Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu ciężkiej postaci zarostowej choroby żył (ang. VOD) wątroby, nazywanej także zespołem niewydolności zatokowej wątroby (ang. SOS) i występującej po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych (ang. HSCT). Produkt jest wskazany do stosowania u dorosłych, a także u młodzieży, dzieci i niemowląt w wieku powyżej 1 m-ca.

Produkt leczniczy powinien przepisywać i podawać pacjentom lekarz specjalista mający doświadczenie w diagnostyce i leczeniu powikłań po przeszczepieniu macierzystych komórek krwiotwórczych. Zalecana dawka to 6,25 mg/kg mc. podawane co 6 h (25 mg/kg mc./dobę). Dane dotyczące skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w dawkach większych niż dawka podana powyżej są ograniczone, w związku z tym nie zaleca się zwiększania dawki powyżej 25 mg/kg mc./dobę. Produkt leczniczy należy podawać najkrócej przez 21 dni i leczenie należy kontynuować do ustąpienia podmiotowych i przedmiotowych objawów ciężkiej zarostowej choroby żył. Zaburzenia czynności nerek. Nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub pacjentów poddawanych hemodializie przerywanej. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono oficjalnych badań farmakokinetycznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, jednak ten produkt leczniczy był stosowany w badaniach klinicznych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, u których nie dostosowano jego dawki i nie stwierdzono zagrożeń bezpieczeństwa stosowania. Nie zaleca się zatem dostosowywania dawki produktu, ale pacjentów należy starannie monitorować. Dzieci i młodzież. Zalecana dawka do stosowania u dzieci w wieku od 1 m-ca do 18 lat jest taka sama, jak dla dorosłych, czyli wynosi 6,25 mg/kg mc., podawane co 6 h. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności defibrotydu u dzieci w wieku poniżej 1 m-ca. Dane nie są dostępne. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci w wieku poniżej 1 m-ca.

Produkt leczniczy podaje się w infuzji dożylnej przez 2 h. Produkt leczniczy należy zawsze rozcieńczyć przed zastosowaniem. Produkt leczniczy można rozcieńczyć 5% roztworem glukozy do infuzji lub 0,9% roztworem chlorku sodu (9 mg/ml) do infuzji, tak by uzyskać odpowiednie stężenie produktu, umożliwiające jego podanie w 2-h infuzji. Całkowitą objętość roztworu do infuzji należy ustalić na podstawie masy ciała danego pacjenta. Końcowe stężenie produktu powinno mieścić się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml. Fiolki przeznaczone są do jednorazowego użycia, a niewykorzystane pozostałości 1 dawki roztworu należy wyrzucić. Instrukcja dotycząca rozcieńczania produktu leczniczego przed podaniem, patrz ChPL.

Nadwrażliwość na defibrotyd lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Jednoczesne stosowanie z lekami trombolitycznymi (np. t-PA).

W celu poprawy możliwości identyfikacji biologicznych produktów leczniczych, nazwę handlową oraz numer serii podanego produktu należy wyraźnie odnotować w dokumentacji pacjenta. Nie zaleca się stosowania produktów leczniczych powodujących zwiększenie ryzyka krwotoku w ciągu 24 h po podaniu produktu (w przypadku heparyny niefrakcjonowanej w ciągu 12 h). Jednoczesne stosowanie leków przeciwzakrzepowych (np. heparyny, warfaryny, bezpośrednich inhibitorów trombiny oraz bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa), poza rutynowymi procedurami utrzymania lub przywrócenia drożności centralnego wkłucia dożylnego, wymaga starannego monitorowania. Należy rozważyć zaprzestanie leczenia produktem podczas stosowania takich leków. W trakcie podawania produktu leczniczego, produkty lecznicze zaburzające agregację płytek krwi (np. niesteroidowe leki przeciwzapalne) powinny być stosowane ostrożnie i pod ścisłym nadzorem medycznym. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego i należy zaprzestać jego stosowania u pacjentów, u których występuje znaczące klinicznie ostre krwawienie wymagające przetoczenia krwi lub u których dojdzie do takiego krwawienia. U pacjentów, u których przeprowadzany jest zabieg chirurgiczny lub procedura inwazyjna zagrożona istotnym ryzykiem dużego krwawienia, zaleca się tymczasowe przerwanie podawania produktu leczniczego. Nie zaleca się podawania defibrotydu u pacjentów niestabilnych hemodynamicznie, co określa się jako niemożność utrzymania średniego ciśnienia tętniczego krwi za pomocą jednego leku o działaniu wazopresyjnym. Podanie produktu leczniczego w szybkim wstrzyknięciu dożylnym (bolus), może wywołać uderzenie gorąca lub „rozlane uczucie gorąca”. Produkt leczniczy zawiera 20,4 mg sodu na fiolkę, co odpowiada 1,02 % zalecanej przez WHO maks. 2 g dobowej dawki sodu u osób dorosłych. Produkt leczniczy nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednak ze względu na charakter choroby podstawowej, pacjenci nie powinni prowadzić pojazdów ani obsługiwać maszyn.

