Bisoratio ASA

Fumaran bisoprololu + Kwas acetylosalicylowy Actavis Group PTC ehf.
kaps. twarde 5/75 mg 30 szt.
Rx 100%
15,00
Pokaż pozostałe opcje

Wskazania

Leczenie nadciśnienia tętniczego u pacjentów, u których uprzednio ciśnienie tętnicze było odpowiednio kontrolowane podawanymi oddzielnie składnikami tego produktu leczniczego. Leczenie choroby niedokrwiennej serca u pacjentów, u których uprzednio objawy choroby były odpowiednio kontrolowane podawanymi oddzielnie składnikami tego produktu leczniczego.

Dawkowanie

Kaps. do stosowania doustnego. 1 kaps. przyjmowana raz/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku: zazwyczaj nie jest wymagane dostosowanie dawkowania, ale u niektórych pacjentów dawka 5 mg bisoprololu/dobę może być wystarczająca. Zaburzenia czynności nerek lub wątroby: preparat jest przeciwwskazany u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek lub wątroby z powodu zawartości ASA. Należy zachować ostrożność u pacjentów z łagodną lub umiarkowaną niewydolnością wątroby lub nerek. Dzieci i młodzież: nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Dlatego też bisoprololu i ASA w kapsułkach nie należy stosować u dzieci i młodzieży.

Uwagi

Zazwyczaj leczenie bisoprololem jest długotrwałe. Leczenia bisoprololem nie wolno przerywać nagle, ponieważ może to prowadzić do przejściowego pogorszenia stanu pacjenta. Leczenia nie wolno przerywać nagle, zwłaszcza u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca. Zalecane jest stopniowe zmniejszanie dawki.

Przeciwwskazania

Ten produkt leczniczy jest przeciwwskazany u pacjentów: z nadwrażliwością na bisoprolol, z nadwrażliwością na związki kwasu acetylosalicylowego lub inhibitory syntezy prostaglandyn (np. u niektórych pacjentów z astmą może wystąpić napad albo omdlenie), z nadwrażliwością na którąkolwiek substancję pomocniczą, z ostrą niewydolnością serca lub w okresach dekompensacji niewydolności serca, wymagających dożylnego stosowania leków inotropowych, we wstrząsie kardiogennym, z blokiem zatokowo-przedsionkowym, z zespołem chorego węzła zatokowo-przedsionkowego, z blokiem przedsionkowo-komorowym II lub III stopnia (u pacjentów bez stymulatora serca), z objawową bradykardią, z objawowym niedociśnieniem tętniczym, z ciężką astmą oskrzelową lub ciężką, przewlekłą obturacyjną chorobą płuc, z ciężkimi postaciami miażdżycy zarostowej tętnic obwodowych i zespołu Raynauda, z nieleczonym guzem chromochłonnym nadnercza, z kwasicą metaboliczną, z objawami ze strony przewodu pokarmowego lub u pacjentów, u których występował ból żołądka po uprzednim stosowaniu tego produktu leczniczego, z incydentami krwawienia z naczyń mózgowych w wywiadzie, z ostrą chorobą wrzodową i/lub krwawieniem z żołądka lub jelit, z ciężką niewydolnością wątroby lub nerek, ze skazą krwotoczną lub zaburzeniami krzepnięcia, takimi jak hemofilia i hipoprotrombinemia, z niedoborem dehydrogenazy glukozo-6-fosforanowej, stosujących metotreksat w dawkach >15 mg na tydzień, z alergią na orzeszki ziemne i soję.

Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności

Bisoprolol. Bisoprolol musi być stosowany z ostrożnością: u pacjentów z cukrzycą, z dużymi wahaniami stężenia glukozy we krwi; objawy hipoglikemii mogą być maskowane (np. tachykardia, kołatanie serca lub nasilone pocenie); u pacjentów stosujących ścisłą dietę; podczas leczenia odczulającego. Bisoprolol może zwiększać zarówno wrażliwość na alergeny jak i ciężkość reakcji anafilaktycznych. Leczenie adrenaliną może nie zawsze przynosić oczekiwany skutek terapeutyczny; u pacjentów z blokiem przedsionkowo-komorowym I stopnia; u pacjentów z dławicą Prinzmetala; w zarostowej chorobie tętnic obwodowych. Może dojść do nasilenia dolegliwości, zwłaszcza na początku leczenia. Bisoprolol musi być stosowany z ostrożnością u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym krwi lub dławicą piersiową i towarzyszącą niewydolnością serca. U pacjentów chorych na łuszczycę lub z łuszczycą w wywiadzie, β-adrenolityki (np. bisoprolol), mogą być stosowane jedynie po dokładnym rozważeniu stosunku korzyści do ryzyka. Objawy nadczynności tarczycy mogą być maskowane podczas leczenia bisoprololem. U pacjentów z guzem chromochłonnym nadnerczy bisoprolol może być stosowany po uprzednim zablokowaniu receptorów α. U pacjentów otrzymujących znieczulenie ogólne, β-adrenolityki zmniejszają ryzyko wystąpienia arytmii i niedotlenienia mięśnia sercowego podczas indukcji, intubacji i w okresie pooperacyjnym. Obecnie zaleca się, aby kontynuować leczenie β-adrenolitykami w przypadku operacji chirurgicznej. Anestezjolog musi być poinformowany o prowadzeniu leczenia β-adrenolitykami, ponieważ mogą wystąpić interakcje z innymi lekami prowadzące do bradyarytmii, osłabienia odruchowej tachykardii i odruchowej zdolności do kompensacji utraty krwi. Jeżeli uzna się za konieczne przerwanie leczenia β-adrenolitykami przed zabiegiem operacyjnym, należy to zrobić przez stopniowe zmniejszenie dawki i odstawienie produktu leczniczego całkowicie na 48 h przed planowanym znieczuleniem. W przypadku astmy oskrzelowej lub przewlekłej, obturacyjnej choroby płuc, które mogą wywoływać objawy, zaleca się jednoczesne stosowanie leków rozszerzających oskrzela. U chorych z astmą może sporadycznie występować zwiększenie oporów w drogach oddechowych i dlatego może być konieczne zwiększenie dawki β2-adrenomimetyków. Jednoczesne stosowanie bisoprololu z antagonistami kanału wapniowego, typu werapamilu lub diltiazemu lub z ośrodkowo działającymi lekami przeciwnadciśnieniowymi zazwyczaj nie jest zalecane. Sportowcy: sportowcy powinni pamiętać, że produkt ten zawiera substancję czynną, która może dawać pozytywne wyniki w testach antydopingowych. ASA. Nie zaleca się i należy ogólnie unikać jednoczesnego stosowania leków przeciwzakrzepowych (pochodnych kumaryny, heparyny). Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego zastosowania, wskazane jest częste monitorowanie współczynnika INR (znormalizowany czas protrombinowy), a pacjentom należy zalecić obserwację w kierunku krwawienia, zwłaszcza z przewodu pokarmowego. Ścisła obserwacja medyczna jest także konieczna u pacjentów z astmą oskrzelową, alergicznym zapaleniem błony śluzowej nosa (kwas acetylosalicylowy może powodować ciężką pokrzywkę, obrzęk naczynioruchowy lub skurcz oskrzeli). Pacjenci z chorobą wrzodową i (lub krwawieniami) z przewodu pokarmowego w wywiadzie powinni unikać stosowania ASA (który może powodować podrażnienie błony śluzowej przewodu pokarmowego i krwawienie). Jeśli objawy przedmiotowe i podmiotowe krwawienia nadal występują z powodu zawartości ASA, lekarz może zalecić przerwanie stosowania tego produktu leczniczego. Należy zachować ostrożność u pacjentów z niewydolnością wątroby (ponieważ ASA jest metabolizowany głównie w wątrobie) i u pacjentów z niewydolnością nerek. Jednoczesne stosowanie tej substancji czynnej z lekami urykozurycznymi, takimi jak: benzbromaron, probenecyd, sulfinpyrazon nie jest zalecane. ASA musi być stosowany z ostrożnością w przypadkach bardzo obfitego krwawienia miesiączkowego. Zalecane jest przerwanie stosowania kwasu acetylosalicylowego przed zabiegami chirurgicznymi (w tym ekstrakcją zęba) z powodu ryzyka przedłużającego się krwawienia lub nasilonego krwawienia. Długość przerwy w leczeniu powinna zostać określona indywidualnie, ale zwykle jest to jeden tydzień. Ten produkt leczniczy zawiera lecytynę sojową i jest przeciwwskazany u pacjentów z uczuleniem na orzeszki ziemne i soję. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn. W badaniach u pacjentów z chorobą naczyń wieńcowych, bisoprolol nie wpływał na zdolność prowadzenia pojazdów. Jednak, ze względu na indywidualne reakcje pacjentów na lek, zdolność prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn może być zaburzona. Należy to rozważyć szczególnie na początku leczenia i po zmianie leku a także w przypadku jednoczesnego spożycia alkoholu.

