Xtandi

Enzalutamid Astellas Pharma Sp. z o.o.
kaps. miękkie 40 mg 112 szt.
Rx 100%
14094,78
Pokaż pozostałe opcje

Wskazania

Produkt leczniczy jest wskazany w: leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których nie występują objawy lub występują łagodne objawy po niepowodzeniu leczenia deprywacją androgenów, i u których chemioterapia nie jest jeszcze klinicznie wskazana; leczeniu opornego na kastrację raka gruczołu krokowego z przerzutami u dorosłych mężczyzn, u których podczas lub po zakończeniu leczenia docetakselem nastąpiła progresja choroby.

Dawkowanie

Leczenie enzalutamidem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu raka gruczołu krokowego. Zalecana dawka enzalutamidu to 160 mg (4 kaps. miękkie po 40 mg lub 4 tabl. powl. po 40 mg) w jednorazowej dawce dobowej. U pacjentów niekastrowanych chirurgicznie należy w trakcie leczenia kontynuować farmakologiczną kastrację analogami LHRH. W przypadku pominięcia przyjęcia produktu leczniczego o zwykłej porze, przepisaną dawkę należy przyjąć tak szybko jak to możliwe. W przypadku pominięcia dawki w danym dniu, leczenie należy wznowić następnego dnia przyjmując zazwyczaj stosowaną dawkę dobową. Jeśli u pacjenta wystąpią objawy toksyczności stopnia ≥3. lub trudne do tolerowania działania niepożądane, należy przerwać stosowanie produktu na tydz. lub do czasu zmniejszenia objawów do stopnia ≤2. Następnie należy wznowić stosowanie produktu w tej samej lub, jeżeli jest to uzasadnione, zmniejszonej dawce (120 mg lub 80 mg). Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP2C8. Jeśli jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8. Jeśli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, należy zmniejszyć dawkę enzalutamidu do 80 mg raz/dobę. W przypadku przerwania jednoczesnego stosowania silnych inhibitorów CYP2C8, należy wznowić stosowanie enzalutamidu w dawce stosowanej przed rozpoczęciem leczenia silnymi inhibitorami CYP2C8. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u osób starszych. Zaburzenia czynności wątroby. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa A wg skali Child-Pugh). Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh). Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów z lekkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub w krańcowym stadium choroby nerek. Dzieci i młodzież. Stosowanie enzalutamidu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe we wskazaniu leczenia CRPC i mHSPC u dorosłych mężczyzn.

Uwagi

Tabl. powl. nie należy przecinać, rozkruszać ani żuć, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku. Kaps. miękkich nie należy żuć, rozpuszczać ani otwierać, lecz należy połknąć w całości popijając wodą, z posiłkiem lub bez posiłku.

