Wskazania
Przewlekłe zakrzepowo-zatorowe nadciśnienie płucne (ang. CTEPH Chronic thromboembolic pulmonary hypertension). Lek jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z klasą czynnościową II do III wg WHO: z nieoperowalnym CTEPH; z przetrwałym lub nawrotowym CTEPH po leczeniu chirurgicznym; w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Tętnicze nadciśnienie płucne (ang. PAH Pulmonary arterial hypertension). Lek w monoterapii lub w skojarzeniu z antagonistami receptora endoteliny jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z tętniczym nadciśnieniem płucnym (PAH) z klasą czynnościową II-III wg WHO w celu poprawy wydolności wysiłkowej. Skuteczność wykazano wśród populacji pacjentów z PAH z etiologią idiopatycznego lub dziedzicznego PAH lub PAH związanego z chorobą tkanki łącznej.
Dawkowanie
Leczenie należy rozpoczynać tylko pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu CTEPH lub PAH. Zalecana dawka początkowa to 1 mg 3x/dobę przez 2 tyg. Tabl. należy przyjmować 3x/dobę, w odstępie około 6-8 h. Dawkę należy zwiększać o 0,5 mg 3x/dobę co 2 tyg. do maks. dawki 2,5 mg 3x/dobę, jeśli skurczowe ciśnienie krwi wynosi ≥95 mmHg i pacjent nie ma objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. U niektórych pacjentów z PAH możliwe jest uzyskanie odpowiedniej odpowiedzi w teście 6-min marszu (ang. 6MWD) przy dawce 1,5 mg 3x/dobę. Jeśli skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg, dawkę należy utrzymać, pod warunkiem, że pacjent nie wykazuje objawów przedmiotowych i podmiotowych niedociśnienia. Jeśli w jakimkolwiek czasie podczas fazy zwiększania dawki skurczowe ciśnienie krwi zmniejszy się poniżej 95 mmHg i pacjent wykazuje objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia, aktualną dawkę należy zmniejszyć o 0,5 mg 3x/dobę. Dawka podtrzymująca. Ustaloną dawkę indywidualną należy podtrzymać, chyba że wystąpią objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia. Maks. całkowita dawka dobowa to 7,5 mg, np. 2,5 mg 3x/dobę. Jeśli pominięto dawkę, leczenie należy kontynuować przyjmując następną dawkę zgodnie z planem. W przypadku nietolerancji należy w każdej chwili rozważyć zmniejszenie dawki. Stosowanie z jedzeniem. Tabl. można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem. Przerwanie leczenia. Jeśli leczenie musi być przerwane na 3 dni lub dłużej, leczenie należy ponownie rozpocząć dawką 1 mg 3x/dobę przez 2 tyg. i kontynuować ze schematem dostosowywania dawki opisanym powyżej. Przejście pomiędzy inhibitorami fosfodiesterazy typu 5 (PDE-5) a riocyguatem. Stosowanie syldenafilu musi zostać przerwane co najmniej 24 h przed podaniem riocyguatu. Stosowanie tadalafilu musi zostać przerwane co najmniej 48 h przed podaniem riocyguatu. Stosowanie riocyguatu musi zostać przerwane co najmniej 24 h przed podaniem inhibitora PDE5. Zaleca się monitorowanie oznak i objawów niedociśnienia po każdym przejściu. Indywidualne dostosowanie dawki na początku leczenia umożliwia dopasowanie dawki do potrzeb pacjenta. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku (≥65 lat) istnieje większe ryzyko niedociśnienia i dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności wątroby. Nie badano pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh) i dlatego stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane u tych pacjentów. Pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B w skali Child-Pugh) wykazywali większą ekspozycję na produkt leczniczy. Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Zaburzenia czynności nerek. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <30 ml/min) są ograniczone i brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych. Z tego powodu produkt leczniczy nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr <80-30 ml/min) wykazywali większą ekspozycje na produkt leczniczy. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Pacjenci otrzymujący stabilne dawki silnie działających, wielotorowych inhibitorów CYP/glikoproteiny P(P-gp) i białka oporności raka piersi (BCRP). Rozpoczynając leczenie produktem u pacjentów otrzymujących stabilne dawki silnie działających wielotorowych inhibitorów CYP i P-gp/BCRP, takich jak leki przeciwgrzybiczne z grupy azoli (np. ketokonazol, pozakonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir), należy rozważyć początkową dawkę 0,5 mg 3x/dobę, aby złagodzić ryzyko niedociśnienia. Należy monitorować objawy przedmiotowe i podmiotowe niedociśnienia na początku i w trakcie leczenia. Jeśli u pacjenta przyjmującego w dawkach większych lub równych 1,0 mg wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe niedociśnienia, należy rozważyć zmniejszenie dawki. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży w wieku <18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wskazują na działania niepożądane na rosnące kości. Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tych odkryć należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i młodzieży. Pacjenci palący. Pacjentom aktualnie palącym należy doradzić zaprzestanie palenia tytoniu z powodu ryzyka słabszej odpowiedzi. Stężenie riocyguatu w osoczu pacjentów palących jest mniejsze w porównaniu z pacjentami niepalącymi. U pacjentów palących lub rozpoczynających palenie podczas leczenia może być konieczne zwiększenie dawki do maks. dawki dobowej 2,5 mg 3x/dobę. U pacjentów, którzy zaprzestaną palenia tytoniu, może być konieczne zmniejszenie dawki.
