Wskazania
Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem jelita grubego: w skojarzeniu z 5-fluorouracylem i kwasem folinowym u pacjentów, którzy uprzednio nie otrzymywali chemioterapii z powodu zaawansowanej postaci choroby; w monoterapii, u pacjentów, u których nie powiodło się leczenie schematem opartym na 5-fluorouracylu. Produkt leczniczy w skojarzeniu z cetuksymabem jest wskazany do stosowania w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami, wykazującym ekspresję receptorów czynnika wzrostu nabłonka (EGFR) i z mutacją genu KRAS, którzy nie byli wcześniej leczeni z powodu choroby przerzutowej lub po niepowodzeniu leczenia cytotoksycznego z użyciem irynotekanu. Zaleca się zastosowanie irynotekanu w skojarzeniu z 5-fluorouracylem, kwasem folinowym i bewacyzumabem jako leku pierwszego rzutu w leczeniu pacjentów z rakiem jelita grubego (okrężnicy lub odbytnicy) z przerzutami. Irinotecan w skojarzeniu z kapecytabiną i bewacyzumabem (lub bez niego) jest wskazany do stosowania jako lek pierwszego rzutu u pacjentów z rakiem jelita grubego z przerzutami.
Dawkowanie
Dorośli. Do zastosowania wyłącznie u dorosłych. Rozcieńczony roztw. należy podawać w inf. do żyły obwodowej lub głównej. Monoterapia (u pacjentów uprzednio leczonych): zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc., podawana raz/3 tyg., w inf. dożylnej trwającej 30-90 min. Leczenie skojarzone (u pacjentów uprzednio nieleczonych): bezpieczeństwo i skuteczność stosowania irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i kwasem folinowym (FA) zostało ustalone w oparciu o następujący schemat dawkowania: produkt leczniczy z 5FU/FA podawany w schemacie 2-tyg. Zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 180 mg/m2 pc., podawana raz/2 tyg., w trwającej 30-90 min inf. dożylnej, po zakończeniu którego podaje się w infuzji dożylnym kwas folinowy i 5-FU. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania produktu leczniczego w skojarzeniu z cetuksymabem znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Zazwyczaj podaje się taką samą dawkę irynotekanu, jak w ostatnim cyklu poprzedzającego leczenia zawierającego irynotekan. Irynotekanu nie wolno podawać przed upływem co najmniej 1 h od zakończenia inf. cetuksymabu. Dane dotyczące dawkowania i sposobu podawania bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanej dla tego produktu leczniczego. Modyfikacje dawkowania. Irynotekan powinno się podawać po zmniejszeniu się nasilenia wszystkich działań niepożądanych do stopnia 0-1 wg skali toksyczności NCI-CTC i całkowitym ustąpieniu biegunki wywołanej leczeniem. Dawkę produktu leczniczego i 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć na początku kolejnego cyklu leczenia, w zależności od najwyższego stopnia nasilenia działań niepożądanych obserwowanych przed inf. Leczenie powinno się opóźnić o 1-2 tyg., aby pozwolić na ustąpienie działań niepożądanych związanych z podawaniem produktu leczniczego. Dawkę trójwodnego chlorowodorku irynotekanu i/lub 5-FU (jeśli jest stosowany) należy zmniejszyć o 15-20%, w przypadku wystąpienia następujących działań niepożądanych: toksyczność hematologiczna [neutropenia stopnia 4, gorączka neutropeniczna (neutropenia stopnia 3-4 i gorączka stopnia 2-4), małopłytkowość i leukopenia (stopnia 4)]; toksyczność niehematologiczna (stopnia 3-4). W przypadku jednoczesnego podawania cetuksymabu z irynotekanem, należy przestrzegać zaleceń dotyczących modyfikacji dawki cetuksymabu zawartych w ChPL tego produktu leczniczego. Dane dotyczące modyfikacji dawek bewacyzumabu, podawanego jednocześnie z irynotekanem stosowanym w skojarzeniu z 5-FU i FA znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Czas trwania leczenia. Leczenie irynotekanem należy kontynuować do momentu wystąpienia obiektywnie stwierdzonej progresji choroby lub niedopuszczalnej toksyczności. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Monoterapia: dawkę początkową produktu leczniczego, u pacjentów w stanie ogólnym wg klasyfikacji WHO ≤2, należy określić na podstawie stężenia bilirubiny we krwi (nie większego niż 3-krotna wartość górnej granicy normy [GGN]). U pacjentów z hiperbilirubinemią i czasem protrombinowym większym niż 50%, klirens irynotekanu jest obniżony, dlatego też ryzyko wystąpienia toksyczności hematologicznej jest większe. W związku z tym, w tej grupie pacjentów, należy wykonywać cotygodniowe badania pełnej morfologii krwi. U pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-krotnie wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 350 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny jest 1,5-3 x wyższe niż GGN, zalecana dawka trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to 200 mg/m2 pc.; u pacjentów, u których stężenie bilirubiny przekracza 3-krotną wartość GGN, nie należy stosować irynotekanu. Brak danych dotyczących stosowania irynotekanu w leczeniu skojarzonym, u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania irynotekanu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, ze względu na brak badań przeprowadzonych w tej grupie pacjentów. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych u pacjentów w podeszłym wieku. Niemniej jednak należy ostrożnie dobierać dawkę w tej grupie pacjentów, ze względu na wysoką częstość występowania zmniejszonych funkcji biologicznych. Pacjenci z tej grupy wymagają bardziej intensywnego monitorowania. Irynotekan jest przeciwwskazany do stosowania u dzieci.
