Wskazania
Leczenie bólu przebijającego (ang. BTP - breakthrough pain) u dorosłych pacjentów z chorobą nowotworową, którzy w ramach leczenia przewlekłego bólu nowotworowego poddawani są opioidowej terapii podtrzymującej. Ból przebijający to przemijające ostre nasilenie dolegliwości bólowych, nakładające się na opanowany ból przewlekły. Pacjenci poddani opioidowej terapii podtrzymującej, to pacjenci otrzymujący co najmniej 60 mg morfiny doustnej na dobę, co najmniej 25 µg przezskórnego fentanylu na godzinę, co najmniej 30 mg oksykodonu na dobę, co najmniej 8 mg doustnego hydromorfonu na dobę, lub równoważną dawkę innego leku opioidowego przez tydzień lub dłużej.
Dawkowanie
Leczenie powinno zostać rozpoczęte i prowadzone przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków opioidowych u pacjentów z chorobą nowotworową. Lekarze powinni być świadomi niebezpieczeństwa nadużywania fentanylu. Nie należy przepisywać pacjentom jednocześnie dwóch produktów fentanylu do leczenia bólu przebijającego o różnym składzie. Pacjenci powinni usunąć wszelkie inne produkty zawierające fentanyl przepisane im do leczenia BTP przed zmianą na produkt leczniczy. Ilość tabl. dostępna dla pacjenta w każdym czasie powinna być jak najmniejsza, aby zapobiec wystąpieniu reakcji splątania lub ewentualnemu przedawkowaniu. Dawka powinna być dostosowana indywidualnie, aż do uzyskania dawki “skutecznej”, która zapewnia odpowiednią analgezję i minimalizuje działania niepożądane. W badaniach klinicznych nie można było ustalić skutecznej dawki w leczeniu bólu przebijającego na podstawie dziennej dawki podtrzymującej leku opioidowego. Pacjenci powinni być ściśle monitorowani aż do momentu osiągnięcia dawki skutecznej. Dostosowanie dawki u pacjentów, u których nie dokonano zmiany terapii z innych produktów zawierających fentanyl: początkowa dawka preparatu powinna wynosić 100 µg, zwiększana w zależności od potrzeby, w zakresie dostępnych mocy tabletek. Dostosowanie dawki u pacjentów, u których dokonano zmiany terapii z innych produktów zawierających fentanyl: ze względu na różne profile wchłaniania, zmiana terapii nie może być dokonana w stosunku 1:1. Przy zmianie leczenia z innego doustnego produktu zawierającego cytrynian fentanylu, dawkowanie preparatu powinno być niezależnie dobierane z powodu znacznych różnic w biodostępności różnych produktów. Jednakże u tych pacjentów uwzględniona może być dawka początkowa wyższa niż 100 µg. Sposób doboru dawki. Jeśli w trakcie procesu doboru dawki w przeciągu 30 min. od podania 1 tabl. nie zostanie uzyskana odpowiednia analgezja, podana może być druga tabl. o tej samej mocy. Jeśli leczenie epizodu BTP wymaga podania więcej niż 1 tabl., do leczenia kolejnego epizodu BTP rozważyć należy zwiększenie dawki do kolejnej wyższej dostępnej mocy preparatu. W trakcie doboru dawki stosowane mogą być różne tabl.: do leczenia jednego epizodu BTP użytych może być do 4 tabl. o mocy 100 µg lub do 4 tabl. o mocy 200 µg, wg następującego schematu: jeśli początkowa tabl. 100 µg okaże się nieskuteczna, do leczenia kolejnego epizodu BTP pacjent może zażyć 