Przeciwwskazania

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kobiety, które są w ciąży lub mogą zajść w ciążę.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Należy zachować ostrożność w przypadku podawania produktu leczniczego pacjentom z napadami padaczkowymi w wywiadzie lub innymi opisanymi w wywiadzie czynnikami predysponującymi do ich wystąpienia, w tym między innymi: pierwotny uraz mózgu, udar, pierwotne nowotwory mózgu lub przerzuty do mózgu, lub alkoholizm. Ponadto, ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych może być zwiększone u pacjentów przyjmujących jednocześnie produkty lecznicze obniżające próg drgawkowy. Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i może powodować brak skuteczności wielu powszechnie stosowanych produktów leczniczych. Wprowadzając leczenie enzalutamidem należy dokonać przeglądu jednocześnie stosowanych produktów. Na ogół należy unikać stosowania enzalutamidu jednocześnie z produktami leczniczymi, które są wrażliwymi substratami wielu enzymów metabolizujących lub nośników, jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta i jeżeli dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne poprzez monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania z warfaryną i przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi, pochodnymi kumaryny. Jeżeli produkt leczniczy jest stosowany jednocześnie z przeciwzakrzepowymi produktami leczniczymi metabolizowanymi przez CYP2C9 (takimi jak warfaryna lub acenokumarol), należy wprowadzić dodatkowe monitorowanie czasu protrombinowego (ang. International Normalized Ratio, INR). Należy zachować ostrożność u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek, ponieważ enzalutamid nie był badany w tej grupie pacjentów. Należy zachować ostrożność u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh), ponieważ dane uzyskane od pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie są w pełni jednoznaczne. Ponieważ nie ma danych w grupie pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby i enzalutamid jest eliminowany głównie w wątrobie, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Z badań klinicznych 3. fazy wyłączono pacjentów z niedawno przebytym zawałem mięśnia sercowego (w ostatnich 6 miesiącach) lub niestabilną dusznicą (w ostatnich 3 miesiącach), pacjentów z niewydolnością serca klasy III lub IV według NYHA (ang. New York Heart Association), z wyjątkiem przypadków gdy frakcja wyrzutowa lewej komory (ang. Left Ventricular Ejection Fraction, LVEF) wynosiła ≥ 45%, pacjentów z bradykardią lub nieleczonym lub niepoddającym się leczeniu nadciśnieniem tętniczym. Należy wziąć to pod uwagę przepisując produkt leczniczy tym pacjentom. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczność produktu leczniczego w czasie chemioterapii. Jednoczesne podawanie enzalutamidu nie ma klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu, jednak nie można wykluczyć zwiększenia częstości występowania neutropenii indukowanej docetakselem. Produkt leczniczy zawiera sorbitol (E420). Nie należy go stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. Enzalutamid może wywierać umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn ponieważ zgłaszano zdarzenia neurologiczne i psychiczne, w tym napad padaczkowy. Pacjentów, u których występowały napady padaczkowe lub inne czynniki predysponujące należy uprzedzić o ryzyku związanym z prowadzeniem pojazdów i obsługiwaniem maszyn. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu enzalutamidu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje

Wpływ innych produktów leczniczych na ekspozycję na enzalutamid. CYP2C8 odgrywa ważną rolę w eliminacji enzalutamidu i tworzeniu jego aktywnego metabolitu. Po doustnym podaniu gemfibrozylu, silnego inhibitora CYP2C8 (w dawce 600 mg 2x/dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 326% oraz spadek Cmax enzalutamidu o 18%. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 77% a Cmax zmniejszyło o 19%. Należy unikać lub zachować ostrożność w czasie jednoczesnego stosowania enzalutamidu oraz silnych inhibitorów (np. gemfibrozyl) lub induktorów (np. ryfampicyna) CYP2C8. Jeżeli konieczne jest jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8, dawkę enzalutamidu należy zmniejszyć do 80 mg raz/dobę. CYP3A4 odgrywa niewielką rolę w metabolizmie enzalutamidu. Po doustnym podaniu itrakonazolu, silnego inhibitora CYP3A4 (w dawce 200 mg raz/dobę), zdrowym mężczyznom, zaobserwowano zwiększenie AUC enzalutamidu o 41% oraz brak wpływu na Cmax. W sumie dla niezwiązanego enzalutamidu i niezwiązanego aktywnego metabolitu AUC zwiększyło się o 27% a Cmax ponownie nie uległo zmianie. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktu leczniczego oraz inhibitorów lub induktorów CYP3A4. Wpływ enzalutamidu na ekspozycję na inne produkty lecznicze. Enzalutamid jest silnym induktorem enzymów i zwiększa syntezę wielu enzymów i nośników, dlatego spodziewane są interakcje z wieloma powszechnie stosowanymi produktami leczniczymi, które są substratami tych enzymów lub nośnikami. Zmniejszenie ich stężenia w osoczu może być znaczące i prowadzić do braku lub zmniejszenia ich klinicznego działania. Istnieje również ryzyko zwiększenia tworzenia się aktywnych metabolitów. Enzymami, które mogą być indukowane są CYP3A w wątrobie i jelitach, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 i urydyno 5-difosforo-glukuronozylotransferaza (UGTs - glukuronowy enzym sprzęgania). Mogą być indukowane białka transportu glikoproteiny P-gp i prawdopodobnie inne białka transportujące, np. białko oporności wielolekowej 2 (ang. multidrug resistance-associated protein 2, MRP2), białko oporności raka piersi (ang. breast cancer resistant protein, BCRP) i polipeptyd transportujący aniony organiczne 1B1 (ang. organic anion transporting polypeptide 1, OATP1B1). Badania in vivo wykazały, że enzalutamid jest silnym induktorem CYP3A4 oraz umiarkowanym induktorem CYP2C9 oraz CYP2C19. Jednoczesne stosowanie enzalutamidu (w dawce 160 mg raz/dobę) z pojedynczymi dawkami doustnymi leków będących substratami CYP, u pacjentów z rakiem gruczołu krokowego, powodowało zmniejszenie AUC midazolamu (substrat CYP3A4) o 86%, zmniejszenie AUC S-warfaryny (substrat CYP2C9) o 56%, zmniejszenie AUC omeprazolu (substrat CYP2C19) o 70%. Możliwa jest również indukcja UGT1A1. W badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z przerzutowym CRPC produkt Xtandi (160 mg raz/dobę) nie miał klinicznie istotnego wpływu na farmakokinetykę podawanego dożylnie docetakselu (75 mg/m2 podawane we wlewie co 3 tyg.). AUC docetakselu zmniejszyło się o 12% [stosunek średniej geometrycznej (GMR) =0,882 (90% CI: 0,767; 1,02)], a Cmax zmniejszyło się o 4% [GMR = 0,963 (90% CI: 0,834; 1,11)]. Można spodziewać się interakcji z niektórymi produktami leczniczymi, które są eliminowane poprzez metabolizm lub transport aktywny. Jeżeli ich działanie terapeutyczne ma duże znaczenie dla pacjenta a dostosowanie dawkowania nie jest łatwo osiągalne w oparciu o monitorowanie skuteczności lub stężenia tych produktów