Uwagi
Produkt leczniczy ma właściwości cytotoksyczne. Dane dotyczące rozcieńczenia i szczególnych środków ostrożności dotyczących usuwania i przygotowywania produktu leczniczego do stosowania - szczegóły patrz ChPL. Produktu leczniczego nie należy podawać w szybkiej inf. dożylnej (bolus) ani inf. dożylnej w czasie krótszym niż 30 min lub dłuższym niż 90 min.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Przewlekła choroba zapalna jelit i/lub niedrożność jelit. Laktacja. Stężenie bilirubiny ponad 3 x większe od wartości GGN. Ciężkie zaburzenie czynności szpiku kostnego. Stan ogólny wg klasyfikacji WHO> 2. Jednoczesne stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego. Dodatkowe informacje na temat przeciwwskazań dotyczących cetuksymabu lub bewacyzumabu znajdują się w ChPL opracowanych dla tych produktów leczniczych.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Produkt leczniczy należy podawać wyłącznie pod nadzorem lekarza doświadczonego w prowadzeniu chemioterapii przeciwnowotworowej, na oddziałach wyspecjalizowanych w podawaniu chemioterapii cytotoksycznej. Biorąc pod uwagę rodzaj i częstość działań niepożądanych, produkt leczniczy jest przepisywany tylko wtedy, gdy przewidywane korzyści, wynikające z jego stosowania przewyższają możliwe ryzyko w następujących przypadkach: u pacjentów, u których występuje ryzyko powikłań, a w szczególności u pacjentów w stanie ogólnym 2 wg klasyfikacji WHO; w nielicznych przypadkach, gdy można podejrzewać, że pacjenci nie będą w stanie stosować się do zaleceń dotyczących postępowania w razie wystąpienia działań niepożądanych (konieczność wdrożenia natychmiastowego i długotrwałego leczenia przeciwbiegunkowego, połączonego z przyjęciem obfitej ilości płynów po wystąpieniu opóźnionej biegunki). W przypadku takich pacjentów zaleca się ścisły nadzór szpitalny. Podawanie produktu leczniczego w monoterapii zazwyczaj stosuje się wg schematu powtarzanego co 3 tyg. Jednakże u pacjentów, u których konieczna jest dokładniejsza kontrola lub u chorych szczególnie narażonych na ryzyko ciężkiej neutropenii można rozważyć zastosowanie schematu dawkowania leku raz/tydz. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia opóźnionej biegunki po ponad 24 h od podania irynotekanu lub w dowolnym momencie przed rozpoczęciem następnego cyklu leczenia. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia 1-szego płynnego stolca występowała 5 dnia po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Pacjenci powinni niezwłocznie poinformować lekarza o wystąpieniu tych objawów i natychmiast rozpocząć odpowiednie leczenie. Do pacjentów ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia biegunki należą osoby po uprzedniej radioterapii jamy brzusznej i/lub miednicy, pacjenci z wyjściową podwyższoną leukocytozą, pacjenci ze wskaźnikiem stanu ogólnego wg klasyfikacji WHO ≥2 oraz kobiety. Niewłaściwie leczona biegunka może stanowić zagrożenie dla życia pacjenta, szczególnie w przypadku występującej jednocześnie neutropenii. Od razu po wystąpieniu 1-szego płynnego stolca pacjent powinien rozpocząć przyjmowanie dużych ilości płynów zawierających elektrolity i natychmiast zastosować właściwe leczenie przeciwbiegunkowe. Zalecenia dotyczące leczenia przeciwbiegunkowego powinny być przekazane pacjentowi przez personel oddziału, w którym trójwodny chlorowodorek irynotekanu był podawany. Po wypisaniu ze szpitala, pacjenci powinni zakupić przepisane leki, aby w razie wystąpienia biegunki mogli natychmiast rozpocząć jej leczenie. Ponadto, w przypadku pojawienia się biegunki muszą oni poinformować lekarza prowadzącego lub oddział szpitalny, w którym podano trójwodny chlorowodorek irynotekanu. Zalecane aktualnie leczenie przeciwbiegunkowe obejmuje stosowanie wysokich dawek loperamidu (dawka początkowa