Wskazania
W monoterapii u pacjentów z przerzutowym rakiem piersi (w IV stopniu zaawansowania), u których chemioterapia obejmująca antybiotyk antracyklinowy i taksan zakończyła się niepowodzeniem lub nie jest właściwa. Niedrobnokomórkowy rak płuca (w III lub IV stopniu zaawansowania).
Dawkowanie
Dawkowanie. Winorelbina jest zwykle podawana w dawce 25-30 mg/m2 pc. raz/tydz. Jeśli winorelbina jest stosowana w skojarzeniu z innymi cytostatykami, dokładną jej dawkę określa stosowany protokół leczenia. Winorelbinę można podawać w powolnym wstrzyknięciu (trwającym 6-10 min.) po rozcieńczeniu w 20-50 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) przeznaczonego do wstrzykiwań lub roztworu glukozy o stężeniu 5% (w/v) przeznaczonego do wstrzykiwań albo w krótkiej infuzji (trwającej 20-30 minut) po rozcieńczeniu w 125 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) przeznaczonego do wstrzykiwań lub roztworu glukozy o stężeniu 5% (w/v) przeznaczonego do wstrzykiwań. Zawsze po zakończeniu podawania winorelbiny należy podać co najmniej 250 ml roztworu chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w infuzji w celu przepłukania żyły. Maksymalna tolerowana dawka przypadająca na jedno podanie: 35,4 mg/m2 pc. Maks. dawka całkowita przypadająca na 1 podanie: 60 mg. Modyfikacje dawkowania. Winorelbina jest metabolizowana i eliminowana głównie w wątrobie - tylko 18,5% podanej dawki wydalane jest z moczem. Brak jest jakichkolwiek badań prospektywnych oceniających związek pomiędzy zmienionym metabolizmem substancji czynnej a jej działaniem farmakodynamicznym, na podstawie których można by sformułować wytyczne dotyczące zmniejszania dawkowania winorelbiny u pacjentów z upośledzoną czynnością wątroby lub nerek. Upośledzenie czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanym lub ciężkim upośledzeniem czynności wątroby farmakokinetyka winorelbiny nie ulega zmianie. Mimo to u pacjentów z ciężkim upośledzeniem czynności wątroby zaleca się zastosowanie środka ostrożności w postaci zmniejszenia dawki do 20 mg/m2 pc. i uważnego monitorowania parametrów hematologicznych. Upośledzenie czynności nerek. Zważywszy na nikłą rolę drogi nerkowej w eliminacji winorelbiny nie ma żadnych argumentów farmakokinetycznych, które by przemawiały za zmniejszaniem dawki winorelbiny u pacjentów z upośledzoną czynnością nerek. Osoby w podeszłym wieku. W trakcie stosowania winorelbiny w praktyce klinicznej nie stwierdzono żadnych istotnych różnic wśród pacjentów z podeszłym wieku, jeżeli chodzi o odsetek odpowiedzi, choć nie można wykluczyć większej wrażliwości u części tych pacjentów. Wiek nie ma wpływu na farmakokinetykę winorelbiny. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci, w związku z czym nie zaleca się jego stosowania w tej populacji pacjentów.
Uwagi
Wyłącznie podanie doż. po odpowiednim rozcieńczeniu. Podanie dooponowe winorelbiny może zakończyć się zgonem. Środki ostrożności, które należy podjąć przed użyciem lub podaniem produktu leczniczego.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub inne alkaloidy barwinka lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Liczba neutrofili poniżej 1500/mm3 lub obecność bądź niedawne przebycie (w ciągu ostatnich 2 tyg.) ciężkiego zakażenia. Liczba płytek krwi poniżej 100 000/mm3. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby, niezwiązane z procesem nowotworowym. W skojarzeniu ze szczepionką przeciwko żółtej gorączce. Ciąża. Laktacja.