli efekt jest niewystarczający, dawkę można stopniowo zwiększać do granic indywidualnej tolerancji, ale nie powyżej 5 mg/kg mc./dobę. W celu osiągnięcia pełnej skuteczności może być potrzebne stosowanie produktu leczniczego przez okres do 12 tyg. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy dobrać indywidualnie uzyskując najmniejszą dawkę skuteczną, zgodnie z tolerancją. Produkt leczniczy można podawać jednocześnie z małymi dawkami kortykosteroidów i/lub NLPZ. Produkt leczniczy można również podawać w połączeniu z małą dawką tyg. metotreksatu u pacjentów, u których nie udaje się osiągnąć zadowalającej poprawy po stosowaniu samego metotreksatu. Dawka początkowa produktu leczniczego wynosi wtedy 2,5 mg/kg mc./dobę podawana w 2 dawkach podzielonych. Należy wziąć pod uwagę możliwość zwiększania dawki w zależności od tolerancji leku. Łuszczyca. Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu łuszczycy. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. W celu wywołania remisji zalecana dawka początkowa wynosi 2,5 mg/kg mc./dobę, doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli po miesiącu nie ma poprawy, dawkę można stopniowo zwiększać, nie przekraczając 5 mg/kg mc./dobę. Leczenie należy przerwać, jeżeli stosując dawkę 5 mg/kg mc./dobę nie można osiągnąć w ciągu 6 tyg. wystarczającej skuteczności lub jeżeli dawka skuteczna nie jest uważana za bezpieczną. Początkowa dawka 5 mg/kg mc./dobę jest uzasadniona u pacjentów, których stan wymaga szybkiej poprawy. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy można przerwać podawanie produktu leczniczego, a w przypadku nawrotu choroby ponownie zastosować produkt w skutecznej poprzednio dawce. U niektórych pacjentów może być konieczne kontynuowanie leczenia podtrzymującego. W leczeniu podtrzymującym dawkę należy ustalić indywidualnie, aby uzyskać najmniejszą skuteczną dawkę leku. Nie powinna ona być większa niż 5 mg/kg mc./dobę. Atopowe zapalenie skóry. Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane przez lekarzy doświadczonych w rozpoznawaniu i leczeniu atopowego zapalenia skóry. Z powodu różnorodnego przebiegu tej choroby, dawka musi być ustalona indywidualnie. Zalecany zakres dawek wynosi 2,5-5 mg/kg mc./dobę, podawanych doustnie w 2 dawkach podzielonych. Jeżeli dawka początkowa 2,5 mg/kg mc./dobę nie pozwala osiągnąć zadowalającej poprawy w ciągu 2 tyg. leczenia, można ją szybko zwiększyć do dawki maks. 5 mg/kg mc./dobę. W bardzo ciężkich przypadkach, uzyskanie szybkiej i odpowiedniej kontroli choroby jest bardziej prawdopodobne po podaniu dawki początkowej 5 mg/kg mc./dobę. Po osiągnięciu zadowalającej poprawy, dawkę należy stopniowo zmniejszać i jeżeli to możliwe, przerwać podawanie produktu leczniczego. W przypadku nawrotu choroby można zastosować ponowne leczenie produktem leczniczym. Chociaż 8 tyg. cykl leczenia może wystarczyć do uzyskania całkowitego ustąpienia zmian, wykazano, że leczenie przez okres do 1 roku jest skuteczne i dobrze tolerowane pod warunkiem przestrzegania zaleceń monitorowania. Zmiana z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral. Dostępne dane wskazują, że po zmianie z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral w stosunku 1:1, najmniejsze stężenia cyklosporyny we krwi pełnej są porównywalne. Jednak u wielu pacjentów mogą wystąpić większe stężenia maks. (Cmax) oraz zwiększone narażenie na substancję czynną (AUC). U niewielkiego odsetka pacjentów zmiany te są bardziej nasilone i mogą mieć znaczenie kliniczne. Ponadto, wchłanianie cyklosporyny z produktu leczniczego charakteryzuje się mniejszą zmiennością, a związek pomiędzy minimalnymi stężeniami cyklosporyny i narażeniem (AUC) jest silniejszy niż w przypadku oryginalnego produktu leczniczego cyklosporyny. Ponieważ zmiana z leczenia oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny na Equoral może spowodować zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę, należy przestrzegać następujących zasad: u pacjentów po transplantacji leczenie produktem leczniczym należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano wcześniej podając oryginalny produkt leczniczy cyklosporyny. Minimalne stężenia cyklosporyny we krwi pełnej powinny być monitorowane początkowo w ciągu 4-7 dni po zmianie na leczenie produktem leczniczym. Ponadto, w ciągu pierwszych 2 m-cy po zmianie leczenia należy monitorować kliniczne parametry bezpieczeństwa, takie jak czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli minimalne stężenia cyklosporyny wykroczą poza zakres wartości terapeutycznych i/lub nastąpi pogorszenie klinicznych parametrów bezpieczeństwa, należy odpowiednio zmodyfikować dawkowanie. U pacjentów leczonych we wskazaniach pozatransplantacyjnych, leczenie produktem leczniczym należy rozpoczynać podając tę samą dawkę dobową, jaką stosowano podając oryginalny produkt leczniczy cyklosporyny. Po 2, 4 i 8 tyg. od zmiany leczenia należy skontrolować czynność nerek i ciśnienie krwi. Jeśli ciśnienie krwi znacznie przekroczy wartości sprzed zmiany leczenia lub, jeśli podczas co najmniej dwóch pomiarów eGFR zmniejszy się o ponad 25% poniżej wartości oznaczanych przed leczeniem oryginalnym produktem leczniczym cyklosporyny, dawkę leku należy zmniejszyć. W przypadku niespodziewanych objawów toksyczności lub nieskuteczności cyklosporyny, należy również kontrolować minimalne stężenia we krwi. Zmiana leczenia między doust. postaciami cyklosporyny. Zmiana leczenia z jednego doustnego produktu cyklosporyny na inny powinna odbywać się z zachowaniem ostrożności i pod nadzorem lekarza, w tym z monitorowaniem stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po transplantacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Wszystkie wskazania. Cyklosporyna jest w stopniu minimalnym wydalana przez nerki, a zaburzenia czynności nerek nie mają dużego wpływu na jej farmakokinetykę. Jednak ze względu na możliwe działania nefrotoksyczne, zaleca się uważne monitorowanie czynności nerek. Wskazania pozatransplantacyjne. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie powinni otrzymywać cyklosporyny, z wyjątkiem pacjentów leczonych z powodu zespołu nerczycowego. U pacjentów z zespołem nerczycowym i zaburzeniami czynności nerek dawka początkowa nie powinna być większa niż 2,5 mg/kg mc./dobę. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Cyklosporyna jest intensywnie metabolizowana przez wątrobę. U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby może wystąpić około 2 do 3-krotne zwiększenie ekspozycji na cyklosporynę. Może zajść konieczność zmniejszenia dawki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, aby utrzymać stężenia leku we krwi w zalecanym zakresie wartości docelowych i zaleca się monitorowanie stężeń cyklosporyny we krwi aż do ich stabilizacji. Dzieci i młodzież. W badaniach klinicznych uczestniczyły dzieci w wieku od 1. rż. W kilku badaniach u dzieci i młodzieży było konieczne podanie większych dawek cyklosporyny na kg mc. niż te stosowane u osób dorosłych i były one tolerowane. Nie ma zaleceń do stosowania produktu leczniczego u dzieci we wskazaniach pozatransplantacyjnych, z wyjątkiem zespołu nerczycowego. Pacjenci w podeszłym wieku (65 lat i starsi). Doświadczenie w stosowaniu produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku jest ograniczone. W badaniach klinicznych z udziałem pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów przyjmujących cyklosporynę, pacjenci w wieku co najmniej 65 lat mieli większą skłonność do występowania nadciśnienia skurczowego w czasie trwania terapii oraz do zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy do wartości ≥50% powyżej wartości wyjściowych po 3-4 m-cach leczenia. Należy zawsze zachować ostrożność ustalając dawkę dla osób w wieku podeszłym, zazwyczaj zaczynając od dawek z dolnego zakresu terapeutycznego, ze względu na częstsze występowanie gorszej czynności wątroby, nerek lub serca, a także chorób współistniejących lub konieczności przyjmowania innych leków oraz zwiększoną podatność na zakażenia.