wynosi 4 mg, a następnie dawka 2 mg podawana co 2 h). Leczenie takie należy kontynuować przez 12 h po wystąpieniu ostatniego płynnego stolca. Nie wolno modyfikować dawki. W żadnym wypadku nie wolno stosować loperamidu w tych dawkach dłużej niż kolejnych 48 h, ani krócej niż 12 h, ze względu na niebezpieczeństwo wystąpienia niedrożności porażennej. Oprócz terapii antybiotykowej zaleca się zastosowanie leczenia szpitalnego biegunki w następujących przypadkach: biegunce towarzyszy gorączka, ciężka biegunka (wymagająca dożylnego nawodnienia), biegunka utrzymująca się po 48 h po rozpoczęciu leczenia loperamidem w dużych dawkach. Loperamidu nie należy stosować profilaktycznie, nawet u pacjentów, u których wystąpiła opóźniona biegunka w czasie poprzednich cyklów leczenia. Zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnych cyklach leczenia u pacjentów, u których wystąpiła ciężka biegunka. Podczas leczenia irynotekanem zaleca się wykonywanie cotyg. badania pełnej morfologii krwi. Pacjentów należy poinformować o ryzyku wystąpienia neutropenii i znaczeniu gorączki. W razie wystąpienia gorączki neutropenicznej (temperatura >38°C i liczba granulocytów obojętnochłonnych ≤1000 komórek/mm3) konieczne jest natychmiastowe zastosowanie leczenia antybiotykami o szerokim spektrum działania, podawanymi dożylnie w szpitalu. U pacjentów, u których wystąpiły ciężkie hematologiczne działania niepożądane, zaleca się zmniejszenie dawki w kolejnym etapie leczenia. U pacjentów z ciężką biegunką istnieje zwiększone ryzyko zakażeń i toksyczności hematologicznej. U tych pacjentów zaleca się przeprowadzenie pełnego badania morfologii krwi. Badania czynnościowe wątroby należy wykonać przed rozpoczęciem leczenia i przed każdym kolejnym jego cyklem. U pacjentów ze stężeniem bilirubiny w zakresie 1,5-3 x większym niż GGN, zaleca się wykonywanie cotyg. badań pełnej morfologii krwi, ze względu na obniżony klirens irynotekanu, a w konsekwencji zwiększone ryzyko toksyczności hematologicznej w tej grupie pacjentów. Irynotekanu nie należy podawać pacjentom, u których stężenie bilirubiny jest ponad 3 x większe niż GGN. Przed każdym podaniem irynotekanu zaleca się zastosowanie profilaktycznego leczenia środkami przeciwwymiotnymi. Często zgłaszano przypadki nudności i wymiotów. Pacjentów, u których oprócz opóźnionej biegunki występują wymioty, należy jak najszybciej poddać leczeniu szpitalnemu. W przypadku wystąpienia ostrego zespołu cholinergicznego (który objawia się wczesną biegunką oraz wieloma innymi objawami, takimi jak pocenie się, skurcze brzuszne, łzawienie, zwężenie źrenicy i zwiększone wydzielanie śliny), należy podać siarczan atropiny (podskórnie w dawce 0,25 mg), chyba że jest to klinicznie przeciwwskazane. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów z astmą. U pacjentów, u których występował wcześniej ostry i ciężki zespół cholinergiczny, zalecane jest profilaktyczne zastosowanie siarczanu atropiny podczas podawania kolejnych dawek irynotekanu. Podczas leczenia irynotekanem niezbyt często może wystąpić choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach. Choroba tkanki śródmiąższowej płuc może prowadzić do zgonu. Do prawdopodobnych czynników ryzyka rozwoju choroby tkanki śródmiąższowej płuc należą: stosowanie leków pneumotoksycznych, radioterapia oraz podawanie czynników stymulujących rozwój kolonii. Pacjentów z czynnikami ryzyka należy uważnie monitorować, przed i w trakcie trwania leczenia irynotekanem, pod kątem objawów ze strony układu oddechowego. U pacjentów w podeszłym wieku, ze względu na częstsze występowanie zaburzeń czynności biologicznych, a zwłaszcza czynności wątroby, dawkę produktu leczniczego powinno się dobierać ostrożnie. Nie należy stosować leczenia produktem leczniczym u pacjentów z niedrożnością jelit, do