Produkt leczniczy, stosowany w monoterapii jest wskazany do stosowania w leczeniu dorosłych pacjentów nieleczonych wcześniej lekami z grupy inhibitorów kinazy tyrozynowej receptora naskórkowego czynnika wzrostu (TKI EGFR) z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) z aktywującą mutacją (mutacjami) EGFR; z miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami NDRP o histologii płaskonabłonkowej z progresją podczas lub po zakończeniu chemioterapii opartej na związku platyny.

Leczenie z wykorzystaniem produktu leczniczego powinno być rozpoczynane i nadzorowane przez lekarza posiadającego doświadczenie w zakresie prowadzenia leczenia przeciwnowotworowego.Status mutacji EGFR powinien być potwierdzony przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym. Zalecana dawka wynosi 40 mg raz/dobę. Produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo. Nie należy spożywać posiłków co najmniej 3 h przed i 1 h po przyjęciu produktu leczniczego. Leczenie produktem leczniczym powinno być kontynuowane do czasu wystąpienia progresji choroby lub braku tolerancji przez pacjenta. Zwiększenie dawki. Można rozważyć zwiększenie dawki do maks. 50 mg/dobę u pacjentów, którzy tolerują dawkę początkową 40 mg/dobę (tzn. brak biegunki, wysypki skórnej, zapalenia jamy ustnej i innych działań niepożądanych stopnia >1 wg CTCAE) w ciągu pierwszego cyklu leczenia (21 dni w przypadku NDRP z mutacją EGFR i 28 dni w przypadku NDRP płaskonabłonkowego. Nie należy zwiększać dawki u pacjentów, u których wcześniej ją zmniejszono. Maks. dobowa dawka wynosi 50 mg. Dostosowanie dawki do działań niepożądanych. Skutecznym sposobem postępowania w przypadku wystąpienia objawowych działań niepożądanych (np. ciężkiej/uporczywej biegunki lub skórnych działań niepożądanych) może być czasowe przerwanie leczenia oraz zmniejszenie dawki lub zakończenie leczenia produktem leczniczym. Informacje dotyczące modyfikacji dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych - szczegóły patrz ChPL. W przypadku ostrych lub pogarszających się objawów ze strony układu oddechowego, należy wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia choroby śródmiąższowej płuc (ChŚP ang. ILD). W takich przypadkach należy przerwać leczenie do czasu dokonania oceny lekarskiej. Jeżeli rozpoznana zostanie śródmiąższowa choroba płuc, należy zakończyć podawanie produktu leczniczego w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. Pominięcie dawki. Jeśli pacjent pominie dawkę produktu leczniczego, powinien przyjąć ją jak najszybciej tego samego dnia. Jeżeli jednak następną dawkę należy przyjąć w ciągu 8 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Zastosowanie inhibitorów glikoproteiny-P (P-gp). Jeśli konieczne jest przyjmowanie inhibitorów P-gp, to powinno się je podać naprzemiennie, tzn. dawkę inhibitora P-gp powinno się przyjąć z zachowaniem możliwie jak największego odstępu czasowego od podania dawki produktu leczniczego. Najlepiej z zachowaniem odstępu 6 h (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych 2x/dobę) lub 12 h (w przypadku inhibitorów P-gp podawanych raz/dobę) od podania produktu leczniczego. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Stwierdzono zwiększoną ekspozycję na afatynib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynność nerek. Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi (eGFR 60-89 ml/min/1,73 m²), umiarkowanymi (eGFR 30-59 ml/min/1,73 m²) ani ciężkimi (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) zaburzeniami czynność nerek. Należy monitorować pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynność nerek (eGFR 15-29 ml/min/1,73 m²) i zmodyfikować odpowiednio dawkę produktu leczniczego w razie jego nietolerancji. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z wartością eGFR < 15 ml/min/1,73 m² ani u pacjentów dializowanych. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Ekspozycja na afatynib nie zmienia się znacząco u pacjentów z łagodnymi (stopień A w skali Child-Pugh) lub umiarkowanymi (stopień B w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma konieczności modyfikacji dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie badano produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi (stopień C w skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Dzieci i młodzież. Nie stosuje się produktu leczniczego GIOTRIF u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u dzieci i młodzieży.