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na cyklosporynę lub którykolwiek składnik produktu.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Preparat może być przepisywany tylko przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu immunosupresyjnym, którzy mogą zapewnić właściwą obserwację podczas leczenia, włącznie z regularnym pełnym badaniem lekarskim, pomiarem ciśnienia tętniczego krwi i kontrolą parametrów laboratoryjnych, na podstawie których określa się bezpieczeństwo stosowania leku. Pacjenci po transplantacji powinni być w okresie leczenia cyklosporyną prowadzeni przez ośrodki mające możliwość wykonania odpowiednich badań laboratoryjnych, oraz zapewnienia odpowiedniej interwencji medycznej. Lekarz odpowiedzialny za leczenie podtrzymujące powinien otrzymać pełną informację potrzebną do obserwacji pooperacyjnej. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju chłoniaków i innych nowotworów złośliwych, szczególnie nowotworów skóry. Wydaje się, że zwiększenie ryzyka jest związane ze stopniem i czasem trwania immunosupresji, a nie z zastosowaniem konkretnego leku. Dlatego zaleca się ostrożność w czasie stosowania wielolekowych schematów leczenia immunosupresyjnego. Mogą one prowadzić do rozwoju chorób limfoproliferacyjnych i nowotworów narządów miąższowych. W niektórych przypadkach zakończyły się one śmiercią. Cyklosporyna zwiększa ryzyko rozwoju różnych zakażeń bakteryjnych, grzybiczych, pasożytniczych i wirusowych. Często są one wywoływane przez drobnoustroje oportunistyczne. Ponieważ zakażenia te mogą prowadzić do zgonu pacjenta, należy zastosować skuteczne metody zapobiegawcze i lecznicze. Dotyczy to szczególnie pacjentów, u których stosuje się długotrwale wielolekową immunosupresję. Częstym i potencjalnie ciężkim powikłaniem w pierwszych kilku tyg. leczenia preparatem może być podwyższenie stężenia mocznika i kreatyniny w surowicy. Wymienione zmiany czynnościowe są zależne od dawki i przemijające. Ustępują zwykle po zmniejszeniu dawki. W czasie długotrwałego leczenia, u niektórych pacjentów mogą wystąpić zmiany strukturalne w nerkach (np. zwłóknienie śródmiąższowe), które u biorców przeszczepów nerkowych należy odróżniać od zmian wywoływanych przez przewlekłą reakcję odrzucania. Preparat może także powodować zależne od dawki i przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy, a niekiedy też zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych. Należy dokładnie monitorować parametry określające czynność nerek i wątroby. Nieprawidłowe ich wartości mogą spowodować konieczność zmniejszenia dawki. U pacjentów po przeszczepieniu należy wdrożyć rutynowe monitorowanie stężenia cyklosporyny. W czasie leczenia preparatem należy regularnie kontrolować ciśnienie tętnicze krwi. W przypadku rozwoju nadciśnienia tętniczego należy zastosować odpowiednie leczenie obniżające ciśnienie. Najlepiej stosować te produkty lecznicze, w przypadku których nie obserwowano interakcji z cyklosporyną. Przed leczeniem, oraz po zakończeniu pierwszego m-ca leczenia wskazane jest oznaczenie stężenia lipidów, ponieważ donoszono, że cyklosporyna może w rzadkich przypadkach powodować przemijające, nieznaczne zwiększenie ich stężenia we krwi. W razie stwierdzenia zwiększenia stężenia lipidów, należy rozważyć ograniczenie spożycia tłuszczów i, jeżeli to wskazane, zmniejszenie dawki cyklosporyny. Cyklosporyna zwiększa ryzyko wystąpienie hiperkaliemii, szczególnie u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Należy