czasu ustąpienia niedrożności jelit. Nie przeprowadzono badań u pacjentów zaburzeniami czynności nerek. Ze względu na obecność sorbitolu, produktu leczniczego nie stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją fruktozy. W sporadycznych przypadkach u pacjentów, u których wystąpiły epizody odwodnienia na skutek biegunki i (lub) wymiotów albo posocznicy, obserwowano upośledzenie czynności nerek, niedociśnienie lub niewydolność układu krążenia. Podczas (i do 3 m-cy po zakończeniu) leczenia należy stosować skuteczne i bezpieczne metody zapobiegania ciąży. Należy unikać jednoczesnego podawania silnego inhibitora cytochromu CYP3A4 (np. ketokonazolu) lub jego induktora (np. ryfampicyny, karbamazepiny, fenobarbitalu, fenytoiny, dziurawca zwyczajnego) z irynotekanem, gdyż może to mieć wpływ na metabolizm irynotekanu. Należy przestrzec pacjentów przed możliwością wystąpienia zawrotów głowy lub zaburzeń widzenia, które mogą pojawić się w ciągu 24 h po podaniu irynotekanu. Jeśli te objawy wystąpią nie zaleca się prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.
Interakcje
Nie można wykluczyć możliwych interakcji między irynotekanem a lekami blokującymi przewodnictwo nerwowo-mięśniowe. Z uwagi na to, że irynotekan wykazuje działanie antycholinoesterazy, leki posiadające aktywność antycholinoesterazy mogą wydłużać czas trwania blokady nerwowo-mięśniowej wywołanej przez suksametonium i przeciwdziałać blokadzie nerwowo-mięśniowej po niedepolaryzujących lekach zwiotczających mięśnie. W kilku badaniach wykazano, że równoległe stosowanie leków przeciwdrgawkowych, indukujących cytochrom CYP3A (np. karbamazepina, fenobarbital lub fenytoina) może spowodować zmniejszenie działania irynotekanu, metabolitu SN-38, glukoronidu SN-38 oraz osłabiać efekty farmakodynamiczne. Wpływ tych leków przeciwdrgawkowych przejawiał się w zmniejszeniu AUC metabolitu SN-38, a także glukoronidu SN-38G o 50% lub więcej. Na osłabianie działania irynotekanu i jego metabolitów, oprócz indukcji enzymów cytochromu P450 3A, może mieć wpływ glukuronidacja oraz nasilone wydzielanie z żółcią. Badanie wykazało, że jednoczesne podawanie ketokonazolu prowadziło do obniżenia wartości AUC dla pochodnej kwasu aminopentanowego (APC) o 87% i zwiększenia AUC o 109% dla SN-38, w porównaniu z podawaniem samego irynotekanu. Należy zachować ostrożność u pacjentów jednocześnie przyjmujących leki wykazujące działanie hamujące (np. ketokonazol) lub indukujące (np. ryfampicyna, karbamazepina, fenobarbital, fenytoina) metabolizm leku przez cytochrom P450 3A4. Należy unikać jednoczesnego podawania irynotekanu z inhibitorem i/lub induktorem tego szlaku metabolicznego, gdyż może to wpływać na zmianę metabolizmu irynotekanu. W niewielkim badaniu farmakokinetycznym (n=5), w którym stosowano irynotekan w dawce 350 mg/m2 pc. wraz z dziurawcem zwyczajnym (Hypericum perforatum) w dawce 900 mg obserwowano spadek stężenia aktywnego metabolitu (SN-38) irynotekanu w osoczu krwi o 42%. Dziurawiec zwyczajny obniża stężenie SN-38 w osoczu krwi, dlatego, nie należy go podawać z irynotekanem. Jednoczesne podawanie 5-FU i/lub kwasu folinowego w schemacie leczenia skojarzonego nie wpływa na farmakokinetykę irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W 1 z badań wykazano, że stężenia irynotekanu były identyczne u pacjentów otrzymujących sam irynotekan w skojarzeniu z 5-FU i FA, w porównaniu z pacjentami otrzymującymi irynotekan w skojarzeniu z 5-FU, FA i bewacyzumabem. Stężenia aktywnego metabolitu irynotekanu (SN-38) analizowano w podgrupach pacjentów (ok. 30 osób w każdej grupie badanych). Stężenia SN-38 były przeciętnie o 33% wyższe u pacjentów otrzymujących irynotekan w skojarzeniu z 5-FU, FA i bewacyzumabem, w porównaniu z podawaniem jedynie irynotekanu w skojarzeniu z 5-FU i FA. Z uwagi