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Winorelbinę należy podawać pod nadzorem lekarza posiadającego doświadczenie w stosowaniu cytostatyków. Winorelbinę można podawać wyłącznie doż. Podawanie dokanałowe jest przeciwwskazane. Zawsze po zakończeniu podawania winorelbiny należy podać roztw. chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%) w inf. w celu przepłukania żyły. Winorelbinę można podawać wyłącznie dożylnie, zachowując przy tym dużą precyzję: przed rozpoczęciem infuzji winorelbiny bardzo ważne jest upewnienie się, że kaniula została prawidłowo wprowadzona do żyły. Jeśli w trakcie doż. podawania winorelbiny dojdzie do jej wynaczynienia, może to skutkować nasilonym miejscowym podrażnieniem. Inf. należy wówczas natychmiast przerwać, żyłę obficie przepłukać roztw. chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%), a pozostałą część dawki podać do innej żyły. W przypadku wynaczynienia można podać doż. glikokortykosteroidy, aby zmniejszyć ryzyko zapalenia żyły. W okresie leczenia winorelbiną należy uważnie monitorować parametry hematologiczne (stężenie hemoglobiny oraz liczbę leukocytów, granulocytów i płytek krwi przed każdym nowym wstrzyk.). Działaniem niepożądanym ograniczającym dawkę jest najczęściej neutropenia. Efekt ten ma charakter niekumulacyjny, liczba neutrofili osiąga nadir między 7. a 14. dniem po podaniu i szybko wraca do wartości początkowych w ciągu 5-7 dni. Jeśli liczba neutrofili jest mniejsza od 1500/mm3 lub jeśli liczba płytek krwi jest mniejsza od 100 000/mm3, leczenie należy odroczyć do chwili, w której wartości tych parametrów będą wynosiły odpowiednio co najmniej 1500/mm3 i co najmniej 100 000/mm3, a pacjent powinien być obserwowany. Należy spodziewać się konieczności odraczania podawania produktu leczniczego o tydzień w około 35% cyklach leczenia. W przypadku pojawienia się u pacjenta objawów wskazujących na zakażenie, należy niezwłocznie przeprowadzić stosowną diagnostykę. W populacji japońskiej ze zwiększoną częstością występują przypadki śródmiąższowej choroby płuc. W tej populacji pacjentów należy w związku z tym zwrócić na to szczególną uwagę. W przypadku znacznego upośledzenia czynności wątroby dawkę należy zmniejszyć: zaleca się zachowanie ostrożności i konieczne jest uważne monitorowanie parametrów hematologicznych. U pacjentów z upośledzoną czynnością nerek nie ma konieczności modyfikowania dawkowania, ponieważ ilość winorelbiny ulegającej eliminacji drogą nerkową jest znikoma. Winorelbiny nie należy stosować łącznie z radioterapią, jeśli pole napromieniania obejmuje wątrobę. Silne inhibitory i induktory izoenzymu CYP3A4 należy podawać z zachowaniem ostrożności ze względu na ryzyko ich wpływu na stężenie winorelbiny. Generalnie nie zaleca się stosowania tego produktu w skojarzeniu z itrakonazolem ani fenytoiną (podobnie jak wszystkich cytostatyków). Stosowanie tego produktu jest przeciwwskazane w skojarzeniu ze szczepionką przeciwko żółtej gorączce, a w skojarzeniu z innymi szczepionkami żywymi atenuowanymi nie jest zalecane. W celu uniknięcia skurczu oskrzeli - szczególnie w przypadku jednoczesnego stosowania winorelbiny z mitomycyną C - należy rozważyć podjęcie działań zapobiegawczych. Pacjentów leczonych ambulatoryjnie należy poinformować, że w przypadku wystąpienia duszności powinni skontaktować się z lekarzem. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności u pacjentów z dodatnim wywiadem w kierunku choroby niedokrwiennej serca. Należy unikać wszelkiego kontaktu omawianego produktu leczniczego z oczami ze względu na ryzyko wystąpienia ciężkiego podrażnienia, a nawet owrzodzenia rogówki, jeśli produkt zostanie rozpylony pod ciśnieniem. W przypadku wystąpienia kontaktu z oczami należy je natychmiast obficie przepłukać roztw. chlorku sodu o stężeniu 9 mg/ml (0,9%). Nie przeprowadzono badań nad wpływem omawianego produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak na podstawie profilu farmakodynamicznego. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność wykonywania tych czynności. Ze względu jednak na niektóre działania niepożądane winorelbiny pacjenci nią leczeni muszą zachować ostrożność.