Interakcje

Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Ciąża i laktacja

Nie zaleca się stosowania produktu w kapsułkach podczas ciąży, chyba że jest to absolutnie konieczne. Brak danych dotyczących stosowania produktu u kobiet w ciąży. Bisoprolol wykazuje działania farmakologiczne, które mogą mieć szkodliwy wpływ na ciążę i/lub płód/noworodka. Ogólnie leki β-adrenolityczne zmniejszają przepływ łożyskowy, co wiąże się z zahamowaniem wzrostu płodu, śmiercią wewnątrzmaciczną, poronieniem lub przedwczesnym porodem. Mogą wystąpić działania niepożądane (np. hipoglikemia i bradykardia) u płodu i noworodka. W razie konieczności leczenia β-adrenolitykami należy stosować selektywne β1-adrenolityki. Nie zaleca się stosowania bisoprololu podczas ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. W przypadku konieczności leczenia bisoprololem zaleca się monitorowanie przepływu łożyskowego i wzrostu płodu. W przypadku szkodliwego wpływu na ciążę lub płód należy rozważyć inne leczenie. Noworodki muszą być uważnie obserwowane. Objawów hipoglikemii i bradykardii należy się spodziewać w ciągu pierwszych 3 dni życia. Wpływ kwasu acetylosalicylowego może obejmować opóźnienie porodu; przedwczesne (wewnątrzmaciczne) zamknięcie przewodu tętniczego; nadciśnienie płucne u noworodka i niewydolność zastawki trójdzielnej; uszkodzenie nerek z możliwą niewydolnością nerek i małowodzie oraz zakrzepicę. Nie wiadomo, czy bisoprolol jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Salicylany i ich metabolity są wydzielane w niewielkich ilościach do mleka ludzkiego. Dlatego też karmienie piersią nie jest zalecane podczas stosowania tego produktu leczniczego. Brak danych dotyczących możliwego wpływu tego produktu na płodność u mężczyzn lub kobiet.

Działania niepożądane

Bisoprolol. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększenie stężenia triglicerydów, zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (AlAT, AspAT). Zaburzenia serca: (niezbyt często) bradykardia, nasilenie istniejącej niewydolności serca, zaburzenia przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) zaburzenia słuchu. Zaburzenia oka: (rzadko) zmniejszenie wydzielania łez (należy to uwzględnić w przypadku pacjenta stosującego soczewki kontaktowe); (bardzo rzadko) zapalenie spojówek. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) dolegliwości żołądkowo-jelitowe takie jak: nudności, wymioty, biegunka, zaparcia. Zaburzenia ogólne: (często) uczucie zmęczenia; (niezbyt często) osłabienie. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby. Zaburzenia układu nerwowego: (często) zawroty głowy, ból głowy; (rzadko) omdlenie. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (rzadko) zaburzenia potencji. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) skurcz oskrzeli u pacjentów z astmą oskrzelową lub obturacyjna choroba dróg oddechowych w wywiadzie; (rzadko) alergiczne zapalenie błony śluzowej nosa. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) reakcje nadwrażliwości (takie jak: świąd, zaczerwienienie, wysypka); (bardzo rzadko) β-adrenolityki mogą wywoływać lub nasilać objawy łuszczycy, lub wywoływać wysypkę łuszczycopodobną, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) osłabienie mięśni, skurcze mięśni. Zaburzenia naczyniowe: (często) uczucie ziębnięcia lub drętwienia kończyn; (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) zaburzenia snu, depresja; (rzadko) koszmary senne, omamy. Kwas acetylosalicylowy. Działania niepożądane są często zależne od dawki i spowodowane działaniem farmakologicznym ASA. Większość działań niepożądanych zwykle związana jest z przewodem pokarmowym. U pacjentów z rozpoznanymi alergiami lub astmą występuje zwiększone ryzyko reakcji nadwrażliwości. Może rozwinąć się nadwrażliwość krzyżowa z innymi niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) wydłużenie czasu krwawienia. To działanie może trwać przez kilka dni po przerwaniu leczenia i może powodować podwyższoną podatność na krwawienie w przypadku zabiegu chirurgicznego lub może prowadzić do obfitszych krwawień miesiączkowych; (niezbyt często) krwotok wewnątrzczaszkowy, krew w moczu; (rzadko) zespół krwotoczny (krwawienie z nosa, krwawienie dziąseł, krwawe wymioty i utrata krwi z kałem, itp.). Zaburzenia endokrynologiczne: (bardzo rzadko) hipoglikemia. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo rzadko) małe dawki kwasu acetylosalicylowego mogą zmniejszać wydalanie kwasu moczowego (co u pacjentów predysponowanych może prowadzić do ostrej dny moczanowej). Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) zawroty głowy, bóle głowy, szumy uszne. Są to zwykle pierwsze oznaki przedawkowania. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) dolegliwości żołądkowe, takie jak nadkwaśność i nudności; (często) wymioty, zapalenie błony śluzowej żołądka, łagodne do umiarkowanego krwawienie z przewodu pokarmowego, biegunka. Długotrwałe lub powtarzające się krwawienie może prowadzić do niedokrwistości; (niezbyt często) krwawienia z żołądka, choroba wrzodowa żołądka; (bardzo rzadko) perforacja przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo rzadko) zaburzenia czynności wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo rzadko) ciężkie reakcje skórne (np. rumień wielopostaciowy wysiękowy). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (bardzo rzadko) ostra niewydolność nerek, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą niewydolnością nerek, dekompensacją serca, zespołem nerczycowym lub stosujących jednocześnie leki moczopędne. Reakcje nadwrażliwości: (niezbyt często) pokrzywka, wysypka skórna, obrzęk naczynioruchowy, zapalenie błony śluzowej nosa, skurcz oskrzeli; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny, nasilenie objawów alergicznych w alergii pokarmowej.