również zachować ostrożność, podając cyklosporynę z lekami oszczędzającymi potas (np. niektórymi lekami moczopędnymi, lekami z grupy inhibitorów konwertazy angiotensyny, lekami z grupy antagonistów angiotensyny II) i lekami zawierającymi potas, oraz u pacjentów stosujących dietę o dużej zawartości potasu. W takich przypadkach zaleca się badanie stężenia potasu w osoczu. Cyklosporyna zwiększa klirens magnezu. Może to prowadzić do hipomagnezemii, szczególnie w okresie okołotransplantacyjnym. Dlatego w tym okresie zaleca się badanie stężenia magnezu w surowicy, szczególnie w przypadku wystąpienia objawów neurologicznych. Jeśli będzie to konieczne należy podać magnez. Ostrożnie należy leczyć pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego we krwi. Podczas leczenia cyklosporyną skuteczność szczepień może być obniżona; nie należy podawać chorym żywych szczepionek atenuowanych. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia złośliwych zmian skórnych, należy ograniczyć narażenie na światło słoneczne i promienie ultrafioletowe, przez noszenie odpowiedniej odzieży i stosowanie filtrów słonecznych o wysokim wskaźniku czynnika ochronnego przed słońcem. Przed rozpoczęciem terapii preparatem należy doprowadzić do wygojenia się aktywnych zmian opryszczkowych. Jeśli jednak pojawią się one w trakcie leczenia, nie stanowi to wskazania do przerwania terapii, chyba, że infekcja jest poważna. Zakażenia skóry, wywołane przez gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia cyklosporyną, jednakże powinny być leczone za pomocą odpowiedniego preparatu przeciwbakteryjnego. Należy unikać stosowania doustnej erytromycyny, która zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi. Nie należy podawać preparatu pacjentom z zaburzeniem czynności nerek (wyjątkiem są pacjenci z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem uszkodzenia nerek), niewyrównanym nadciśnieniem tętniczym, trudnymi do opanowania zakażeniami, oraz wszelkimi nowotworami złośliwymi. Preparat może zaburzać czynność nerek, dlatego przed leczeniem należy najpierw ustalić wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy krwi w oparciu o co najmniej dwa pomiary. Następnie przez 3 pierwsze m-ce terapii należy co 2 tyg. oznaczać stężenie kreatyniny w surowicy (uwaga: u pacjentów z zespołem nerczycowym z dopuszczalnym stopniem niewydolności nerek wymagane jest bardzo staranne, cotygodniowe monitorowanie stężenia kreatyniny). Potem, jeżeli stężenie kreatyniny utrzymuje się w dopuszczalnych granicach (patrz następny akapit) i pozostaje stabilne, można wydłużyć odstępy pomiędzy oznaczeniami. Jednakże u pacjentów z reumatoidalnym zapaleniem stawów odstępy te nie powinny być dłuższe od 4 tyg.; jeżeli dawka cyklosporyny jest zwiększana lub dodawany jest niesteroidowy lek przeciwzapalny, albo zwiększane jest jego dawkowanie, potrzebne są częstsze pomiary. Podczas leczenia łuszczycy, jeśli dawka cyklosporyny nie przekracza 2,5 mg/kg mc./dobę, odstępy pomiędzy oznaczeniami stężenia kreatyniny można wydłużyć do maks. 8 tyg. U pacjentów otrzymujących wyższe dawki odstępy nie powinny być dłuższe od 4 tyg. Jeżeli stężenie kreatyniny w surowicy wzrasta o ponad 30% w stosunku do wartości wyjściowych i utrzymuje się na tym poziomie podczas więcej niż jednego oznaczenia, dawka cyklosporyny musi zostać zredukowana o 25-50%. Jeśli zwiększenie stężenia kreatyniny przekracza 50%, dawka cyklosporyny musi ulec zmniejszeniu o co najmniej 50%. Zalecenia te obowiązują nawet wtedy, jeżeli wyniki oznaczeń u danego pacjenta wciąż jeszcze mieszczą się w granicach normy laboratoryjnej. U pacjentów, u których zmniejszenie dawki cyklosporyny nie spowoduje zmniejszenia stężenia kreatyniny, leczenie preparatem należy przerwać. U niektórych pacjentów zaburzenie czynności nerek spowodowane