w osoczu, należy unikać ich stosowania lub stosować je ostrożnie. Istnieje podejrzenie, że ryzyko uszkodzenia wątroby po podaniu paracetamolu jest większe u pacjentów leczonych jednocześnie induktorami enzymów. Niektóre z produktów leczniczych, które mogą mieć na to wpływ: leki przeciwbólowe (np. fentanyl, tramadol); antybiotyki (np. klarytromycyna, doksycyklina); leki przeciwnowotworowe (np. kabazytaksel); przeciwzakrzepowe produkty lecznicze (np. acenokumarol, warfaryna); leki przeciwpadaczkowe (np. karbamazepina, klonazepam, fenytoina, prymidon, kwas walproinowy); leki przeciwpsychotyczne (np. haloperydol); betablokery (np. bisoprolol, propranolol); blokery kanałów wapniowych (np. diltiazem, felodypina, nikardypina, nifedypina, werapamil); glikozydy nasercowe (np. digoksyna); kortykosteroidy (np. deksametazon, prednizolon); leki przeciwwirusowe stosowane w terapii HIV (np. indynawir, rytonawir); leki nasenne (np. diazepam, midazolam, zolpidem); statyny metabolizowane przez CYP3A4 (np. atorwastatyna, symwastatyna); hormony tarczycy (np. lewotyroksyna). Pełne działanie indukujące enzalutamidu może nie wystąpić przed upływem około 1 m-ca od rozpoczęcia leczenia, kiedy to enzalutamid osiąga stacjonarne stężenie w osoczu, aczkolwiek pewne efekty indukcji mogą ujawnić się wcześniej. Pacjentów przyjmujących produkty lecznicze będące substratami CYP2B6, CYP3A4, CYP2C9, CYP2C19 lub UGT1A1 należy monitorować w celu wykrycia możliwego zmniejszenia działania farmakologicznego (lub zwiększenia w przypadku powstawania aktywnych metabolitów) w trakcie pierwszego miesiąca leczenia enzalutamidem oraz rozważyć u nich dostosowanie dawki, jeśli konieczne. Ze względu na długi T0,5 enzalutamidu (5,8 dnia), jego wpływ na enzymy może utrzymywać się przez miesiąc lub dłużej po zakończeniu przyjmowania enzalutamidu. W przypadku przerwania leczenia enzalutamidem może być konieczne stopniowe zmniejszanie dawki tych produktów leczniczych. Enzalutamid (w dawce 160 mg raz/dobę) nie wywoływał klinicznie istotnej zmiany wartości AUC lub Cmax pioglitazonu (substrat CYP2C8). AUC pioglitazonu zwiększyło się o 20%, podczas gdy Cmax zmniejszyło się o 18%. Nie ma konieczności dostosowania dawki w przypadku jednoczesnego stosowania produktów leczniczych będących substratami CYP2C8 i produktu leczniczego. Badania in vitro wskazują, że enzalutamid może być inhibitorem nośnika błonowego P-gp. Wpływ enzalutamidu na substraty P-gp nie został określony w badaniach in vivo, jednakże w warunkach klinicznych enzalutamid może być induktorem P-gp poprzez aktywację jądrowego receptora pregnanu (ang. nuclear pregnane receptor, PXR). Należy zachować ostrożność jeśli jednocześnie z produktem leczniczym stosuje się substancje lecznicze o wąskim indeksie terapeutycznym, będące substratami P-gp (np. kolchicyna, eteksylan dabigatran, digoksyna). Mogą one wymagać dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia optymalnego stężenia we krwi. Na podstawie badań in vitro nie można wykluczyć, że enzalutamid hamuje aktywność białka BCRP i MRP2 (w jelicie), jak również nośnika anionów organicznych 3 (ang. organic anion transporter 3, OAT3) i nośnika kationów organicznych 1 (ang. organic cation transporter 1, OCT1) (ogólnoustrojowo). Teoretycznie, istnieje możliwość indukcji tych nośników, ale wynik końcowy jest obecnie nieznany. Pokarm nie ma istotnego klinicznie wpływu na stopień ekspozycji na enzalutamid. W badaniach klinicznych produkt leczniczy podawano niezależnie od posiłków.