Przedawkowanie

Bisoprolol. Najczęściej występujące objawy przedawkowania β-adrenolityków to bradykardia, niedociśnienie tętnicze, skurcz oskrzeli, ostra niewydolność serca i hipoglikemia. Zgłoszono tylko kilka przypadków przedawkowania (maksymalnie: 2 000 mg) bisoprololu. Odnotowano bradykardię i/lub niedociśnienie. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia. Istnieje duża zmienność międzyosobnicza w zakresie wrażliwości na pojedynczą, dużą dawkę bisoprololu i prawdopodobnie pacjenci z niewydolnością serca są bardzo wrażliwi. Ogólnie, jeśli dojdzie do przedawkowania, należy przerwać leczenie bisoprololem i rozpocząć leczenie wspomagające i objawowe. Z ograniczonych danych wynika, że bisoprolol trudno usunąć za pomocą dializy. Na podstawie oczekiwanych działań farmakologicznych oraz zaleceń dotyczących innych β-adrenolityków, w razie istnienia wymienionych klinicznych wskazań powinno się zastosować następujące ogólne środki: Bradykardia: podać dożylnie atropinę. W przypadku braku odpowiedniej reakcji można ostrożnie podać izoprenalinę lub inny lek wywierający dodatnie działanie chronotropowe. W pewnych okolicznościach może okazać się konieczne tymczasowe zastosowanie stymulatora serca. Niedociśnienie: dożylne uzupełnienie płynów oraz podanie leków wazopresyjnych. Również pomocne może okazać się dożylne zastosowanie glukagonu. Blok przedsionkowo-komorowy (II lub III stopnia): należy dokładnie monitorować pacjentów i leczyć dożylnymi wlewami izoprenaliny lub tymczasowo zastosować stymulator serca. Ostre nasilenie niewydolności serca: podać dożylnie leki moczopędne, leki działające dodatnio inotropowo, leki rozszerzające naczynia. Skurcz oskrzeli: Podać leki rozszerzające oskrzela, takie jak izoprenalina, β2-sympatykomimetyki i/lub aminofilinę. Hipoglikemia: podać dożylnie glukozę. Kwas acetylosalicylowy. Przedawkowanie jest mało prawdopodobne ze względu na małą zawartość kwasu acetylosalicylowego w tym produkcie leczniczym. Jednak zatrucie (przypadkowe przedawkowanie) u bardzo małych dzieci lub przedawkowanie terapeutyczne u pacjentów w podeszłym wieku może objawiać się następująco: Objawy średnio nasilonego zatrucia: zawroty głowy, ból głowy, szumy uszne, dezorientacja i zaburzenia żołądka i jelit (nudności, wymioty i ból brzucha). Z objawami ciężkiego zatrucia związane są ciężkie zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej. Początkowo występuje hiperwentylacja, która powoduje zasadowicę oddechową. Następnie występuje kwasica oddechowa spowodowana zahamowaniem ośrodka oddechowego. Dodatkowo pojawia się kwasica metaboliczna spowodowana obecnością salicylanów. Biorąc pod uwagę, że objawy u dzieci, niemowląt i małych dzieci widoczne są często tylko w końcowej fazie zatrucia, zwykle dochodzi do fazy kwasicy mleczanowej. Ponadto, mogą wystąpić następujące objawy: hipertermia i nasilone pocenie prowadzące do odwodnienia, uczucie niepokoju, drgawki, omamy i hipoglikemia. Depresja układu oddechowego może prowadzić do śpiączki, zapaści sercowo-naczyniowej lub zatrzymania oddechu. Dawka śmiertelna kwasu acetylosalicylowego wynosi 25-30 g. Stężenia salicylanów w osoczu powyżej 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerują zatrucie. Jeśli przyjęto dawkę toksyczną wymagana jest natychmiastowa hospitalizacja. W przypadku umiarkowanego zatrucia można podjąć próbę sprowokowania wymiotów; jeśli się to nie uda, wskazane jest przeprowadzenie płukania żołądka. Następnie należy podać węgiel aktywowany (adsorbent) i siarczan sodu (lek przeczyszczający). Alkalizacja moczu (250 mmol NaHCO3 przez 3 h) z jednoczesną kontrolą poziomu pH. W przypadku ciężkiego zatrucia preferuje się hemodializę. Inne objawy zatrucia należy leczyć objawowo.