2 tabl. o mocy 100 µg. Zaleca się, by po każdej stronie jamy ustnej umieszczona została 1 tabl. Jeśli dawka ta uznana zostanie za skuteczną, terapia kolejnych epizodów BTP może być kontynuowana za pomocą 1 tabl. o mocy 200 µg. Jeśli 1 tabl. o mocy 200 µg (lub 2 o mocy 100 µg) nie zostanie uznana za skuteczną, pacjent może zastosować 2 tabl. o mocy 200 µg (lub 4 o mocy 100 µg) do leczenia kolejnego epizodu BTP. Zaleca się umieszczenie 2 tabl. po każdej stronie jamy ustnej. Jeśli dawka ta zostanie uznana za skuteczną, terapia kolejnych epizodów BTP może być kontynuowana za pomocą 1 tabl. o mocy 400 µg. W procesie doboru dawki do 600 µg i 800 µg, należy stosować tabl. o mocy 200 µg. W badaniach klinicznych nie dokonano oceny dawek przewyższających 800 µg. Do leczenia jednego epizodu BTP nie należy stosować więcej niż 2 tabl., za wyjątkiem procesu doboru dawki przy zastosowaniu do 4 tabl., zgodnie z podanym powyżej opisem. W czasie dostosowywania dawki, przed rozpoczęciem leczenia kolejnego epizodu BTP pacjenci powinni odczekać co najmniej 4 h. Leczenie podtrzymujące: po ustaleniu w procesie doboru dawki skutecznej, pacjenci powinni kontynuować stosowanie tej dawki w postaci 1 tabl. o danej mocy. W leczeniu podtrzymującym, przed rozpoczęciem leczenia kolejnego epizodu BTP preparatem pacjenci powinni odczekać co najmniej 4 h. Dostosowywanie dawki: dawkę podtrzymującą należy zwiększyć jeśli u pacjenta podczas kilku kolejnych epizodów BTP konieczne było użycie więcej niż 1 dawki. Niezbędne może być ponowne dostosowanie dawki preparatu i/lub terapii uzupełniającej lekami opioidowymi, jeśli pacjenci zgłaszają wystąpienie ponad czterech epizodów BTP w ciągu 24 h. W przypadku braku odpowiedniej kontroli bólu należy rozważyć możliwość wystąpienia hiperalgezji, tolerancji i postępu choroby podstawowej. Przerwanie terapii. Produkt leczniczy należy odstawić natychmiast, jeśli pacjent już nie ma epizodów bólu przebijającego. Leczenie utrzymującego się bólu podstawowego powinno odbywać się zgodnie z zaleceniami. Jeśli niezbędne jest odstawienie wszystkich leków opioidowych, lekarz musi dokładnie kontrolować pacjenta w celu zarządzania ryzykiem wystąpienia ostrych objawów odstawiennych. Pacjenci z niewydolnością wątroby lub nerek. U pacjentów z umiarkowaną lub ostrą niewydolnością wątroby lub nerek należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy. Pacjenci z suchością jamy ustnej. Pacjentom z suchością jamy ustnej zaleca się wypicie wody przed zażyciem produktu leczniczego, aby zwilżyć jamę ustną. Jeśli nie spowoduje to prawidłowego musowania tabl. w jamie ustnej, może być zalecana zmiana leczenia. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku (w wieku powyżej 65 lat). Badania kliniczne wykazały, że u pacjentów w wieku powyżej 65 lat występuje tendencja doboru dawki skutecznej niższej niż dawka stosowana u pacjentów młodszych. Zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas doboru dawki produktu leczniczego u pacjentów w podeszłym wieku. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku 0-18 lat. Brak dostępnych danych.