Ciąża i laktacja

Brak danych klinicznych dotyczących stosowania produktu leczniczego u kobiet w ciąży i nie jest on przeznaczony do stosowania u kobiet w wieku rozrodczym. Nie wiadomo, czy enzalutamid lub jego metabolity są obecne w spermie. Jeżeli pacjent, w trakcie leczenia oraz przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia enzalutamidem, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w ciąży, powinien stosować prezerwatywę. Jeżeli pacjent, w czasie leczenia oraz przez 3 m-ce po zakończeniu leczenia, podejmuje stosunki seksualne z kobietą w wieku rozrodczym, powinien stosować prezerwatywę lub inną skuteczną metodę antykoncepcji. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Enzalutamid jest przeciwwskazany u kobiet, które są w ciąży lub mogą zajść w ciąż. Enzalutamid nie jest wskazany do stosowania u kobiet. Badania na zwierzętach wykazały, że enzalutamid ma negatywny wpływ na układ rozrodczy samców szczura i psa.

Działania niepożądane

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi są astenia/zmęczenie, uderzenia gorąca, ból głowy i nadciśnienie tętnicze. Inne ważne działania niepożądane obejmują upadki, złamania niepatologiczne, zaburzenia funkcji poznawczych i neutropenię. Napad padaczkowy wystąpił u 0,4% pacjentów leczonych enzalutamidem i u 0,1% pacjentów otrzymujących placebo. Działania niepożądane zidentyfikowane w badaniach klinicznych 3. fazy i po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) leukopenia neutropenia. Zaburzenia ogólne: (bardzo często) astenia/zmęczenie. Zaburzenia psychiczne: (często) lęk; (niezbyt często) omamy wzrokowe. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zaburzenia pamięci, utrata pamięci, zaburzenia uwagi, zespół niespokojnych nóg; (niezbyt często) zaburzenia funkcji poznawczych, napady padaczkowe. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) ginekomastia. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca, nadciśnienie. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) suchość skóry, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej; (często) złamania*; (nieznana**) ból mięśni, skurcze mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) upadki. * Obejmują wszystkie złamania, oprócz złamań patologicznych. **Zgłoszenia spontaniczne po wprowadzeniu produktu do obrotu. Napad padaczkowy: w badaniach klinicznych 3. fazy napad padaczkowy wystąpił u 7 pacjentów (0,4%) spośród 1671 pacjentów leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu i u jednego pacjenta (<0,1%) otrzymującego placebo. W oparciu o dane niekliniczne oraz dane z badań ze schematem zwiększających się dawek, wydaje się, że wielkość dawki jest ważnym prognostykiem ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych. Z obu badań 3. fazy wykluczono pacjentów, u których wcześniej wystąpił napad padaczkowy lub istnieją czynniki ryzyka wystąpienia napadu padaczkowego. W badaniu AFFIRM, spośród 800 pacjentów po chemioterapii, leczonych enzalutamidem w dawce 160 mg /dobę, u 6 pacjentów (0,8%) wystąpiły napady padaczkowe, podczas gdy w grupie otrzymującej placebo napady padaczkowe nie występowały. U kilku z tych pacjentów występowały czynniki, które mogły mieć, niezależny wpływ na zwiększenie ryzyka wystąpienia napadów padaczkowych. W badaniu PREVAIL napad padaczkowy wystąpił u 1 pacjenta (0,1%) spośród 871 pacjentów nie poddanych wcześniej chemioterapii, leczonych dawką dobową 160 mg enzalutamidu i u jednego pacjenta (0,1%) otrzymującego placebo. Nie jest znany mechanizm obniżania progu drgawkowego przez enzalutamid, ale może on wynikać z tego że, jak pokazują dane z badań in vitro, enzalutamid oraz jego aktywny metabolit wiążą się z kanałem chlorkowym bramkowanym GABA i mogą hamować jego aktywność.

Przedawkowanie

Brak antidotum na enzalutamid. W razie przedawkowania, należy przerwać leczenie enzalutamidem i rozpocząć ogólne działania wspomagające, mając na uwadze T0,5 wynoszący 5,8 dnia. W przypadku przedawkowania u pacjentów istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia napadów padaczkowych.

Działanie

Rak gruczołu krokowego jest wrażliwy na androgeny i odpowiada na hamowanie przekazywania sygnałów przez receptory androgenowe. Pomimo małego lub nawet niewykrywalnego stężenia androgenów w osoczu, przekazywanie sygnałów przez receptory androgenowe powoduje dalszy postęp choroby. Pobudzanie wzrostu komórek nowotworowych poprzez receptor androgenowy wymaga jego umiejscowienia w jądrze komórkowym i związania z DNA. Enzalutamid jest silnym inhibitorem przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Blokuje on kilka etapów szlaku przekazywania sygnałów przez receptor androgenowy. Enzalutamid kompetytywnie blokuje wiązanie się androgenów z receptorem androgenowym, blokuje przemieszczenie aktywnego receptora do jądra oraz wiązanie aktywnego receptora androgenowego z DNA, nawet w przypadku nadekspresji receptorów androgenowych oraz w raku prostaty opornym na leczenie antyandrogenami. Leczenie enzalutamidem zmniejsza wzrost komórek raka prostaty, może powodować śmierć tych komórek oraz regresję nowotworu. W badaniach nieklinicznych enzalutamid nie wykazywał aktywności agonisty receptorów androgenowych.

Skład

1 kaps. miękka zawiera 40 mg enzalutamidu. 1 tabl. powl. zawiera 40 mg enzalutamidu.

ICD10:

ATC:

Ostrzeżenia specjalne:

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Upośledza !

Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.

D

Lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.

Decyzje GIF