Uwagi
Tabl. można przyjmować z posiłkiem lub bez posiłku. Jeśli u pacjenta występuje skłonność do niedociśnienia, nie zaleca się zmieniać sposobu przyjmowania leku z posiłkiem na bez posiłku, gdyż powoduje to wzrost stężenia riocyguatu przyjmowanego bez posiłku w porównaniu do przyjmowania z posiłkiem. W przypadku pacjentów, którzy nie są w stanie połykać całych tabl., lek można rozkruszyć i wymieszać z wodą lub miękkimi pokarmami, takimi jak mus jabłkowy, bezpośrednio przed zastosowaniem i podać doustnie.
Przeciwwskazania
Jednoczesne podawanie z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil). Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stopień C w skali Child-Pugh). Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Jednoczesne podawanie z azotanami lub lekami uwalniającymi tlenek azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci. Pacjenci ze skurczowym ciśnieniem krwi <95 mm Hg na początku leczenia. Pacjenci z nadciśnieniem płucnym związanym z idiopatycznym śródmiąższowym zapaleniem płuc (PH-IIP).
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
W tętniczym nadciśnieniu płucnym badania riocyguatu przeprowadzono głównie w postaciach związanych z idiopatycznym lub dziedzicznym PAH i PAH związanym z chorobą tkanki łącznej. Stosowanie riocyguatu w innych niebadanych postaciach PAH nie jest zalecane. W przewlekłym zakrzepowo-zatorowym nadciśnieniu płucnym, stosuje się z wyboru endarterektomię płucną, ponieważ daje ona możliwość wyleczenia. Zgodnie ze standardową praktyką medyczną, przed rozpoczęciem leczenia riocyguatem ekspert powinien ocenić możliwość operacji. Leki rozszerzające naczynia płucne mogą znacznie pogorszyć stan sercowo-naczyniowy pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych (ang. PVOD). Z tego powodu podawanie riocyguatu takim pacjentom nie jest zalecane. W przypadku wystąpienia objawów obrzęku płuc należy rozważyć możliwość wystąpienia powiązanej PVOD i należy przerwać leczenie riocyguatem. U pacjentów z nadciśnieniem płucnym występuje większe prawdopodobieństwo krwawienia z dróg oddechowych, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leczenie przeciwzakrzepowe. Zalecane jest dokładne kontrolowanie pacjentów przyjmujących leki przeciwzakrzepowe, zgodnie z ogólnie przyjętą praktyką medyczną. Ryzyko ciężkich i zakończonych zgonem krwawień z dróg oddechowych może być jeszcze większe podczas leczenia riocyguatem, zwłaszcza w przypadku występowania czynników ryzyka, takich jak niedawne epizody ciężkiego krwioplucia, w tym przypadki leczone za pomocą embolizacji tętnicy oskrzelowej. Stosowania riocyguatu należy unikać u pacjentów z ciężkim krwiopluciem w wywiadzie lub u pacjentów poddanych uprzednio embolizacji tętnicy oskrzelowej. W przypadku krwawienia z dróg oddechowych lekarz przepisujący powinien regularnie oceniać stosunek korzyści i ryzyka kontynuowania leczenia. Ciężkie krwawienie wystąpiło u 2,4% (12/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów otrzymujących placebo. Ciężkie krwioplucie wystąpiło u 1% (5/490) pacjentów przyjmujących riocyguat w porównaniu z 0/214 pacjentów przyjmujących placebo, w tym 1 przypadek zakończony zgonem. Ciężkie zdarzenia krwotoczne obejmowały również 2 pacjentki z krwawieniem z pochwy, 2 osoby z krwotokiem w miejscu cewnikowania, pojedyncze przypadki krwiaka podtwardówkowego, wmiotów z krwią, i krwotoku w jamie brzusznej. Riocyguat posiada właściwości rozszerzające naczynia, co może prowadzić do zmniejszenia ciśnienia krwi. Przed przepisaniem riocyguatu lekarze powinni dokładnie rozważyć, czy działanie rozszerzające naczynia może mieć niekorzystny wpływ na pacjentów z określonymi