Uwagi
Tabl. leku w wilgotnym otoczeniu zaczyna musować, dzięki czemu uwalniana jest substancja czynna. Należy zatem pouczyć pacjentów, by nie otwierali blistra aż do momentu, w którym są gotowi do umieszczenia tabl. w jamie ustnej. Należy pouczyć pacjentów, by nie próbowali wyciskać tabl. przez blister, ponieważ mogłoby to uszkodzić tabl. podpoliczkową. Prawidłowa metoda wyjmowania tabl. z blistra jest następująca: pojedynczą część blistra należy oddzielić od pozostałego listka blistra poprzez oddarcie jej na linii perforacji. Oddzieloną część blistra należy zgiąć zgodnie z oznaczeniem wzdłuż linii wydrukowanej na tylnej stronie folii. Folię należy usunąć w celu udostępnienia tabl. Należy pouczyć pacjentów, by nie próbowali kruszyć lub dzielić tabl. Po wyjęciu tabl. z blistra nie należy jej przechowywać, ponieważ w tym przypadku nie można zagwarantować, że tabl. pozostanie w stanie niezmienionym i zajść może ryzyko narażenia tabl. na przypadkowe działanie czynników zewnętrznych. Pacjenci powinni wyjąć tabl. z blistra i natychmiast umieścić ją w całości w górnej części jamy ustnej pod policzkiem (powyżej górnego tylnego zęba trzonowego, pomiędzy policzkiem i dziąsłem). Tabl. powinna być umieszczona i trzymana w jamie ustnej przez czas wystarczający do jej rozpuszczenia, co zajmuje zazwyczaj około 14-25 min. Tabl. nie powinny być ssane, żute czy połykane, ponieważ skutkowałoby to uzyskaniem niższego stężenia w osoczu, niż w przypadku przyjmowania preparatu w zalecany sposób. Po 30 min., jeśli pozostałości tabl. wciąż są obecne w jamie ustnej, mogą one zostać połknięte i popite szklanką wody. Czas potrzebny do całkowitego rozpuszczenia tabl. po podaniu na śluzówkę jamy ustnej nie wydaje się mieć wpływu na wczesną odpowiedź ogólnoustrojową po ekspozycji na fentanyl. W czasie gdy tabl. znajduje się w jamie ustnej pacjenci nie powinni spożywać jakichkolwiek posiłków czy napojów. W przypadku podrażnienia śluzówki jamy ustnej, zaleca się zmianę umiejscowienia tabl. w obrębie jamy ustnej pod policzkiem.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie u pacjentów, którzy nie otrzymują leczenia podtrzymującego opioidami, ze względu na podwyższone ryzyko depresji oddechowej. Ostra depresja oddechowa lub ostra choroba obturacyjna płuc. Leczenie ostrego bólu innego niż ból przebijający (np. bólu pooperacyjnego, bólu głowy, migreny).
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów, że preparat zawiera substancję aktywną w ilości, która może być śmiertelna dla dziecka, dlatego tabletki powinny być przechowywane w miejscu niedostępnym i niewidocznym dla dzieci. Aby ograniczyć do minimum ryzyko wystąpienia działań niepożądanych związanych ze stosowaniem opioidów i dostosować dawkę skuteczną, niezbędne jest, by w trakcie procesu doboru dawki pacjenci byli ściśle monitorowani przez lekarza. Ważne jest, by przed rozpoczęciem leczenia preparatem ustabilizowana została długotrwała terapia opioidowa stosowana do leczenia utrzymującego się bólu. Istnieje ryzyko wystąpienia depresji oddechowej o znaczeniu klinicznym, związanej ze stosowaniem fentanylu. Wybór niewłaściwego pacjenta do leczenia zarówno produktem, jak i innymi produktami fentanylu (np. pacjenci nieleczeni podtrzymującą terapią opioidową) i/lub nieodpowiednie dawkowanie prowadziło do zgonu pacjenta. Produkt należy stosować tylko w przypadkach opisanych w punkcie "Wskazania". Należy zachować szczególną ostrożność podczas doboru dawki produktu u pacjentów z niezbyt ciężką przewlekłą chorobą obturacyjną płuc lub innym schorzeniem predysponującym ich do depresji oddechowej, ze względu na fakt, że nawet normalne dawki lecznicze produktu mogą osłabiać odruch oddechowy, aż do momentu powstania niewydolności oddechowej. Lek powinien być stosowany z zachowaniem dużej ostrożności u pacjentów, którzy mogą być