Produkt leczniczy jest przeznaczony do podawania drogą doustną. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą. Jeśli połknięcie całej tabletki nie jest możliwe, można ją rozpuścić w 100 ml niegazowanej wody. Nie należy stosować żadnych innych płynów. Tabl. należy umieścić w szklance z wodą bez jej uprzedniego rozkruszania, od czasu do czasu mieszając przez maks. 15 min., do momentu aż rozpadnie się na bardzo małe cząstki. Zawiesinę należy wypić natychmiast. Szklankę należy przepłukać około 100 ml wody, którą także należy wypić. Zawiesinę można także podać przez zgłębnik żołądkowy.

Nadwrażliwość na afatynib lub którąkolwiek substancję pomocniczą.

Oceniając status mutacji EGFR u pacjenta ważne jest, aby wybrać poprawnie zwalidowaną i wiarygodną metodologię, co pozwoli uniknąć fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników.W trakcie leczenia produktem leczniczym zgłaszano przypadki biegunki, w tym ciężkiej biegunki. Biegunka może powodować odwodnienie, któremu mogą towarzyszyć zaburzenia czynności nerek, które w rzadkich przypadkach prowadziły do zgonu. Biegunka występowała zazwyczaj w pierwszych 2 tyg. leczenia. Biegunka 3. stopnia występowała zazwyczaj w pierwszych 6 tyg. leczenia. Aktywne leczenie biegunki, w tym odpowiednie nawodnienie połączone z przyjmowaniem leków przeciwbiegunkowych, szczególnie w pierwszych 6 tyg. leczenia odgrywa istotną rolę i powinno być rozpoczęte po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki. Należy zastosować leki przeciwbiegunkowe (np. loperamid), a w razie konieczności w największej dopuszczalnej dawce. Leki przeciwbiegunkowe powinny być łatwo dostępne dla pacjentów, aby można je było zastosować po wystąpieniu pierwszych objawów biegunki i kontynuować leczenie przez okres co najmniej 12 h od uzyskania prawidłowej perystaltyki i ustąpienia biegunki. Pacjenci, u których wystąpiła ciężka biegunka mogą wymagać przerwy w leczeniu i zmniejszenia dawki lub całkowitego przerwania leczenia produktem leczniczym. Pacjenci odwodnieni mogą wymagać dożylnego podania elektrolitów i płynów. Odnotowano przypadki wysypki/trądziku u pacjentów leczonych produktem leczniczym. Wysypka ma zazwyczaj postać łagodnej lub umiarkowanej wysypki rumieniowatej i trądzikopodobnej, która może występować lub nasilać się w miejscach narażonych na działanie słońca. Pacjentom, którzy narażeni są na działanie słońca zaleca się stosowanie odzieży ochronnej i preparatów ochronnych z filtrem przeciwsłonecznym. Wczesne leczenie reakcji skórnych (preparatami nawilżającymi, antybiotykami) może ułatwić długotrwałe stosowanie produktu leczniczego. U pacjentów z ciężkimi reakcjami skórnymi może także być konieczne tymczasowe przerwanie terapii, zmniejszenie dawki, dodatkowe leczenie oraz skierowanie do lekarza specjalisty w zakresie leczenia objawów dermatologicznych. Odnotowano przypadki pęcherzowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkie przypadki sugerujące zespół Stevens-Johnsona. Należy przerwać lub całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym, jeśli u pacjenta wystąpią ciężkie skórne zmiany pęcherzowe lub złuszczające. Większą ekspozycję na afatynib zaobserwowano u kobiet, pacjentów z mniejszą mc. oraz z zaburzeniami czynności nerek. Może to powodować większe ryzyko działań niepożądanych, a w szczególności biegunki, wysypki/trądziku i zapalenia jamy ustnej. U pacjentów z w/w czynnikami ryzyka zaleca się ściślejszą obserwację. Istnieją doniesienia o przypadkach choroby śródmiąższowej płuc lub działań niepożądanych o zbliżonym obrazie chorobowym (np. nacieki w płucach, zapalenie płuc, zespół ostrej niewydolności oddechowej, alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych), w tym przypadkach śmiertelnych, u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w leczeniu NDRP. Występowanie działań niepożądanych o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc odnotowano u0,7% z ponad 3800 leczonych pacjentów. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc stopnia ≥3 wg CTCAE, odnotowano u 0,5% pacjentów. W badaniach nie uczestniczyli pacjenci z chorobą śródmiąższową płuc w wywiadzie. Aby wykluczyć chorobę śródmiąższową płuc, należy przeprowadzić skrupulatną ocenę wszystkich pacjentów z objawami płucnymi (duszność, kaszel, gorączka) charakteryzującymi się ostrym początkiem i/lub niewyjaśnionym nasileniem. Należy przerwać leczenie produktem leczniczym do czasu zakończenia oceny tych objawów. Jeżeli rozpoznana zostanie choroba śródmiąższowa płuc, należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym i w razie konieczności rozpocząć odpowiednie leczenie. Przypadki niewydolności wątroby, niekiedy zakończone zgonem, podczas leczenia produktem leczniczym odnotowano u mniej niż 1% pacjentów. Do czynników ryzyka u tych pacjentów należały istniejąca uprzednio choroba wątroby i/lub choroby współistniejące związane z progresją