chorobami towarzyszącymi (np. pacjentów otrzymujących leczenie przeciwnadciśnieniowe lub z niedociśnieniem spoczynkowym, hipowolemią, ciężkim zwężeniem drogi odpływu lewej komory serca lub zaburzeniami czynności układu autonomicznego). Riocyguatu nie wolno stosować u pacjentów ze skurczowym ciśnieniem krwi poniżej 95 mmHg. Pacjenci w wieku powyżej 65 lat są bardziej zagrożeni niedociśnieniem. Z tego powodu należy zachować ostrożność podczas podawania riocyguatu tym pacjentom. Dane dotyczące pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny <30 ml/min) są ograniczone oraz brak jest danych dotyczących pacjentów dializowanych i dlatego produkt leczniczy nie jest zalecany u tych pacjentów. Pacjenci z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek byli włączeni do kluczowych badań. Ekspozycja na riocyguat jest większa u tych pacjentów. U tych pacjentów występuje większe ryzyko niedociśnienia, dlatego należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C wg klasyfikacji Child-Pugh); riocyguat jest przeciwwskazany u tych pacjentów. Dane farmakokinetyczne wykazują, że większa ekspozycja na riocyguat była obserwowana u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień B wg klasyfikacji Child-Pugh). Należy zachować szczególną ostrożność podczas indywidualnego dostosowywania dawki. Brak doświadczenia klinicznego z riocyguatem u pacjentów z podwyższoną aktywnością aminotransferaz wątrobowych (>3 x górna granica normy (GGN)) lub z podwyższonym stężeniem bilirubiny bezpośredniej (>2 x GGN) przed rozpoczęciem leczenia; riocyguat nie jest zalecany dla tych pacjentów. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany w ciąży. Dlatego kobiety mogące zajść w ciążę muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co m-c. Stężenia riocyguatu w osoczu u osób palących są zmniejszone w porównaniu do niepalących. U pacjentów, którzy rozpoczynają lub rzucają palenie podczas leczenia riocyguatem może być konieczne dostosowanie dawki. Jednoczesne stosowanie z innymi produktami leczniczymi. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami cytochromu P450 (CYP) i glikoproteiny P (P-gp)/białka oporności raka piersi (ang. BCRP), takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir) nie jest zalecane z powodu wyraźnego zwiększenia ekspozycji na riocyguat. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi inhibitorami CYP1A1, takimi jak inhibitorem kinazy tyrozynowej erlotynibem, i silnym inhibitorami glikoproteiny P (P-gp)/białka oporności raka piersi (ang. BCRP), takimi jak lek immunosupresyjny cyklosporyna A, może zwiększać ekspozycję na riocyguat. Należy zachować ostrożność podczas stosowania tych produktów leczniczych. Należy kontrolować ciśnienie krwi i rozważyć zmniejszenie dawki riocyguatu. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności riocyguatu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Nie ma dostępnych danych klinicznych. Dane niekliniczne wykazują działanie niepożądane na rosnące kości. Do czasu uzyskania większej ilości informacji o konsekwencjach tego działania należy unikać stosowania riocyguatu u dzieci i rosnącej młodzieży. 1 tabl. powl. 0,5 mg zawiera 37,8 mg laktozy, 1 mg zawiera 37,2 mg laktozy 1,5 mg zawiera 36,8 mg laktozy, 2 mg zawiera 36,3 mg laktozy, 2,5 mg zawiera 35,8 mg laktozy. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Lek wywiera umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Zgłaszano występowanie zawrotów głowy, które mogą mieć wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjenci powinni ocenić, w jaki sposób reagują na ten produkt leczniczy, zanim będą prowadzić pojazdy i obsługiwać maszyny.