na znaczne różnice między poszczególnymi pacjentami oraz ograniczoną liczebność badanych pacjentów, nie wiadomo czy obserwowane zwiększenie stężenia SN-38 było skutkiem stosowania bewacyzumabu. Obserwowano niewielkie nasilenie występowania działań niepożądanych, objawiających się w postaci biegunki i leukopenii. Zgłaszano o częstszym zmniejszaniu dawki irynotekanu u pacjentów przyjmujących irynotekan w skojarzeniu z 5-FU i FA i bewacyzumabem. U pacjentów, u których podczas jednoczesnego stosowania irynotekanu i bewacyzumabu występuje ciężka biegunka, leukopenia lub neutropenia, należy zmniejszyć dawkę irynotekanu.
Ciąża i laktacja
Brak wystarczających danych dotyczących stosowania irynotekanu u kobiet w ciąży. Wykazano embriotoksyczne, fetotoksyczne i teratogenne działanie irynotekanu u królików i szczurów. Z tego względu, produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję w trakcie leczenia. W razie zajścia w ciążę powinny one niezwłocznie powiadomić o tym lekarza. Kobiety i mężczyźni wykazujący aktywność seksualną podczas (i do 3 m-cy po zakończeniu) leczenia powinni stosować skuteczne metody zapobiegania ciąży. W mleku karmiących szczurów wykryto irynotekan znakowany izotopem węgla 14C. Nie wiadomo, czy irynotekan jest wydzielany do mleka kobiecego. W związku z możliwością wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania leczenia irynotekanem.
Działania niepożądane
Działania niepożądane odnoszą się do irynotekanu. Brak danych, wskazujących na to, że cetuksymab wpływa na profil bezpieczeństwa irynotekanu i odwrotnie. W skojarzeniu z cetuksymabem, dodatkowo odnotowanymi działaniami niepożądanymi były takie, jakich spodziewano się podczas stosowania cetuksymabu (np. wysypka trądzikopodobna - 88%). Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z cetuksymabem znajdują się w ChPL dla cetuksymabu. Dane dotyczące działań niepożądanych związanych z leczeniem skojarzonym z bewacyzumabem znajdują się w ChPL dotyczącej bewacyzumabu. Na podstawie badań przeprowadzonych na grupie 765 pacjentów, którym podawano zalecaną dawkę leku wynoszącą 350 mg/m2 pc. w monoterapii, a także na grupie 145 pacjentów leczonych trójwodnym chlorowodorkiem irynotekanu w leczeniu skojarzonym z 5-FU i FA według schematu dwutygodniowego w zalecanej dawce 180 mg/m2 pc., odnotowano występowanie następujących działań niepożądanych, mających możliwy lub prawdopodobny związek z podawaniem trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Zaburzenia żołądka i jelit. Biegunka (występująca po ponad 24 h po podaniu) jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Ciężką biegunkę obserwowano (w monoterapii) u 20% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 14% cykli. W monoterapii, mediana czasu do wystąpienia 1-szego płynnego stolca występowała 5 dnia po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu. Ciężką biegunkę obserwowano (w leczeniu skojarzonym) u 13,1% pacjentów, którzy przestrzegali zaleceń postępowania podczas biegunki. Spośród ocenianych cykli leczenia ciężką biegunkę obserwowano w 3,9% cykli; (niezbyt często) zgłoszono przypadki rzekomobłoniastego zapalenia okrężnicy, z których jeden został potwierdzony bakteriologicznie (Clostridium difficile). Nudności i wymioty były ciężkie (w monoterapii) u ok. 10% pacjentów leczonych środkami przeciwwymiotnymi. W leczeniu skojarzonym odsetek ciężkich nudności i wymiotów był mniejszy (odpowiednio u 2,1% i 2,8% pacjentów). Zgłoszono pojedyncze przypadki odwodnienia często związanego z występowaniem biegunki i/lub wymiotów. Zgłoszono o sporadycznych przypadkach upośledzenia czynności nerek, niedociśnienia lub niewydolności sercowo-krążeniowej, u pacjentów, u których obserwowano odwodnienie na skutek biegunki i/lub wymiotów. Zaparcia związane z podawaniem irynotekanu