szczególnie podatni na wewnątrzczaszkowe efekty zatrzymania CO2, takie jak te, które powodują podwyższone ciśnienie wewnątrzczaszkowe lub zaburzenia świadomości. Opioidy mogą przeszkadzać w klinicznym leczeniu pacjenta z urazem głowy i powinny być stosowane jedynie w przypadku, gdy istnieją ku temu podstawy kliniczne. Fentanyl podawany dożylnie może powodować bradykardię. W badaniach klinicznych produktu, nie zaobserwowano oczywistych dowodów na bradykardię, jednakże u pacjentów ze zdiagnozowanymi wcześniej bradyarytmiami lek powinien być stosowany z zachowaniem szczególnej ostrożności. Lek powinien być również ostrożnie stosowany u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek. Nie zbadano wpływu niewydolności wątroby lub nerek na właściwości farmakokinetyczne produktu leczniczego, wykazano jednak, że po podaniu dożylnym u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek klirens fentanylu uległ zmianie z powodu zmian w klirensie metabolicznym i białkach osocza. Po podaniu produktu, zaburzenia czynności wątroby i nerek mogą zarówno zwiększyć biodostępność połkniętego fentanylu oraz zmniejszyć jego klirens ogólnoustrojowy, co z kolei może prowadzić do bardziej intensywnych i dłuższych efektów działania opioidów. Należy zatem zachować szczególną ostrożność w trakcie procesu doboru dawki u pacjentów z umiarkowaną lub poważną niewydolnością wątroby lub nerek. Należy zachować ostrożność w przypadku pacjentów z hipowolemią i niedociśnieniem. Po wielokrotnym podawaniu opioidów takich jak fentanyl, wystąpić może tolerancja i uzależnienie fizyczne i/lub psychiczne, jednak uzależnienie jatrogenne po leczniczym stosowaniu opioidów występuje rzadko. Produkt leczniczy zawiera 8 mg sodu w 1 tabl. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością sodu.
Interakcje
Fentanyl jest metabolizowany głównie poprzez układ enzymatyczny cytochromu P-450 3A4 (CYP3A4), zatem podczas podawania preparatu równocześnie ze środkami wpływającymi na aktywność CYP3A4 wystąpić mogą potencjalne interakcje. Jednoczesne podawanie ze środkami, które indukują aktywność 3A4 może obniżać skuteczność preparatu. Jednoczesne stosowanie preparatu z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. rytonawirem, ketokonazolem, itrakonazolem, troleandomycyną, klarytromycyną i nelfinawirem) lub umiarkowanymi inhibitorami CYP3A4 (np. amprenawirem, aprepitantem, diltiazemem, erytromycyną, flukonazolem, fosamprenawirem, sokiem grejpfrutowym i werapamilem) może skutkować podwyższonymi stężeniami fentanylu w osoczu, potencjalnie powodując poważne działania niepożądane leku, łącznie z depresją oddechową, która może prowadzić do zgonu. Pacjenci otrzymujący preparat jednocześnie z umiarkowanymi lub silnymi inhibitorami CYP3A4 powinni być długotrwale i dokładnie monitorowani przez lekarza. Zwiększanie dawki powinno być dokonywane z ostrożnością. Jednoczesne stosowanie innych środków działających depresyjnie na OUN, takich jak inne opioidy, środki sedatywne lub nasenne, leki do znieczulenia ogólnego, fenotiazyny, środki uspokajające, środki rozluźniające mięśnie szkieletowe, leki antyhistaminowe o działaniu uspokajającym i alkohol mogą powodować addytywne efekty depresyjne. Preparat nie jest zalecany do stosowania u pacjentów, którzy w ciągu 14 dni przyjmowali inhibitory MAO, ponieważ odnotowano poważne i nieprzewidywalne nasilenie działania opioidowych leków przeciwbólowych podczas stosowania z inhibitorami MAO. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania częściowych opioidowych agonisto/antagonistów (np. buprenorfiny, nalbufiny, pentazocyny). Mają one wysokie powinowactwo do receptorów opioidowych z względnie niską aktywnością wewnętrzną i dlatego częściowo znoszą przeciwbólowy efekt fentanylu i mogą wywoływać zespół odstawienia u pacjentów uzależnionych od opioidów.