Interakcje
Interakcje wspólne dla wszystkich cytostatyków. Ze względu na zwiększone ryzyko zakrzepicy u pacjentów z nowotworami złośliwymi często stosuje się u nich leki przeciwzakrzepowe. U pacjentów otrzymujących leki przeciwzakrzepowe należy zwiększyć częstotliwość oznaczania INR (międzynarodowego wskaźnika znormalizowanego) ze względu na dużą zmienność międzyosobniczą krzepliwości krwi w przebiegu chorób oraz możliwość wystąpienia interakcji między doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi a cytostatykami. Jednoczesne stosowanie niezalecane. Omawianego produktu leczniczego generalnie nie zaleca się stosować w skojarzeniu ze szczepionkami żywymi atenuowanymi ze względu na ryzyko uogólnionej i mogącej zakończyć się zgonem choroby poszczepiennej. Ryzyko to jest zwiększone u pacjentów, u których z powodu choroby podstawowej stwierdza się obniżoną odporność. Należy stosować szczepionki inaktywowane, jeśli takowe istnieją (choroba Heinego-Medina). Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane. Jeżeli chodzi o szczepionkę przeciwko żółtej gorączce, to jej łączne stosowanie z omawianym produktem leczniczym jest przeciwwskazane. Fenytoina - ze względu na ryzyko zaostrzenia drgawek wynikających z obniżonego jej wchłaniania z przewodu pokarmowego przez omawiany cytostatyczny produkt leczniczy bądź ze względu na ryzyko nasilenia działań toksycznych lub utraty skuteczności omawianego cytostatycznego produktu leczniczego wskutek wzmożonego przez fenytoinę metabolizmu wątrobowego. Jednoczesne stosowanie do rozważenia. Cyklosporyna, takrolimus - należy wziąć pod uwagę ryzyko wywołania nadmiernej immunosupresji mogącej doprowadzić do odczynu limfoproliferacyjnego. Interakcje swoiste dla alkaloidów barwinka Jednoczesne stosowanie niezalecane. Alkaloidów barwinka nie należy stosować w skojarzeniu z itrakonazolem ze względu na ryzyko nasilenia neurotoksyczności wskutek spowolnienia ich metabolizmu wątrobowego przez itrakonazol. Jednoczesne stosowanie do rozważenia. Jednoczesne stosowanie alkaloidów barwinka i mitomycyny C zwiększa ryzyko wystąpienia skurczu oskrzeli i duszności. W rzadkich przypadkach, szczególnie w skojarzeniu z mitomycyną, opisywano śródmiąższowe zapalenie płuc. Winorelbina jest substratem glikoproteiny P, w związku z czym jednoczesne stosowanie winorelbiny z inhibitorami (np. werapamilem, cyklosporyną, chinidyną) lub induktorami tego białka transportowego może wpływać na jej stężenie. Interakcje swoiste dla winorelbiny. Skojarzone stosowanie winorelbiny z innymi produktami leczniczymi mogącymi oddziaływać toksycznie na szpik kostny obarczone jest dużym ryzykiem nasilenia działań niepożądanych związanych z mielosupresją. Ponieważ zasadniczą rolę w metabolizmie winorelbiny odgrywa izoenzym CYP3A4, skojarzone jej stosowanie z silnymi inhibitorami tego izoenzymu (np. itrakonazolem, ketokonazolem, klarytromycyną, erytromycyną i rytonawirem) może prowadzić do zwiększenia jej stężenia we krwi, a skojarzone jej stosowanie z silnymi induktorami tego enzymu (np. ryfampicyną, fenytoiną, fenobarbitalem, karbamazepiną i preparatami ziela dziurawca) - do zmniejszenia jej stężenia we krwi. W przypadku skojarzonego stosowania winorelbiny i cisplatyny (bardzo często stosowane połączenie) nie stwierdza się wpływu na parametry farmakokinetyczne. W przypadku skojarzonego stosowania winorelbiny i cisplatyny częstość występowania granulocytopenii jest natomiast większa niż w przypadku stosowania winorelbiny w monoterapii. W jednym z przeprowadzonych badań klinicznych I fazy stwierdzono zwiększoną częstość występowania neutropenii III/IV stopnia, kiedy z winorelbiną podawaną doż. stosowano lapatynib. W badaniu tym zalecana dawka winorelbiny podawanej dożylnie w 1. i 8. dniu 3-tygodniowego cyklu leczenia wyniosła 22,5 mg/m2 pc., kiedy stosowana była w skojarzeniu z lapatynibem w dawce 1000 mg raz/dobę. Tego rodzaju połączenie należy stosować z zachowaniem ostrożności.