cyklosporyną może być trudne do wychwycenia z powodu dysfunkcji tych narządów spowodowanej samym zespołem nerczycowym. To wyjaśnia, dlaczego w niektórych przypadkach obserwowano zmiany strukturalne w nerkach bez towarzyszącego zwiększenia stężenia kreatyniny w surowicy. W związku z tym u pacjentów, u których stosowano cyklosporynę przez ponad rok, należy rozważyć biopsję nerki. Jeśli u pacjenta dochodzi do rozwoju nadciśnienia, którego nie udaje się kontrolować za pomocą odpowiedniego leczenia obniżającego ciśnienie krwi, zaleca się zmniejszenie dawki preparatu lub przerwanie terapii. Podczas terapii cyklosporyną należy brać pod uwagę zwiększone ryzyko rozwoju zaburzeń limfoproliferacyjnych i złośliwych guzów litych, szczególnie skóry. Aby je wcześnie wykryć, pacjenci długotrwale leczeni preparatem winni być starannie obserwowani. Jeżeli zostaną wykryte jakiekolwiek zmiany przednowotworowe lub nowotworowe, leczenie powinno być przerwane. U pacjentów z łuszczycą leczonych cyklosporyną, podobnie jak u pacjentów leczonych konwencjonalnie, donoszono o rozwoju raka skóry. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem zmiany skórne, nietypowe dla łuszczycy i nasuwające podejrzenie, że są zmianami przednowotworowymi lub nowotworowymi winny być poddawane biopsji. Pacjenci ze zmianami przednowotworowymi lub nowotworowymi mogą być leczeni cyklosporyną tylko wtedy, jeśli zmiany te zostaną odpowiednio wyleczone, i jeśli nie ma innej możliwości skutecznej terapii łuszczycy. Ze względu na potencjalne ryzyko rozwoju nowotworów złośliwych skóry, pacjenci leczeni preparatem, szczególnie z powodu łuszczycy lub atopowego zapalenia skóry powinni zostać przestrzeżeni przed nadmierną ekspozycją na słońce bez odpowiedniego zabezpieczenia i nie powinni jednocześnie być leczeni przy pomocy naświetlania promieniowaniem UVB bądź poddawani fotochemioterapii PUVA. Przed rozpoczęciem terapii preparatem należy doprowadzić do wygojenia się aktywnych zmian opryszczkowych. Jeśli jednak pojawią się one w trakcie leczenia, nie stanowi to wskazania do przerwania terapii, chyba, że infekcja jest poważna. Zakażenia skóry, wywołane przez gronkowca złocistego (Staphylococcus aureus) nie są bezwzględnym przeciwwskazaniem do leczenia cyklosporyną, jednakże powinny być leczone za pomocą odpowiedniego preparatu przeciwbakteryjnego. Należy unikać doustnej erytromycyny, która zwiększa stężenie cyklosporyny we krwi, a jeśli nie jest to możliwe, zaleca się staranne monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi, czynności nerek, oraz obserwację w kierunku objawów niepożądanych cyklosporyny. Łagodne, uogólnione powiększenie węzłów chłonnych jest zwykle związane z nagłym rzutem atopowego zapalenia skóry, i zanika spontanicznie albo na skutek ogólnej poprawy stanu pacjenta. Powiększenie węzłów chłonnych, które występuje w trakcie leczenia cyklosporyną, powinno być stale kontrolowane. Jeżeli powiększenie węzłów chłonnych utrzymuje się mimo poprawy stanu pacjenta, należy wykonać biopsję w celu wykluczenia obecności chłoniaka. Z wyjątkiem leczenia zespołu nerczycowego, brak wystarczających doświadczeń ze stosowaniem preparatu u dzieci; jego stosowanie poniżej 16 rż. ze wskazań innych niż przeszczepianie, oraz zespół nerczycowy, nie może być zalecane. Nie ma danych dotyczących wpływu preparatu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Interakcje