i/lub loperamidu obserwowano: w monoterapii u mniej niż 10% pacjentów; w leczeniu skojarzonym u 3,4% pacjentów. Zgłaszano rzadkie przypadki niedrożności jelit lub krwawienia z żołądka i jelit oraz zapalenie okrężnicy, obejmujące zapalenie wyrostka robaczkowego, niedokrwienne i wrzodziejące zapalenie jelita grubego. W rzadkich przypadkach leczeniu irynotekanem towarzyszyło objawowe lub bezobjawowe zapalenie trzustki. Inne objawy o łagodnym przebiegu obejmują anoreksję, ból brzucha i zapalenie śluzówki. Zaburzenia krwi i układu chłonnego. Neutropenia jest działaniem niepożądanym ograniczającym wielkość podawanej dawki produktu leczniczego. Neutropenia była przemijająca i nie nasilała się wraz z dawką. Mediana czasu do wystąpienia największego jej nasilenia wynosiła 8 dni, niezależnie od tego, czy stosowano monoterapię czy leczenie skojarzone. W monoterapii neutropenię obserwowano u 78,7% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych <500 komórek/mm3) u 22,6% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 18% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 7,6% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła <500 komórek/mm3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w okresie do 22 dni od podania produktu leczniczego. U 6,2% pacjentów i w 1,7% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u ok. 10,3% pacjentów (w 2,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 5,3% pacjentów (w 1,1% cykli), a w 2 przypadkach prowadziły do śmierci. U ok. 58,7% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 8% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl, zaś u 0,9% <6,5 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) obserwowano u 7,4% pacjentów, w 1,8% cykli, w tym u 0,9% pacjentów liczba płytek krwi wynosiła ≤50 000 komórek/mm3 (w 0,2% cykli). U prawie wszystkich pacjentów następowało całkowite jej ustąpienie w ciągu 22 dni od podania produktu leczniczego. W leczeniu skojarzonym neutropenię obserwowano u 82,5% pacjentów, z czego miała ona ciężki przebieg (liczba granulocytów obojętnochłonnych <500 komórek/mm3) u 9,8% pacjentów. W ocenianych cyklach leczenia u 67,3% pacjentów liczba granulocytów obojętnochłonnych osiągała poniżej 1000 komórek/mm3, w tym u 2,7% liczba granulocytów obojętnochłonnych wynosiła <500 komórek/mm3. Całkowite jej ustąpienie obserwowano zwykle w ciągu 7-8 dni po podaniu produktu leczniczego. U 3,4% pacjentów i w 0,9% cykli występowała gorączka z ciężką neutropenią. Zakażenia występowały u ok. 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci. U 97,2% pacjentów zgłoszono wystąpienie niedokrwistości (u 2,1% stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl). Małopłytkowość (<100 000 komórek/mm3) obserwowano u 32,6% pacjentów, w 21,8% cykli. Nie obserwowano ciężkiej małopłytkowości (<50 000 komórek/mm3). Opisano jeden przypadek małopłytkowości obwodowej, w której występowały przeciwciała przeciwpłytkowe. Zakażenia występowały u ok. 2% pacjentów (w 0,5% cykli) i były związane z występowaniem ciężkiej neutropenii u ok. 2,1% pacjentów (w 0,5% cykli), a w 1 przypadku prowadziły do śmierci. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: u pacjentów z posocznicą w rzadkich przypadkach obserwowano niewydolność nerek, niedociśnienie lub niewydolność sercowo-krążeniową. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania. Ciężki, przejściowy ostry zespół cholinergiczny obserwowano u 9% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 1,4% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Główne objawy, które występowały w trakcie lub w ciągu 24 h po inf. trójwodnego chlorowodorku irynotekanu to: wczesna biegunka oraz wiele innych objawów, takich jak bóle brzucha, zapalenie spojówek, nieżyt nosa, niedociśnienie, rozszerzenie naczyń, pocenie się, dreszcze, złe samopoczucie, zawroty głowy, zaburzenia widzenia, zwężenie źrenic, łzawienie i zwiększone wydzielanie śliny. Objawy te ustępują po podaniu atropiny. Astenia miała ciężki przebieg u mniej niż 10% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Nie ustalono jednoznacznego związku przyczynowego między tymi objawami a podawaniem irynotekanu. Gorączka bez zakażenia oraz bez towarzyszącej jej ciężkiej neutropenii występowała u 12% pacjentów leczonych w monoterapii oraz u 6,2% pacjentów, u których zastosowano leczenie skojarzone. Zgłoszono rzadkie przypadki występowania łagodnych odczynów miejscowych. Zaburzenia serca: (rzadko) przypadki nadciśnienia podczas lub po inf. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) choroba tkanki śródmiąższowej płuc, przejawiająca się w formie nacieków w płucach występująca w trakcie leczenia irynotekanem (wśród objawów wczesnych obserwowano także duszność). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) łysienie (charakter przemijający); (rzadko) łagodne reakcje skórne. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) łagodne reakcje alergiczne; (rzadko) reakcje anafilaktyczne i/lub rzekomoanafilaktyczne. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: zgłaszano przypadki wczesnych objawów, takich jak skurcze mięśniowe i parestezja. Badania diagnostyczne. W monoterapii, przejściowy, łagodny do umiarkowanego wzrost aktywności aminotransferaz, alkalicznej fosfatazy lub zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy obserwowano odpowiednio u 9,2%, 8,1% i 1,8% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przejściowe i łagodne do umiarkowanego zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy obserwowano u 7,3% pacjentów. W leczeniu skojarzonym przemijający wzrost aktywności AlAT, AspAT, alkalicznej fosfatazy lub wzrost stężenia bilirubiny w surowicy (stopnia 1 i 2) obserwowano odpowiednio u 15%, 11%, 11% i 10% pacjentów bez przerzutów do wątroby. Przemijający wzrost aktywności enzymów wątrobowych stopnia 3 obserwowano odpowiednio u 0%, 0%, 0% i 1% pacjentów. Nie obserwowano zwiększenia aktywności enzymów stopnia 4; (rzadko) zgłaszano przypadki zwiększenia aktywności amylazy i/lub lipazy. Zgłaszano przypadki hipokaliemii i hiponatremii, najczęściej występujące na skutek biegunki i wymiotów. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo rzadko) przemijające zaburzenia mowy, związane z inf. irynotekanu.
Przedawkowanie
Opisywano przypadki przedawkowania leku po podaniu dawek prawie 2-krotnie większych od zalecanej terapeutycznie dawki, co może prowadzić do zgonu. Najczęściej opisywanymi działaniami niepożądanymi była ciężka neutropenia i ciężka biegunka. Nie jest znane antidotum na irynotekan. Należy rozpocząć leczenie podtrzymujące, aby zapobiec odwodnieniu w wyniku biegunki, a także leczyć wszelkie powikłania związane z zakażeniami.
Działanie
Irynotekan jest półsyntetyczną pochodną kamptotecyny. Jest lekiem przeciwnowotworowym, który działa jako swoisty inhibitor topoizomerazy I DNA. W większości tkanek jest on metabolizowany do SN-38 przez karboksylesterazę. SN-38 wykazuje większą niż irynotekan aktywność w stosunku do oczyszczonej topoizomerazy I i ma silniejsze działanie cytotoksyczne wobec linii komórkowych nowotworów mysich i ludzkich. Hamowanie topoizomerazy I DNA przez irynotekan lub SN-38 powoduje powstawanie jednoniciowych, uszkodzonych odcinków DNA, które blokują widełki replikacyjne DNA i są odpowiedzialne za cytotoksyczne działanie leku. Działanie cytotoksyczne obu związków jest zależne od czasu i swoiste dla fazy S.
Skład
1 ml konc. zawiera 20 mg trójwodnego chlorowodorku irynotekanu, co odpowiada 17,33 mg irynotekanu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Wykaz A
Upośledza !
Papierosy