Ciąża i laktacja
Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane dotyczące stosowania winorelbiny u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały działanie embriotoksyczne i teratogenne. W oparciu o wyniki badań na zwierzętach oraz działanie farmakologiczne winorelbiny istnieje podejrzenie, że podawanie tego produktu leczniczego w okresie ciąży wywołuje wady wrodzone. Produkt jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w czasie leczenia winorelbiną. W przypadku ważnego dla życia wskazania należy przeprowadzić konsultacje medyczne odnośnie ryzyka szkodliwego działania dla dziecka i leczenia pacjentki w ciąży. W przypadku zajścia w ciążę w czasie leczenia należy rozważyć skierowanie pacjentki do poradni genetycznej. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o konieczności stosowania skutecznej antykoncepcji w okresie leczenia oraz przez 3 m-ce po jego zakończeniu, a także o konieczności powiadomienia swojego lekarza, jeśli zajdą w ciążę. Nie wiadomo, czy winorelbina przenika do mleka ludzkiego. W badaniach na zwierzętach nie badano wydzielania winorelbiny do mleka. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków/dzieci. Przed rozpoczęciem leczenia winorelbiną karmienie piersią należy przerwać. Mężczyznom leczonym winorelbiną zaleca się niepłodzenie potomstwa w okresie leczenia oraz w okresie 6 m-cy po jego zakończeniu. Ze względu na ryzyko spowodowania przez winorelbinę nieodwracalnej niepłodności zaleca się przed rozpoczęciem jej przyjmowania zasięgnięcie porady dotyczącej oddania nasienia do banku nasienia.
Działania niepożądane
Najczęściej zgłaszane działania niepożądane winorelbiny to mielosupresja z neutropenią, niedokrwistość, zaburzenia neurologiczne oraz działania toksyczne w obrębie przewodu pokarmowego z nudnościami, wymiotami, zapaleniem błony śluzowej jamy ustnej i zaparciami, przemijające zwiększenie wartości parametrów czynnościowych wątroby, łysienie i miejscowe zapalenie żyły. W przypadku stosowania winorelbiny w skojarzeniu z innymi przeciwnowotworowymi produktami leczniczymi należy brać pod uwagę fakt, że wymienione działania niepożądane mogą występować z większą częstością i być bardziej nasilone niż działania niepożądane obserwowane podczas leczenia w monoterapii i po jego zakończeniu. Należy ponadto brać pod uwagę możliwość wystąpienia dodatkowych działań niepożądanych swoistych dla pozostałych produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z winorelbiną. Dodatkowe informacje dotyczące wymienionych działań niepożądanych: nasilenie wymienionych działań niepożądanych opisano zgodnie z opracowaną przez WHO klasyfikacją stopni nasilenia, stosując następujące skróty: G1 (I stopień), G2 (II stopień), G3 (III stopień), G4 (IV stopień), G1-2 (I i II stopień), G1-4 (I-IV stopnia), G3-4 (III i IV stopień). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zakażenia bakteryjne, wirusowe lub grzybicze o różnej lokalizacji (układ oddechowy, moczowy, pokarmowy), o nasileniu od małego do umiarkowanego, zwykle odwracalne w przypadku zastosowania odpowiedniego leczenia; (niezbyt często) ciężka sepsa z niewydolnością narządów trzewnych, sepsa; (bardzo rzadko) powikłana sepsa; sepsa zakończona zgonem; (nieznana) sepsa neutropeniczna (obarczona ryzykiem zgonu w 1,2% przypadków). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) mielosupresja prowadząca głównie do neutropenii (G3 w 24,3% przypadków i G4 w 27,8% przypadków - przy stosowaniu w monoterapii), odwracalna w ciągu 5-7 dni i nie kumulująca się w czasie; niedokrwistość (G3-4 w 7,4% przypadków przy stosowaniu w monoterapii); (często) może wystąpić małopłytkowość, rzadko ciężka (G3-4 w 2,5% przypadków); (nieznana) gorączka neutropeniczna, pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje alergiczne (reakcje skórne, reakcje ze strony układu oddechowego); (nieznana) ogólnoustrojowe reakcje alergiczne (reakcja anafilaktyczna lub wstrząs anafilaktyczny, reakcja anafilaktoidalna, obrzęk naczynioruchowy). Zaburzenia endokrynologiczne: (nieznana) zespół nieadekwatnego wydzielania hormonu antydiuretycznego (SIADH). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (rzadko) ciężka hiponatremia; (nieznana) jadłowstręt. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia neurologiczne (G3 w 2,6% przypadków i G4 w 0,1% przypadków), w tym zniesienie głębokich odruchów ścięgnistych. Po długotrwałej chemioterapii opisywano osłabienie siły mięśniowej w kończynach dolnych; (niezbyt często) ciężkie parestezje z objawami zaburzeń czucia i zaburzeń ruchowych. Efekty te zazwyczaj są odwracalne: (bardzo rzadko) zespół Guillaina-Barré. Zaburzenia serca: (rzadko) choroba niedokrwienna serca w postaci np. dławicy piersiowej, przemijających zmian elektrokardiograficznych, zawału mięśnia sercowego w części przypadków zakończonego zgonem; (bardzo rzadko) częstoskurcz, kołatanie serca i zaburzenia rytmu serca. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze, napady zaczerwienia twarzy i zmniejszenie ucieplenia skóry w obwodowych częściach ciała; (rzadko) ciężkie niedociśnienie tętnicze, zapaść. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) podczas stosowania winorelbiny, może wystąpić duszność i skurcz oskrzeli; (rzadko) opisywano przypadki śródmiąższowej choroby płuc które u części pacjentów zakończyły się zgonem; (bardzo rzadko) niewydolność oddechowa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) głównym objawem są zaparcia (G3-4 w 2,7% przypadków), które rzadko prowadzą do niedrożności porażennej jelit w przypadku stosowania winorelbiny w monoterapii (G3-4 w 4,1% przypadków) oraz w skojarzeniu z innymi cytostatykami. Nudności i wymioty (G1-2 w 30,4% przypadków, G3-4 w 2,2% przypadków; występowanie tych objawów można zmniejszyć poprzez stosowanie leków przeciwwymiotnych), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej (G1-4 w 15% przypadków przy stosowaniu w monoterapii), zapalenie przełyku; (często) biegunka (zwykle o łagodnym lub umiarkowanym nasileniu); (rzadko) niedrożność porażenna jelit (leczenie można wznowić po normalizacji motoryki jelit), zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) opisywano przypadki przemijającego zwiększenia wartości parametrów czynnościowych wątroby (G1-2) bez towarzyszących objawów klinicznych (zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej, zwiększenie aktywności AspAT w 27,6% przypadków, zwiększenie aktywności AIAT w 29,3% przypadków). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie, zwykle łagodne (G3-4 w 4,1% przypadków przy stosowaniu w monoterapii); (rzadko) uogólnione reakcje skórne; (nieznana) erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle mięśniowe, bóle stawowe, ból szczęki. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększenie stężenia kreatyniny. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, zmęczenie, gorączka, dolegliwości bólowe w różnych lokalizacjach, w tym ból w klatce piersiowej i ból w miejscu guza nowotworowego. Reakcje w miejscu wstrzyk. mogą obejmować rumień, palący ból, zmianę zabarwienia żyły i miejscowe zapalenie żyły (G3-4 w 3,7% przypadków przy stosowaniu winorelbiny jako jedynego cytostatyku); (rzadko) marwica tkanek w miejscu wstrzyk. (ryzyko wystąpienia tego powikłania można ograniczyć poprzez prawidłowe wprowadzenie igły lub cewnika do żyły i obfite przepłukanie żyły po zakończenia podawania winorelbiny).
Przedawkowanie
U ludzi opisywano przypadki niezamierzonego ostrego przedawkowania: w takich przypadkach może dochodzić do hipoplazji szpiku kostnego i czasem towarzyszą im zakażenia, gorączka i niedrożność porażenna jelit. Zwykle w takich przypadkach, zależnie od uznania lekarza, wdrażane jest leczenie wspomagające obejmujące przetoczenia krwi oraz podawanie czynników wzrostu lub antybiotyków o szerokim spektrum działania. Nie jest znana swoista odtrutka. Ponieważ nie jest znana swoista odtrutka dla winorelbiny podawanej dożylnie, w przypadku jej przedawkowania konieczne jest wdrożenie postępowania objawowego obejmującego m.in.: ciągłe monitorowanie parametrów życiowych i stanu ogólnego pacjenta. Codzienne oznaczanie morfologii krwi obwodowej w celu ustalenia, czy konieczne jest przetoczenie krwi, podanie czynników wzrostu, przeniesienie pacjenta do oddziału intensywnej opieki medycznej oraz w celu minimalizowania ryzyka zakażeń. Profilaktykę lub leczenie niedrożności porażennej jelit. Monitorowanie wydolności krążeniowej i czynności wątroby. W przypadku powikłań zakaźnych może być konieczne podawanie antybiotyków o szerokim spektrum działania. W przypadku niedrożności porażennej jelit konieczne może być odbarczenie za pomocą zgłębnika.
Działanie
Winorelbina to przeciwnowotworowa substancja czynna należąca do grupy alkaloidów barwinka, różniąca się jednak od pozostałych alkaloidów należących do tej grupy zmodyfikowaną strukturalnie częścią katarantynową. Na poziomie molekularnym winorelbina wpływa na równowagę dynamiczną tubuliny w układzie mikrotubularnym w komórce.
Skład
1 ml zawiera 10 mg winorelbiny.
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