Liczne związki mają zdolność do zwiększania lub zmniejszania stężenia cyklosporyny w osoczu lub pełnej krwi, zwykle przez zahamowanie lub indukcję enzymów biorących udział w metabolizmie cyklosporyny, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Pożywienie może wpływać na absorpcję i tym samym zmniejszać lub zwiększać stężenia cyklosporyny. W niektórych przypadkach pożywienie nie wpływa na absorpcję. Aby zapewnić taką samą absorpcję, zalecane jest podawanie leku w taki sam sposób w stosunku do posiłku (tzn. przed, w trakcie lub po) podczas całego cyklu leczenia cyklosporyną. Pokarmy bogate w tłuszcze mogą aktywować lipazy wątrobowe, prowadząc do zwiększenia stężenia cyklosporyny we krwi. Flawonoidy zawarte w soku grejpfrutowym mają wpływ na cytochrom P-450 3A. W związku z tym, w okresie przynajmniej 1 h przed i po podaniu preparatu nie zaleca się picia soku grejpfrutowego. Spożywanie napojów z dużą zawartością alkoholu może prowadzić do zwiększenia stężenia cyklosporyny we krwi u pacjentów po przeszczepieniu nerek. Cyklosporyna wykazuje interakcje z licznymi lekami. Poniżej wymieniono te leki, z którymi interakcje są wystarczająco udokumentowane i uważane za istotne z klinicznego punktu widzenia. Leki, które powodują zmniejszenie stężenia cyklosporyny: barbiturany, karbamazepina, fenytoina, nafcylina, sulfadymidyna podawana dożylnie, ryfampicyna, oktreotyd, probukol, orlistat, ziele dziurawca (Hypericum perforatum), tyklopidyna, sulfinpyrazon, terbinafina. Leki, które powodują zwiększenie stężenia cyklosporyny: antybiotyki makrolidowe (np. erytromycyna, azytromycyna i klarytromycyna), ketokonazol, flukonazol, itrakonazol, diltiazem, nikardypina, werapamil, metoklopramid, doustne środki antykoncepcyjne, danazol, metyloprednizolon (duże dawki), allopurynol, amiodaron, kwas cholowy i jego pochodne, leki z grupy inhibitorów proteazy HIV, imatynib. Należy zachować ostrożność w czasie równoczesnego stosowania cyklosporyny z innymi lekami mającymi działanie nefrotoksyczne. Należą do nich antybiotyki z grupy aminoglikozydów (w tym gentamycyna i tobramycyna), amfoterycyna B, cyprofloksacyna, wankomycyna, trimetoprym (+sulfametoksazol), niesteroidowe leki przeciwzapalne (w tym diklofenak, naproksen, sulindak), melfalan, antagoniści receptora histaminowego H2 (cymetydyna, ranitydyna). Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu z uwagi na zwiększenie ryzyka nefrotoksyczności. Jednoczesne podawanie nifedypiny z cyklosporyną może powodować nasilenie przerostu dziąseł w porównaniu z przerostem obserwowanym po podaniu samej cyklosporyny. Jednoczesne podawanie diklofenaku i cyklosporyny powoduje istotne statystycznie zwiększenie biodostępności diklofenaku. Prawdopodobnym następstwem może być przemijające zaburzenie czynności nerek. Wzrost biodostępności diklofenaku jest najprawdopodobniej spowodowany zmniejszeniem dużego efektu pierwszego przejścia. Jeśli wraz z cyklosporyną podaje się NLPZ o małym efekcie pierwszego przejścia (np. ASA), to nie należy spodziewać się zwiększenia ich biodostępności. Cyklosporyna może zmniejszać klirens digoksyny, kolchicyny, prednizolonu i inhibitorów reduktazy HMG-CoA (statyn). U kilku pacjentów przyjmujących digoksynę wkrótce po rozpoczęciu terapii cyklosporyną obserwowano ciężkie działania toksyczne preparatów naparstnicy. Znane są także doniesienia o możliwym nasileniu przez cyklosporynę toksycznych działań kolchicyny, takich jak miopatia i neuropatia, zwłaszcza u chorych z zaburzeniami czynności nerek. Niezbędna jest ścisła obserwacja kliniczna pacjentów przyjmujących jednocześnie digoksynę lub kolchicynę wraz z cyklosporyną, pozwalająca na wczesne wykrycie toksycznego działania digoksyny lub kolchicyny i w konsekwencji obniżenie dawki leku lub przerwanie terapii. Zarówno w piśmiennictwie, jak i w badaniach po wprowadzeniu leku do obrotu donoszono o przypadkach toksycznego działania cyklosporyny na mięśnie, takich jak bóle i osłabienie mięśni, zapalenie mięśni oraz rozpad mięśni prążkowanych podczas jednoczesnego stosowania cyklosporyny z lowastatyną, symwastatyną, atorwastatyną, prawastatyną i, rzadko, fluwastatyną. Podczas terapii skojarzonej z cyklosporyną dawkowanie tych statyn należy zmniejszyć, zgodnie z zaleceniami wytwórcy. Terapię statynami należy