podstawowej choroby nowotworowej. Zaleca się przeprowadzanie okresowych badań czynności wątroby u pacjentów z występującą wcześniej chorobą wątroby. Zwiększenie aktywności AlAT i AspAT w stopniu 3. obserwowano u 2,4% pacjentów z prawidłowymi wyjściowymi wynikami badań wątroby, przyjmujących dawkę 40 mg/dobę, dodatkowo w grupie pacjentów z nieprawidłowymi wynikami, aktywność aminotransferaz była około 3,5 razy wyższa. Przerwanie leczenia może być konieczne u osób z pogarszającą się czynnością wątroby. Należy całkowicie zaprzestać leczenia produktem leczniczym u pacjentów, u których wystąpią ciężkie zaburzenia czynności wątroby. W przypadku wystąpienia takich objawów jak: ostre lub pogarszające się zapalenia oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, nieostre widzenie, ból oka i/lub zaczerwienienie oka należy niezwłocznie zgłosić się do okulisty. W przypadku potwierdzenia rozpoznania wrzodziejącego zapalenia rogówki, należy tymczasowo przerwać lub zakończyć leczenie produktem leczniczym. W przypadku zdiagnozowania zapalenia rogówki, należy rozważyć wszystkie korzyści i zagrożenia wynikające z kontynuacji leczenia. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zapaleniem rogówki, wrzodziejącym zapaleniem rogówki lub ciężką postacią zespołu suchego oka w wywiadzie. Stosowanie soczewek kontaktowych jest także czynnikiem ryzyka wystąpienia zapalenia rogówki i owrzodzenia. Stwierdzono związek między zaburzeniami czynności lewej komory serca a hamowaniem HER2. Dostępne dane pochodzące z badań klinicznych nie wskazują na niekorzystne działanie produktu na kurczliwość mięśnia sercowego. Jednakże nie prowadzono badań z produktem leczniczym u pacjentów z nieprawidłową frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF) ani z poważnymi chorobami serca w wywiadzie. U pacjentów, u których występują sercowe czynniki ryzyka oraz tych, u których występują choroby, które mogą wpłynąć na LVEF, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę poziomu LVEF przed i po wdrożeniu leczenia produktem leczniczym. U pacjentów, u których podczas leczenia wystąpią objawy sercowe, należy rozważyć obserwację czynności serca, w tym ocenę LVEF. U pacjentów z frakcją wyrzutową poniżej dolnej granicy normy, należy rozważyć konsultację kardiologiczną oraz tymczasowe przerwanie lub zakończenie leczenia produktem leczniczym. Jednoczesne stosowanie z silnymi induktorami P-gp może zmniejszać ekspozycję na afatynib. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Pacjenci cierpiący na rzadką dziedziczną nietolerancję galaktozy, niedobór laktazy typu Lapp lub zaburzenia wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu leczniczego. Produkt leczniczy ma niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas terapii produktem leczniczym u niektórych pacjentów zgłaszano działania niepożądane dotyczące oczu (zapalenie spojówek, suchość oka, zapalenie rogówki), co mogło wpłynąć na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem P-gp i BCRP. Po podaniu silnego inhibitora Pgp i BCRP rytonawiru (200 mg 2x/dobę przez 3 dni) na godzinę przed pojedynczą dawką 20 mg produktu leczniczego, ekspozycja na afatynib wzrosła o 48% (pole pod krzywą (AUC_o-∞)) oraz 39% (maks. stężenie w osoczu (C_max)). Z drugiej strony, kiedy rytonawir podano jednocześnie lub 6 h po podaniu 40 mg produktu leczniczego, biodostępność względna afatynibu wynosiła odpowiednio 119% (AUC_o-∞) i 104% (C_max) oraz 111% (AUC_o-∞) i 105% (C_max). Z tego względu silne inhibitory P-gp (w tym m.in. rytonawir, cyklosporyna A, ketokonazol, itrakonazol, erytromycyna, werapamil, chinidyna, takrolimus, nelfinawir, sakwinawir, amiodaron) zaleca się podawać naprzemiennie, najlepiej z zachowaniem 6-12 h odstępu od podania produktu leczniczego. Wcześniejsze podawanie silnego induktora P-gp ryfampicyny (600 mg raz/dobę przez 7 dni) zmniejszyło stężenie afatynibu w osoczu o 34% (AUC_o-∞) i 22% (C_max ) po podaniu pojedynczej dawki produktu leczniczego wynoszącej 40 mg. Silne induktory P-gp (w tym m.in. ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina, fenobarbital lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum)) mogą zmniejszać ekspozycję na afatynib. Na podstawie wyników badań in vitro dowiedziono, że afatynib jest umiarkowanym inhibitorem P-gp. Jednakże w oparciu o dane kliniczne uważa się, że jest mało prawdopodobne, że leczenie produktem leczniczym powoduje zmiany w stężeniu innych substratów P-gp w osoczu. Badania in vitro wykazały, że afatynib jest substratem oraz inhibitorem transportera BCRP. Afatynib może zwiększać biodostępność substratów BCRP podawanych doustnie (w tym rozuwastatyny i sulfasalazyny). Jednoczesne spożycie posiłku z dużą zawartością tłuszczu i produktu leczniczego powodowało istotne zmniejszenie ekspozycji na afatynib o około 50% dla C_max oraz 39% dla (AUC_o-∞). Produkt leczniczy powinien być przyjmowany na czczo.