Możliwe interakcje z rekombinowanym tkankowym aktywatorem plazminogenu (t-PA). W mysim modelu choroby zakrzepowo-zatorowej podawany dożylnie rekombinowany t-PA nasilał przeciwzakrzepowe działanie defibrotydu, dlatego w przypadku jednoczesnego stosowania tych leków możliwe jest zwiększenie ryzyka wystąpienia krwotoku i stosowanie takiego skojarzenia leków jest przeciwwskazane. Możliwe interakcje z lekami przeciwzakrzepowymi i fibrynolitycznymi. Defibrotyd ma działanie profibrynolityczne, co może potęgować działanie leków przeciwzakrzepowych i/lub fibrynolitycznych. Obecnie nie ma żadnych doniesień dotyczących doświadczeń związanych z jednoczesnym stosowaniem u pacjentów heparyn drobnocząsteczkowych, warfaryny czy też bezpośrednich inhibitorów trombiny (np. dabigatranu) lub bezpośrednich inhibitorów czynnika Xa (np. rywaroksabanu i apiksabanu). W związku z tym nie zaleca się stosowania defibrotydu jednocześnie z produktami leczniczymi o działaniu przeciwzakrzepowym i/lub fibrynolitycznym. Jeśli jednak takie skojarzenie leków jest stosowane w wyjątkowych przypadkach, należy zachować ostrożność i ściśle monitorować parametry krzepnięcia krwi. Możliwe interakcje z innymi produktami leczniczymi. Produkt leczniczy nie hamuje ani nie indukuje aktywności izoenzymów CYP450.

Pacjenci/pacjentki, a także ich partnerzy, muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji podczas przyjmowania produktu leczniczego i przez tydz. po zaprzestaniu jego stosowania. Nie przeprowadzono badań z zastosowaniem defibrotydu u kobiet w ciąży. W badaniach toksykologicznych dotyczących okresu rozwoju zarodkowo-płodowego prowadzonych u ciężarnych samic szczurów i królików z zastosowaniem dawek defibrotydu zbliżonych do dawki terapeutycznej zalecanej u ludzi, wykazano wysoki wskaźnik poronień związanych z krwotokiem. Produktu leczniczego nie stosować w okresie ciąży chyba, że stan kliniczny kobiety wymaga podawania produktu leczniczego. Nie wiadomo, czy defibrotyd przenika do mleka ludzkiego. Biorąc pod uwagę rodzaj produktu leczniczego, można oczekiwać, że jego stosowanie nie wiąże się z zagrożeniem dla noworodków i niemowląt. Produkt leczniczy może być stosowany podczas karmienia piersią. Nie przeprowadzono badań dotyczących oceny wpływu defibrotydu na płodność u ludzi.