czasowo zawiesić lub całkowicie przerwać u pacjentów, u których wystąpią przedmiotowe lub podmiotowe objawy miopatii, oraz u chorych z czynnikami ryzyka ciężkiego uszkodzenia nerek, w tym niewydolności nerek w wyniku rozpadu mięśni prążkowanych. W badaniach z zastosowaniem ewerolimusu lub syrolimusu w skojarzeniu z pełnymi dawkami cyklosporyny obserwowano podwyższenie stężenia kreatyniny w surowicy. Efekt ten zazwyczaj przemijał po zmniejszeniu dawki cyklosporyny. Ewerolimus i syrolimus wywierają nieznaczny wpływ na farmakokinetykę cyklosporyny. Jednoczesne podawanie cyklosporyny powoduje istotny wzrost stężenia ewerolimusu i syrolimusu we krwi. Jeżeli w czasie leczenia cyklosporyną konieczne jest podanie preparatu, który wykazuje interakcje z cyklosporyną, należy stosować się do poniższych zaleceń: w czasie równoczesnego stosowania leków, które mogą wykazywać synergistyczne działanie nefrotoksyczne należy ściśle kontrolować czynność nerek (w szczególności stężenie kreatyniny w surowicy). Jeśli dojdzie do uszkodzenia czynności nerek, dawkę leku podawanego jednocześnie z cyklosporyną należy zmniejszyć, lub rozważyć zastosowanie innego leczenia. U biorców przeszczepów odnotowano pojedyncze doniesienia o znacznych, jednak odwracalnych zaburzeniach czynności nerek (wraz z odpowiednim wzrostem stężenia kreatyniny w surowicy krwi) po jednoczesnym podaniu pochodnych kwasu fibrynowego (np. bezafibratu, fenofibratu). Z tego względu należy ściśle monitorować czynność nerek u tych chorych. W razie wystąpienia istotnych zaburzeń czynności nerek, należy przerwać jednoczesne podawanie innych leków. Leki, które zmniejszają lub zwiększają klirens cyklosporyny: u pacjentów po zabiegu transplantacji należy często mierzyć stężenie cyklosporyny i - jeśli jest to konieczne - odpowiednio dostosować jej dawkę. Dotyczy to szczególnie okresu wprowadzania lub zaprzestawania podawania dodatkowego leku. U pozostałych pacjentów monitorowanie stężenia cyklosporyny we krwi jest kwestionowane. W tej grupie związek między stężeniem cyklosporyny we krwi a działaniem klinicznym nie jest tak dobrze udokumentowany. Jeśli podawany jest lek, który zwiększa stężenie cyklosporyny, to ocenianie czynności nerek oraz dokładne monitorowanie działań niepożądanych związanych z podawaniem cyklosporyny może być właściwsze, niż pomiar stężenia cyklosporyny we krwi. Należy unikać równoczesnego podawania nifedypiny u pacjentów, u których jako działanie niepożądane cyklosporyny występuje przerost dziąseł. NLPZ, które są metabolizowane w znacznej części podczas pierwszego przejścia przez wątrobę (np. diklofenak) powinny być podawane w mniejszych dawkach, niż stosowane u pacjentów nieprzyjmujących cyklosporyny. Jeśli równocześnie z cyklosporyną stosuje się digoksynę, kolchicynę lub inhibitory reduktazy HMG-CoA (statyny), wymagana jest ścisła kontrola w celu wczesnego wykrycia działań toksycznych tych leków. W przypadku ich wystąpienia należy zmniejszyć dawkę ww. leków, lub zaprzestać ich podawania.
Ciąża i laktacja
Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję szczurów i królików. Doświadczenie ze stosowaniem cyklosporyny u kobiet w ciąży jest nadal ograniczone. U ciężarnych kobiet-biorców przeszczepów leczonych lekami immunosupresyjnymi wzrasta ryzyko przedwczesnego porodu. Dostępne są ograniczone dane pochodzące od dzieci narażonych na działanie cyklosporyny in utero, z obserwacji trwającej maksymalnie do wieku około 7 lat. U tych dzieci czynność nerek i ciśnienie krwi były prawidłowe. Brak jednak odpowiednich, dobrze kontrolowanych badań z udziałem kobiet w ciąży, i dlatego preparatu nie należy stosować w ciąży, chyba, że potencjalne korzyści dla matki przewyższają potencjalne ryzyko dla płodu. Cyklosporyna przenika do mleka matki. Kobiety leczone preparatem nie powinny karmić niemowląt piersią.