Interakcje
W badaniu klinicznym największa dawka produktu leczniczego (2,5 mg 3x/dobę) nasilała działanie obniżające ciśnienie krwi podawanej podjęzykowo nitrogliceryny (0,4 mg), przyjmowanej 4 i 8 h po podaniu dawki riocyguatu. Jednoczesne podawanie produktu leczniczego z azotanami lub produktami będącymi źródłem tlenku azotu (takimi jak azotyn amylu) w jakiejkolwiek postaci jest przeciwwskazane. Badania przedkliniczne na modelach zwierzęcych wykazały addytywne działanie zmniejszające systemowe ciśnienie krwi w przypadku skojarzenia z syldenafilem lub wardenafilem. Przy zwiększonych dawkach w niektórych przypadkach obserwowano ponad addytywne działanie na systemowe ciśnienie krwi. W rozpoznawczym badaniu interakcji z udziałem 7 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3x/dobę), dawki pojedyncze riocyguatu (kolejno 0,5 mg i 1 mg) wykazywały addytywne działanie hemodynamiczne. W badaniu tym nie badano dawek powyżej 1 mg riocyguatu. Przeprowadzono 12-tyg. badanie leczenia skojarzonego z udziałem 18 pacjentów z PAH, otrzymujących stabilne leczenie syldenafilem (20 mg 3x/dobę) i riocyguatem (1,0 mg do 2,5 mg 3x/dobę) w porównaniu z syldenafilem w monoterapii. W długookresowej części stanowiącej przedłużenie tego badania (bez grupy kontrolnej) jednoczesne stosowanie syldenafilu i riocyguatu prowadziło do wysokiego odsetka przerwania leczenia, głównie z powodu niedociśnienia. Nie uzyskano dowodów na korzystne działanie kliniczne leczenia skojarzonego w badanej populacji. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z inhibitorami PDE-5 (takimi jak syldenafil, tadalafil, wardenafil) jest przeciwwskazane. Badanie RESPITE było 24-tyg., niekontrolowanym badaniem mającym na celu zbadanie przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, u 61 dorosłych pacjentów z PAH na stabilnej dawce inhibitorów PDE5. Wszyscy pacjenci w badaniu należeli do III klasy czynnościowej według klasyfikacji WHO i u 82% spośród tych pacjentów zastosowano leczenie podstawowe antagonistą receptora endoteliny (ERA). W przypadku przejścia z inhibitorów PDE5 na riocyguat, średni czas bez leczenia dla syldenafilu to 1 dzień i dla tadalafilu to 3 dni. Ogólnie, profil bezpieczeństwa obserwowany w badaniu był porównywalny z profilem bezpieczeństwa obserwowanym w badaniach kluczowych; nie odnotowano żadnych poważnych zdarzeń niepożądanych w okresie przejściowym. Sześciu pacjentów (10%) doświadczyło co najmniej raz pogorszenia stanu klinicznego, w tym wystąpiły 2 zgony niezwiązane z lekiem stosowanym w badaniu. Zmiany w stosunku do stanu początkowego wskazywały na korzystne efekty u wybranych pacjentów, np. poprawa wyników badania 6MWD (+31m), stężenia N-końcowego propeptydu natriuretycznego typu B (NT-proBNP) (- 347 pg/ml) i WHO FC I/II/III/IV, % (2/52/46/0), wskaźnika sercowego (+0,3 l/min/m2). Jednoczesne leczenie riocyguatem i warfaryną nie zmieniało czasu protrombinowego wydłużonego przez lek przeciwzakrzepowy. Nie jest również spodziewane, aby jednoczesne stosowanie riocyguatu z innymi pochodnymi kumaryny (np. fenprokumonem) zmieniało czas protrombinowy. In vivo wykazano brak interakcji farmakokinetycznych między riocyguatem a substratem CYP2C9 warfaryną. Riocyguat nie wydłużał czasu krwawienia spowodowanego przez ASA ani nie miał wpływu na agregację płytek krwi u ludzi. Riocyguat jest usuwany głównie przez metabolizm tlenowy zależny od cytochromu P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP2C8, CYP2J2), bezpośrednie wydalanie niezmienionego riocyguatu z żółcią/kałem i wydalanie nerkowe niezmienionego riocyguatu poprzez przesączanie kłębuszkowe. Wykazano in