Ze względów bezpieczeństwa kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić, by unikały zajścia w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego. Podczas leczenia i przez co najmniej m-c po przyjęciu ostatniej dawki należy stosować odpowiednie metody antykoncepcji. Biorąc pod uwagę mechanizm działania, wszystkie produkty lecznicze, których działanie ukierunkowane jest na EGFR, są potencjalnie szkodliwe dla płodu. Badania na zwierzętach, które otrzymywały afatynib nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Badania na zwierzętach nie wykazały objawów teratogenności, także w dawkach śmiertelnych dla matki. Niepożądane zmiany ograniczały się jedynie do dawek toksycznych. Jednakże ekspozycja układowa uzyskana u zwierząt znajdowała się w przedziale zbliżonym lub poniżej poziomów zaobserwowanych u pacjentów. Czas całkowitej eliminacji afatynibu nie jest znany. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży lub są one ograniczone. Ryzyko dla ludzi jest nieznane. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany podczas ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas lub po terapii, należy ją poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Dostępne dane farmakokinetyczne pochodzące z badań przeprowadzonych na zwierzętach potwierdziły wydzielanie afatynibu z mlekiem. W związku z tym prawdopodobne jest, że afatynib przenika do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć ryzyka u niemowląt karmionych piersią. Należy odradzać karmienie piersią matkom otrzymującym produkt leczniczy. Nie przeprowadzono badań u ludzi dotyczących wpływu afatynibu na płodność. Dostępne niekliniczne dane toksykologiczne wykazały wpływ większych dawek produktu leczniczego na układ rozrodczy, dlatego nie można wykluczyć negatywnego wpływu produktu leczniczego na płodność u człowieka.