Działania niepożądane
Liczne działania niepożądane związane ze stosowaniem cyklosporyny są zależne od dawki i reagują na jej zmniejszenie. Ogólne spektrum działań niepożądanych obserwowanych po podaniu cyklosporyny z powodu różnych wskazań jest zasadniczo takie samo. Jednakże występują różnice w częstości ich występowania i nasilenia. U pacjentów po zabiegach transplantacji w wyniku zastosowania dużej dawki początkowej i długotrwałego leczenia podtrzymującego, działania niepożądane są częstsze i zwykle cięższe niż u pacjentów leczonych cyklosporyną z powodu innych wskazań. Nerki: (bardzo często) zaburzenia czynności nerek. Układ krążenia: (bardzo często) nadciśnienie tętnicze. Układ nerwowy: (bardzo często) drżenie, bóle głowy; (często) parestezje; (niezbyt często) objawy encefalopatii, takie jak drgawki, splątanie, dezorientacja, zmniejszona reaktywność, pobudzenie, bezsenność, zaburzenia widzenia, ślepota korowa, śpiączka, niedowład, ataksja móżdżkowa; (rzadko) polineuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) obrzęk tarczy nerwu wzrokowego, w tym obrzęk tarczy nerwu wzrokowego z możliwym upośledzeniem widzenia w następstwie podwyższonego ciśnienia wewnątrzczaszkowego, nie spowodowanego obecnością guza. Układ pokarmowy i wątroba: (często) jadłowstręt, nudności, wymioty, bóle brzucha, biegunka, przerost dziąseł, zaburzenia czynności wątroby; (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia metaboliczne: (bardzo często) hiperlipidemia; (często) hiperurykemia, hiperkaliemia, hipomagnezemia; (rzadko) hiperglikemia. Układ mięśniowo-szkieletowy: (często) kurcze mięśni, mialgia; (rzadko) osłabienie mięśni, miopatia. Reakcje hematologiczne: (niezbyt często) niedokrwistość, małopłytkowość; (bardzo rzadko) mikroangiopatyczna niedokrwistość hemolityczna, zespół hemolityczno-mocznicowy. Reakcje skórne: (często) nadmierne owłosienie; (niezbyt często) wysypki alergiczne. Reakcje ogólne: (często) zmęczenie; (niezbyt często) obrzęki, przyrost masy ciała. Reakcje wewnętrzne: (rzadko) zaburzenia miesiączkowania, ginekomastia.
Przedawkowanie
Wartość LD50 dla cyklosporyny podanej doustnie wynosi 2329 mg/kg u myszy, 1480 mg/kg u szczurów i >1000 mg/kg u królików. Wartość LD50 dla cyklosporyny podanej dożylnie wynosi 148 mg/kg u myszy, 104 mg/kg u szczurów i 46 mg/kg u królików. Brak doświadczenia dotyczącego ostrego przedawkowania preparatu. Może wystąpić osłabienie czynności nerek, które powinno ustąpić po przerwaniu podawania leku. W razie konieczności należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. W ciągu kilku pierwszych godzin od przedawkowania można sprowokować wymioty lub zastosować płukanie żołądka. Cyklosporyna nie może być usunięta w istotnym stopniu przez dializowanie, ani przez hemoperfuzję na węglu drzewnym.
Działanie
Cyklosporyna (zwana także cyklosporyną A) jest cyklicznym polipeptydem złożonym z 11 aminokwasów, o silnym działaniu immunosupresyjnym. U zwierząt doświadczalnych przedłuża utrzymywanie się alogenicznych przeszczepów skóry, serca, nerek, trzustki, szpiku, jelita cienkiego i płuc. Z badań wynika, że cyklosporyna hamuje rozwój odczynów odporności komórkowej, w tym reakcji na aloprzeszczep, opóźnionej nadwrażliwości skórnej, doświadczalnego alergicznego zapalenia mózgu i rdzenia, zapalenia stawów wywołanego przez adiuwant Freund'a, reakcji przeszczep przeciw gospodarzowi (GVHD), a także hamuje wytwarzanie przeciwciał zależne od limfocytów T. Na poziomie komórkowym hamuje wytwarzanie i uwalnianie limfokin, w tym interleukiny 2 (czynnika wzrostu limfocytów T, TCGF). Wydaje się, że cyklosporyna blokuje limfocyty w stanie spoczynku w fazie G0 lub G1 cyklu komórkowego i hamuje stymulowane przez antygen uwalnianie limfokin przez pobudzone limfocyty T. Przeszczepianie narządów i szpiku u ludzi wykonywano z powodzeniem stosując cyklosporynę w celu zapobiegania i leczenia reakcji odrzucenia oraz GVHD. Korzystny efekt leczenia cyklosporyną wykazano także w różnych stanach chorobowych, o których wiadomo lub uważa się, że są pochodzenia autoimmunologicznego. Z wszystkich dostępnych danych wynika, że cyklosporyna działa swoiście i odwracalnie na limfocyty. W odróżnieniu od leków cytostatycznych nie tłumi czynności krwiotwórczej, i nie wpływa na czynność fagocytów.
Skład
1 kaps. zawiera 25 mg, 50 mg lub 100 mg cyklosporyny. 1 ml roztworu zawiera 100 mg cyklosporyny.
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz A
Upośledza !
Sól
Dziurawiec