Ciąża i laktacja
Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania fentanylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Produktu nie wolno stosować w okresie ciąży, jeśli nie jest to bezwzględnie konieczne. W wyniku długotrwałego stosowania, fentanyl może powodować u noworodka wystąpienie zespołu odstawiennego. Zaleca się, by nie stosować fentanylu w trakcie porodu (również cesarskiego cięcia), ponieważ przenika on przez łożysko matki i może powodować depresję oddechową u płodu. W przypadku podania produktu antidotum dla dziecka powinno być przygotowane do użycia. Fentanyl przenika do mleka matki i może powodować uspokojenie polekowe i depresję oddechową u dziecka karmionego piersią. Fentanyl nie powinien być stosowany u kobiet karmiących i nie należy zaczynać ponownego karmienia piersią przynajmniej przez 48 h po ostatnim podaniu fentanylu. Brak jest dostępnych danych dotyczących wpływu na płodność. W badaniach na zwierzętach występowało upośledzenie płodności samców.
Działania niepożądane
Podczas stosowania produktu można spodziewać się działań niepożądanych typowych dla leków opioidowych. Często w trakcie stosowania preparatu działania te znikną lub zmniejszy się ich intensywność, ponieważ dla każdego pacjenta dobrana zostanie najbardziej odpowiednia dawka. Najpoważniejsze działania niepożądane to depresja oddechowa (potencjalnie prowadząca do duszności lub zatrzymania oddechu), depresja krążeniowa, niedociśnienie i wstrząs. Należy ściśle monitorować pacjentów pod kątem ich wystąpienia. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) obniżona liczba płytek krwi, zwiększona częstość akcji serca, obniżony hematokryt, obniżony poziom hemoglobiny. Zaburzenia serca: (niezbyt często) tachykardia, bradykardia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) niedokrwistość, neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy; (często) zaburzenia smaku, senność, letarg, ból głowy, drżenie, uspokojenie; (niezbyt często) obniżony poziom świadomości, zaburzenia uwagi, zaburzenia zdolności poznawczych, niedoczulica, zaburzenia równowagi, migrena, zaburzenia motoryczne, dyzartria. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia wzroku, przekrwienie oczu, zaburzenia odczuć w obrębie gałki ocznej, fotopsja, zamglone widzenie, ograniczona ostrość widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy, szumy uszne, dolegliwości uszne. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, ból gardła i krtani. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności; (często) wymioty, zaparcia, zapalenie jamy ustnej, suchość w ustach, biegunka; (niezbyt często) owrzodzenia ust, niedoczulica jamy ustnej, dolegliwości jamy ustnej, zmiany pęcherzowe śluzówki jamy ustnej, odbarwienie śluzówki jamy ustnej, dolegliwości tkanek miękkich jamy ustnej, obrzęk języka, pęcherze na języku, ból dziąseł, dolegliwości żołądkowe, owrzodzenie języka, dolegliwości języka, dyspepsja, ból brzucha, zapalenie przełyku, refluks żołądkowo-przełykowy, spękane usta, dolegliwości zębów, bóle zębów. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) zatrzymanie moczu. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, nadmierna potliwość; (niezbyt często) zimne poty, obrzęk twarzy, wysypka, ogólny świąd, łysienie, łamliwość paznokci. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle mięśni, drżenie mięśni, osłabienie mięśni, ból pleców. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) jadłowstręt. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) kandydoza jamy ustnej, zapalenie gardła, krosty w jamie ustnej. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (niezbyt często) upadki. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone ( w tym torbiele i polipy): (niezbyt często) szpiczak mnogi. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) rumieńce, nadciśnienie, uderzenia gorąca. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) reakcje w miejscu podania leku, takie jak ból, owrzodzenie, podrażnienie, parestezja, brak czucia, rumień, obrzęk, opuchlizna i pęcherze; (często) zmęczenie; (niezbyt często) osłabienie, apatia, spowolnienie, dolegliwości w klatce piersiowej, złe samopoczucie, zdenerwowanie, uczucie pragnienia, uczucie zimna, dreszcze, uczucie gorąca, zespół odstawienia leku. Zaburzenia psychiczne: (często) dezorientacja, stan euforyczny; (niezbyt często) niepokój, nerwowość, halucynacje, omamy wzrokowe, bezsenność, stan splątania.