vitro, że ketokonazol, będący silnym inhibitorem CYP3A4 i glikoproteiny P (P-gp), jest wieloszlakowym inhibitorem CYP i P-gp/białka oporności raka piersi (BCRP) dla metabolizmu i wydalania riocyguatu. Jednoczesne podawanie 400 mg ketokonazolu raz/dobę prowadziło do 150% (zakres do 370%) zwiększenia średniego AUC riocyguatu i 46% zwiększenia średniego Cmax. Końcowy T0,5 zwiększył się z 7,3 do 9,2 h, a klirens całkowity w organizmie zmniejszył się z 6,1 do 2,4 l/h. Z tego powodu nie jest zalecane jednoczesne stosowanie z silnymi wieloszlakowymi inhibitorami CYP i P-gp/BCRP, takimi jak azolowe leki przeciwgrzybicze (np. ketokonazol, itrakonazol) lub inhibitory proteazy HIV (np. rytonawir). Leki silnie hamujące P-gp/BCRP, takie jak cyklosporyna A o działaniu immunosupresyjnym, należy stosować z zachowaniem ostrożności. Inhibitory dla UDP-glukozylotransferaz (UGT) 1A1 i 1A9 mogą potencjalnie zwiększyć ekspozycję na metabolit riocyguatu M1, który jest aktywny farmakologicznie (aktywność farmakologiczna: 1/10 do 1/3 riocyguatu). Spośród badanych in vitro rekombinowanych izoform CYP, CYP1A1 najskuteczniej katalizował tworzenie głównego metabolitu riocyguatu. Klasę inhibitorów kinazy tyrozynowej zidentyfikowano jako silne inhibitory CYP1A1, przy czym erlotynib i gefitynib miały największe działanie hamujące in vitro. Z tego powodu interakcje lekowe wywołane hamowaniem CYP1A1 mogłyby prowadzić do zwiększonej ekspozycji na riocyguat, zwłaszcza u pacjentów palących tytoń. Silne inhibitory CYP1A1 należy stosować z zachowaniem ostrożności. Riocyguat wykazuje zmniejszoną rozpuszczalność w środowisku o neutralnym pH w porównaniu ze środowiskiem kwasowym. Jednoczesne leczenie lekami zwiększającymi pH w górnym odcinku układu pokarmowego może prowadzić do mniejszej biodostępności po podaniu doustnym. Jednoczesne podawanie leku zobojętniającego kwas żołądkowy wodorotlenku glinu/wodorotlenku magnezu zmniejszało średnie AUC riocyguatu o 34% i średnie Cmax o 56%. Między podaniem riocyguatu a leku zobojętniającego kwas żołądkowy powinna upłynąć co najmniej 1 h. Bosentan, który jest opisywany jako umiarkowany induktor CYP3A4, prowadził do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu w stanie stacjonarnym u pacjentów z PAH o 27%. Jednoczesne stosowanie riocyguatu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem lub dziurawcem zwyczajnym) może również prowadzić do zmniejszenia stężenia riocyguatu w osoczu. U pacjentów palących papierosy ekspozycja na riocyguat jest zmniejszona o 50-60%. Z tego powodu należy doradzić pacjentom zaprzestanie palenia tytoniu. Riocyguat i jego główny metabolit nie są inhibitorami ani induktorami głównych izoform CYP (w tym CYP 3A4), czy też transporterów (np. P-gp/BCRP), in vitro przy stężeniach terapeutycznych w osoczu. W trakcie stosowania produktu leczniczego pacjentki nie mogą zajść w ciążę. Riocyguat (w dawce 2,5 mg 3x/dobę) nie miał klinicznie znaczącego wpływu na stężenia w osoczu złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych zawierających lewonorgestrel i etynyloestradiol, podczas łącznego stosowania u zdrowych kobiet. Na podstawie tego badania, oraz biorąc pod uwagę, że riocyguat nie jest induktorem żadnych istotnych enzymów metabolicznych, nie przewiduje się również interakcji z innymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi. Riocyguat i jego główny metabolit są silnymi inhibitorami CYP1A1 in vitro. Z tego powodu nie można wykluczyć klinicznie istotnych interakcji z jednocześnie podawanymi lekami, które są w znacznym stopniu usuwane poprzez biotransformację zależną od CYP1A1, takimi jak erlotynib lub granisetron.