Działanie

Bisoprolol jest silnym, wysoko selektywnym lekiem blokującym receptory β1-adrenergiczne. Mechanizm działania nie jest jasny, ale wiadomo, że bisoprolol znacząco obniża aktywność reninową osocza. U pacjentów z dławicą piersiową blokada receptorów beta1-adrenergicznych zmniejsza częstość skurczów serca i tym samym zapotrzebowanie na tlen. Dlatego bisoprolol jest skuteczny w eliminowaniu lub zmniejszaniu objawów. Kwas acetylosalicylowy hamuje agregację płytek: blokuje cyklooksygenazę w płytkach krwi poprzez acetylację, co hamuje syntezę tromboksanu A2, fizjologicznie aktywowanej substancji, uwalnianej przez płytki krwi i odgrywającej rolę w powikłaniach miażdżycowych. Dawki wielokrotne od 20 do 325 mg hamują aktywność enzymatyczną od 30 do 95%. Ze względu na nieodwracalny charakter wiążący, działanie utrzymuje się przez czas życia trombocytów (7-10 dni). Działanie hamujące nie wyczerpuje się podczas długotrwałego leczenia, a aktywność enzymatyczna płytek krwi stopniowo powraca w ciągu 24-48 h po przerwaniu leczenia. Kwas acetylosalicylowy wydłuża czas krwawienia średnio o około, 50% do 100%, ale obserwowano indywidualne zmiany w tym zakresie. Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań produktu leczniczego we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w pierwotnym nadciśnieniu tętniczym, wtórnym nadciśnieniu tętniczym, dławicy piersiowej.

Skład

1 kaps. twarda zawiera 5 mg lub 20 mg bisoprololu fumaranu i 75 mg ASA.

ICD10:

ATC:

Ostrzeżenia specjalne:

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Upośledza !

Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.

Boczek i smalec

Posiłki bogatotłuszczowe mogą powodować wzrost lub spadek stężenia leku lub/i jego metabolitów we krwi. Wzrost stężenia występuje przez zwiększenie wchchłaniania leku z przewodu pokarmowego w wyniku rozpuszczania leku w tłuszczach emulgowalnych przez kwasy żółciowe. Konsekwencjami klinicznymi mogą być: bóle głowy, zawroty głowy, zaburzenia snu, niepokój, ponudzenie psychoruchowe, napady drgawek, hipotonia, bradykardia, zburzenia przewodzenia serca, niedociśnienie tętnicze, niewydolność serca, łysienie, kaszel, wysypki skórne, świąd skóry oraz wzrost transaminaz we krwi. Zmniejszenie wchłaniania leku (chinapryl): tworzą się słabowchłanialne kompleksy leku z kwasami tłuszczowymi, czego konsekwencją kliniczną może być brak lub osłabienie efektów terapeutycznych.

Decyzje GIF