Rodzaje działań niepożądanych są ogólnie związane z mechanizmem działania afatynibu, tj. hamowaniem EGFR. Do najczęstszych działań niepożądanych należały: biegunka i skórne działania niepożądane oraz zapalenie jamy ustnej i zanokcica. Działania niepożądane o obrazie chorobowym zbliżonym do choroby śródmiąższowej płuc zgłaszano u 0,7% pacjentów leczonych afatynibem. Obniżenie dawki prowadziło do zmniejszenia częstości występowania częstych działań niepożądanych. Wśród pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy w dawce 40 mg raz/dobę, u 57% pacjentów konieczne było zmniejszenie dawki z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Odsetek pacjentów, u których przerwano terapię ze względu na działania niepożądane biegunkę oraz wysypkę/trądzik, wynosił odpowiednio 1,3% oraz 0%. Odnotowano występowanie pęcherzowych i złuszczających chorób skóry, w tym rzadkich przypadków sugerujących zespół Stevens-Johnsona, chociaż w tych sytuacjach stwierdzono inne możliwe przyczyny. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zanokcica; (często) zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie apetytu; (często) odwodnienie, hipokaliemia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zaburzenia odczuwania smaku. Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek, suchość oka; (niezbyt często) zapalenie rogówki. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) krwawienie z nosa; (często) katar; (niezbyt często) choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zapalenie jamy ustnej; (często) niestrawność, zapalenie warg. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności AspAT, AlAT. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, wysypka trądzikopodobna, świąd, sucha skóra; (często) erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) skurcze mięśni. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia czynności nerek/niewydolność nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka. Badania diagnostyczne: (często) zmniejszenie mc. Szczegóły - patrz ChPL.

Największe dawki afatynibu przebadane na ograniczonej liczbie pacjentów w badaniach klinicznych I fazy wynosiły 160 mg raz/dobę przez 3 dni oraz 100 mg raz/dobę przez 2 tyg. Działania niepożądane zaobserwowane w trakcie stosowania tych dawek były głównie dermatologiczne (wysypka/trądzik) oraz żołądkowo-jelitowe (głównie biegunka). Przedawkowanie u 2 zdrowych nastolatków obejmujące zażycie 360 mg afatynibu (spożycie kilku rodzajów leków) spowodowało nudności, wymioty, osłabienie, zawroty głowy, bóle głowy, bóle brzucha i zwiększenie aktywności amylazy (<1,5-krotność górnej granicy normy). U obu pacjentów ww. działania niepożądane wyleczono. Obecnie nie ma swoistego antidotum na produkt leczniczy. W przypadku podejrzewania przedawkowania należy przerwać przyjmowanie produktu leczniczego oraz rozpocząć odpowiednie leczenie objawowe. Jeśli wskazane jest usunięcie niewchłoniętego afatynibu, można to uzyskać przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka.

Afatynib jest silnym i selektywnym, nieodwracalnym inhibitorem receptorów z rodziny ErbB. Afatynib wiąże się kowalencyjnie i nieodwracalnie blokuje przesyłanie sygnałów ze wszystkich homo- i heterodimerów utworzonych przez receptory EGFR (ErbB1), HER2 (ErbB2), ErbB3 i ErbB4 z rodziny ErbB.

1 tabl. powl. zawiera 20 mg, 30 mg lub 40 mg afatynibu (w postaci dimaleinianu).

Nowotwór złośliwy oskrzela i płuca C34

L01XE13 - Afatynib

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.