Ocena bezpieczeństwa stosowania defibrotydu opiera się na zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa, pochodzących z 4 badań klinicznych, z udziałem pacjentów, którzy otrzymali 25 mg/kg defibrotydu w celu leczenia VOD: głównym badaniu fazy 3 (2005-01), badaniu „Treatment IND”, badaniu mającym na celu ustalenie dawki optymalnej (99-118) i randomizowanym badaniu dotyczącym leczenia profilaktycznego z grupą kontrolną (2004-000592-33). W głównym badaniu fazy 3 obejmującym leczonych pacjentów , częstość występowania zdarzeń niepożądanych ogółem, była podobna w grupie leczonej defibrotydem i w grupie kontrolnej (historycznej). Zestawienie działań niepożądanych zawiera przypadki działań niepożądanych zaobserwowane w w zbiorczych danych dotyczących bezpieczeństwa [zdarzenie niepożądane = jakiekolwiek działanie zgłoszone jako posiadające możliwy związek z badanym lekiem w co najmniej dwóch przypadkach] oraz zdarzenia niepożądane związane z leczeniem zaobserwowane w ostatecznie zakończonym badaniu „Treatment IND” 2006-05 [zdarzenie niepożądane związane z leczeniem = jakiekolwiek działanie niepożądane, które wystąpiło lub którego stopień nasilenia uległ pogorszeniu po podaniu pierwszej dawki defibrotydu]. Dla zgłoszonych działań niepożądanych zastosowano największą częstość występowania. Dane o bezpieczeństwie uzyskane w badaniu głównym wspierają i potwierdzają dane pochodzące z zakończonego badania „Treatment IND”. Do działań niepożądanych najczęściej obserwowanych podczas leczenia zarostowej choroby żył wątroby zalicza się krwotoki (w tym, między innymi, krwotoki z przewodu pokarmowego, krwotoki płucne i krwawienia z nosa) i niedociśnienie. Ponadto, pomimo że w badaniach dotyczących stosowania defibrotydu w zarostowej chorobie żył nie zgłaszano występowania nadwrażliwości, są doniesienia o przypadkach nadwrażliwości, z anafilaksją włącznie, związanych z leczeniem dostępnymi wcześniej w obrocie preparatami defibrotydu. Dlatego nadwrażliwość zaliczono do niepożądanych działań leku. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) koagulopatia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość, reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (często) krwotok mózgowy; (niezbyt często) krwiak wewnątrzmózgowy. Zaburzenia oka: (niezbyt często) krwotok podspojówkowy. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) niedociśnienie; (często) krwotok. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) krwotok płucny, krwawienie z nosa; (niezbyt często) krwiak opłucnej. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) krwotok z przewodu pokarmowego, wymioty, biegunka, nudności, krwawe wymioty, krwotok z jamy ustnej; (niezbyt często) smoliste stolce. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, wybroczyny; (niezbyt często) wylew krwawy. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) krwiomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) krwotok w miejscu wprowadzenia cewnika gorączka; (niezbyt często) krwotok w miejscu wstrzyknięcia. Dzieci i młodzież: w badaniach obejmujących leczonych pacjentów ponad 50% uczestników stanowiły dzieci. W przypadku stosowania produktu w dawkach przekraczających zalecaną dawkę 25 mg/kg mc./dobę, w grupie leczonej dużą dawką odsetek osób, u których występowały krwawienia był wyższy. Ze względu na to, że wiele tego typu zdarzeń odnotowano w okresie obserwacji kontrolnej po leczeniu, niemożliwe było ustalenie wyraźnego związku ich występowania ze stosowaniem defibrotydu. W badaniu dotyczącym leczenia profilaktycznego dawką 25 mg/kg mc. na/dobę dzieci i młodzieży, częstość występowania jakichkolwiek krwawień była większa w grupie stosującej defibrotyd niż w grupie leczonej. Nie stwierdzono jednak żadnej różnicy w częstości występowania ciężkich krwawień ani krwawień prowadzących do zgonu. Poza tym częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci są takie same, jak u dorosłych. Nie są wskazane żadne specjalne środki ostrożności.

Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania, a leczenie powinno być objawowe. Defibrotyd nie jest usuwany podczas dializy.

Wykazano, że w warunkach in vitro defibrotyd wiąże się z różnymi miejscami wiązania na śródbłonku naczyń krwionośnych, które uczestniczą w procesach kontrolujących czynność komórek, i inicjuje reakcje sprzyjające ochronie aktywowanych komórek śródbłonka. Wykazano także, że defibrotyd zapobiega apoptozie komórek śródbłonka indukowanej przez fludarabinę, ale jednocześnie nie wpływa na przeciwbiałaczkowe działanie tego leku. Defibrotyd hamuje ekspresję heparanazy, przyczyniając się do zachowania integralności macierzy pozakomórkowej, a tym samym również homeostazy tkanek. Zakłada się, że te działania mają na celu ochronę komórek śródbłonka.

1 ml zawiera 80 mg defibrotydu, co odpowiada 200 mg w fiolce 2,5 ml i stężeniu roztworu po rozcieńczeniu mieszczącym się w zakresie od 4 mg/ml do 20 mg/ml wytwarzanego z błony śluzowej jelita wieprzowego.

Zakrzepowo-zarostowe zapalenie naczyń [Buergera] I73.1

B01AX01 - Defibrotyd

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.