Ciąża i laktacja
Brak danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję i przenikanie przez łożysko. Z tego powodu produkt leczniczy jest przeciwwskazany w okresie ciąży. Zaleca się wykonywanie testu ciążowego co m-c. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia produktem leczniczym. Brak dostępnych danych dotyczących stosowania riocyguatu u kobiet karmiących piersią. Dane uzyskane na zwierzętach wskazują, że riocyguat przenika do mleka. Ze względu na możliwe ciężkie działania niepożądane u niemowląt karmionych piersią produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Nie można wykluczyć zagrożenia dla dziecka karmionego piersią. Podczas leczenia tym produktem należy przerwać karmienie piersią. Nie przeprowadzono u ludzi specyficznych badań riocyguatu, oceniających jego wpływ na płodność. W badaniu toksycznego wpływu na reprodukcję u szczurów zaobserwowano zmniejszenie masy jąder, ale nie występował wpływ na płodność. Znaczenie tego wyniku dla ludzi jest nieznane.
Działania niepożądane
Bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego oceniano w badaniach fazy III u 681 pacjentów z CTEPH i PAH, otrzymujących co najmniej 1 dawkę riocyguatu. Większość działań niepożądanych jest spowodowana zmniejszeniem napięcia włókien mięśniowych gładkich układu naczyniowego lub układu pokarmowego. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, występującymi u ≥10% pacjentów leczonych produktem leczniczym (do 2,5 mg 3x/dobę), były bóle głowy, zawroty głowy, niestrawność, obrzęk obwodowy, nudności, biegunka i wymioty. U pacjentów z CTEPH lub PAH, leczonych produktem leczniczym zaobserwowano ciężkie krwioplucie i krwotok płucny, w tym przypadki zakończone zgonem. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego u pacjentów z CTEPH i PAH wygląda podobnie, dlatego działania niepożądane, zidentyfikowane w 12- i 16-tyg. badaniach klinicznych z grupą kontrolną otrzymującą placebo, przedstawiono poniżej jako zbiorcza częstość występowania. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie żołądka i jelit. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość (w tym poszczególne parametry laboratoryjne). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zawroty głowy, ból głowy. Zaburzenia serca: (często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwioplucie, krwawienie z nosa, przekrwienie błony śluzowej nosa; (niezbyt często) krwotok płucny - w przeprowadzanych bez grupy kontrolnej, długoterminowych badaniach rozszerzonych zgłaszano występowanie krwotoku płucnego zakończonego zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) niestrawność, biegunka, nudności, wymioty; (często) zapalenie żołądka, refluks żołądkowo-przełykowy, dysfagia, bóle żołądkowo-jelitowe i brzucha, zaparcia, rozdęcie brzucha. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) obrzęk obwodowy.
Przedawkowanie
Zgłaszano nieumyślne przedawkowanie przy całkowitych dawkach dobowych 9-25 mg riocyguatu w okresie 2-32 dni. Działania niepożądane były podobne do tych obserwowanych przy mniejszych dawkach. W przypadku przedawkowania należy zastosować zgodnie z potrzebą standardowe leczenie wspomagające. W przypadku wyraźnego niedociśnienia może być konieczne aktywne leczenie wspomagające układ krążenia. Ze względu na wysoki stopień wiązania z białkami osocza krwi nie oczekuje się, by riocyguat ulegał dializie.
Działanie
Riocyguat jest stymulatorem rozpuszczalnej cyklazy guanylanowej (sGC), enzymu w układzie sercowo-naczyniowym i receptora dla tlenku azotu (NO). Gdy NO wiąże się z sGC, enzym katalizuje syntezę cząsteczki sygnalizacyjnej cyklicznego guanozynomonofosforanu (cGMP). Wewnątrzkomórkowy cGMP odgrywa ważną rolę w procesach regulacyjnych, które mają wpływ na napięcie naczyniowe, proliferację, włóknienie i zapalenie. Nadciśnienie płucne jest powiązane z dysfunkcją śródbłonka, zaburzeniami syntezy NO i niewystarczającą stymulacją szlaku NO-sGC-cGMP. Riocyguat ma podwójny mechanizm działania. Uwrażliwia sGC na endogenny NO poprzez stabilizację wiązania NO-sGC. Riocyguat stymuluje również bezpośrednio sGC, niezależnie od NO. Riocyguat odtwarza szlak NO-sGC-cGMP i prowadzi do zwiększenia wytwarzania cGMP.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 0,5 mg, 1 mg, 1,5 mg, 2 mg lub 2,5 mg riocyguatu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Upośledza !
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Papierosy