Przedawkowanie
Należy spodziewać się, że objawy przedawkowania fentanylu są podobne do objawów przedawkowania fentanylu podawanego dożylnie i innych opioidów. Stanowią one rozszerzenie działania farmakologicznego leku, a najpoważniejszymi i najbardziej znaczącymi z nich są zmiany psychiczne, utrata świadomości, niedociśnienie, depresja oddechowa, zaburzenia oddechowe i niewydolność oddechowa, które prowadziły do śmierci. Doraźne leczenie przedawkowania opioidów obejmuje usunięcie tabletki, jeśli wciąż znajduje się ona w jamie ustnej, zapewniając swobodny przepływ powietrza, stymulację fizyczną i werbalną pacjenta, ocenę stanu świadomości, stanu wentylacji i krążenia, oraz wspomaganą wentylację, jeśli zajdzie taka konieczność. Do leczenia przedawkowania (połknięcie przypadkowe) u osoby, która nie przyjmowała dotąd opioidów, należy uzyskać dostęp do żyły oraz zastosować nalokson lub inny lek będący antagonistą opioidów zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Czas trwania depresji oddechowej po przedawkowaniu może być dłuższy niż efekt działania antagonisty opioidów (np. T0,5 naloksonu wynosi 30-81 min.) i konieczne może być powtórne podanie leku. ChPL konkretnych antagonistów opioidów zawiera szczegółowe informacje na temat stosowania tych środków. W celu leczenia przedawkowania u pacjentów leczonych opioidami, należy uzyskać dostęp żylny. W niektórych przypadkach uzasadnione może być rozsądne zastosowanie naloksonu lub innego antagonisty opioidów, lecz związane jest ono z ryzykiem przyspieszenia wystąpienia ostrego zespołu odstawienia leku. Mimo, że w trakcie stosowania preparatu nie zaobserwowano wystąpienia sztywności mięśni zakłócającej oddychanie, możliwe jest jej wystąpienie w przypadku stosowania fentanylu i innych opioidów. Jeśli wystąpi sztywność mięśni, należy zastosować wspomaganą wentylację lub antagonistę opioidów, a w przypadku braku skuteczności takiego postępowania - leki zwiotczające.
Działanie
Fentanyl jest opioidowym lekiem przeciwbólowym, wchodzącym w interakcje głównie z opioidowym receptorem µ. Jego podstawowe działanie lecznicze polega na znieczuleniu i uspokojeniu. Przeciwbólowe działanie fentanylu związane jest z jego poziomem w osoczu. Na ogół, stężenie skuteczne i stężenie, przy którym występuje toksyczność ulegają zwiększeniu wraz z rosnącą tolerancją na opioidy. Szybkość rozwoju tolerancji różni się znacznie u poszczególnych pacjentów, w związku z czym, aby uzyskać oczekiwane działanie dawka preparatu powinna być dobierana indywidualnie.
Skład
1 tabl. podpoliczkowa zawiera 100 µg, 200 µg, 400 µg, 600 µg lub 800 µg fentanylu (w postaci cytrynianu).
Środek odurzający - grupa I
Doping
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz N
Upośledza !!
