Wskazania
Produkt leczniczy w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi jest wskazany w leczeniu WZW C u dorosłych. Swoista dla genotypu aktywność przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).
Dawkowanie
Terapię dazabuwirem powinien rozpocząć i nadzorować lekarz mający doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C. Zalecana dawka to 250 mg dazabuwiru (1 tabl.) 2x/dobę (rano i wieczorem). Dazabuwiru nie wolno stosować w monoterapii. Dazabuwir należy stosować w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi stosowanymi w leczeniu zakażenia HCV. Należy zapoznać się z ChPL produktów leczniczych stosowanych w skojarzeniu z dazabuwirem. Zalecany(e) produkt(y) leczniczy(e) do podawania w skojarzeniu z dazabuwirem i czas trwania leczenia w określonych populacjach pacjentów - szczegóły patrz ChPL. Pominięcie przyjęcia dawki. W przypadku pominięcia dawki dazabuwiru, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 6 h. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje dazabuwir minęło więcej niż 6 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójne. Współistniejące zakażenie HIV-1. Postępować zgodnie z zaleceniami dotyczącymi dawkowania - szczegóły patrz ChPL. Pominięcie przyjęcia dawki. W przypadku pominięcia dawki dazabuwiru, przepisaną dawkę należy przyjąć w ciągu 6 h. Jeśli od czasu, w którym pacjent zwykle przyjmuje dazabuwir minęło więcej niż 6 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien przyjąć następną dawkę o zwykłej porze. Pacjentów należy poinformować, aby nie przyjmowali dawki podwójnej. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby. U pacjentów z przeszczepioną wątrobą zaleca się stosowanie dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z rybawiryną przez 24 tyg. W początkowym okresie może być konieczne zmniejszenie dawki rybawiryny. W badaniu prowadzonym u pacjentów po przeszczepieniu wątroby, dawkowanie rybawiryny ustalano indywidualnie i większość pacjentów otrzymywała 600-800 mg/dobę. Zalecenia dotyczące dawkowania z inhibitorami kalcyneuryny. Osoby w podeszłym wieku. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dazabuwiru u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dazabuwiru u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub u dializowanych pacjentów ze schyłkową chorobą nerek. W przypadku pacjentów, u których konieczne jest stosowanie rybawiryny, należy zapoznać się z informacjami dotyczącymi stosowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek w ChPL zawierającego rybawirynę. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki dazabuwiru u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A wg klasyfikacji Childa-Pugha). Dazabuwiru nie należy stosować u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji ChildaPugha). Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności dazabuwiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Uwagi
Należy poinformować pacjentów, aby połykali tabl. w całości (tzn. pacjenci nie powinni rozgryzać, łamać, ani rozpuszczać tabl.). W celu zapewnienia maks. wchłaniania, produkt należy przyjmować podczas posiłku, bez względu na zawartość w nim tłuszczu i wartość kaloryczną.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Stosowanie produktów leczniczych zawierających etynyloestradiol, takich jak większość złożonych doustnych środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjnych systemów terapeutycznych dopochwowych. Oczekuje się, że podawanie produktu w skojarzeniu z produktami leczniczymi będącymi silnymi lub umiarkowanymi induktorami enzymów, spowoduje zmniejszenie stężeń dazabuwiru w osoczu i osłabienie jego działania leczniczego. Produkty lecznicze będące silnymi inhibitorami CYP2C8 mogą zwiększać stężenia dazabuwiru w osoczu i nie wolno ich podawać w skojarzeniu z produktem. Produkt podawany jest z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Informacje dotyczące przeciwwskazań dla ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru, patrz ChPL.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Nie zaleca się stosowania produktu w monoterapii. W leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu C musi być on zawsze stosowany w skojarzeniu z innymi produktami leczniczymi. Ryzyko dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby u pacjentów z marskością wątroby: po wprowadzeniu do obrotu informowano o dekompensacji czynności wątroby i niewydolności wątroby, w tym przeszczepieniu wątroby lub zgonach, u pacjentów leczonych dazabuwirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i rybawiryną lub bez rybawiryny. U większości pacjentów z takimi ciężkimi skutkami zdrowotnymi występowały dowody na zaawansowaną lub niewyrównaną marskość wątroby przed rozpoczęciem leczenia. Ze względu na występowanie zaawansowanej choroby wątroby jest jednak trudno ustalić związek przyczynowy, nie można wykluczyć potencjalnego ryzyka. Dazabuwir jest przeciwwskazany u pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeń czynności wątroby (stopień B lub C wg klasyfikacji Childa-Pugha). Pacjentów z marskością wątroby: należy monitorować czy nie występują u nich kliniczne objawy przedmiotowe i podmiotowe dekompensacji czynności wątroby (takie jak wodobrzusze, encefalopatia wątrobowa, krwotok z żylaków przełyku); należy wykonywać u tych pacjentów badania laboratoryjne czynności wątroby, w tym oznaczenia stężenia bezpośredniej bilirubiny, przed rozpoczęciem leczenia, w trakcie pierwszych 4 tyg. po rozpoczęciu leczenia i następnie tak, jak to jest wskazane ze względów klinicznych; należy zaprzestać leczenia jeśli u pacjenta wystąpią objawy dekompensacji czynności wątroby. W czasie badań klinicznych dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, u około 1% pacjentów (35 z 3039) wystąpiło przemijające zwiększenie aktywności AlAT, do wartości ponad pięciokrotnie większych niż górna granica normy. Zwiększenie aktywności było bezobjawowe i na ogół występowało w ciągu pierwszych 4 tyg. leczenia, bez równoczesnego zwiększenia stężeń bilirubiny oraz ustępowało w ciągu około dwóch tyg. po wystąpieniu przy kontynuacji stosowania dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z rybawiryną lub bez rybawiryny. Takie zwiększenie aktywności AlAT występowało istotnie częściej w podgrupie pacjentek przyjmujących produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone doustne środki antykoncepcyjne lub antykoncepcyjne systemy terapeutyczne dopochwowe (6 z 25 pacjentek). Jednak, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT u pacjentek przyjmujących estrogeny innego rodzaju, takie jak stosowane w hormonalnej terapii zastępczej (to znaczy stosowany doustnie i miejscowo estradiol oraz skoniugowane estrogeny), była podobna do częstości obserwowanej u pacjentek niestosujących produktów zawierających estrogeny (około 1% w każdej z grup). Pacjentki, które stosują produkty lecznicze zawierające etynyloestradiol (to znaczy większość złożonych doust. środków antykoncepcyjnych lub antykoncepcyjne systemy terapeutyczne dopochwowe) muszą je zastąpić innymi metodami zapobiegania ciąży (np. środki antykoncepcyjne zawierające wyłącznie progestynę lub metody niehormonalne) przed rozpoczęciem terapii dazabuwirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem lub bez ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru. Mimo, że zwiększenie aktywności AlAT związane ze stosowaniem dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru jest bezobjawowe, pacjentów należy poinformować, aby obserwowali, czy nie występują u nich wczesne objawy zapowiadające zapalenie wątroby, takie jak uczucie zmęczenia, osłabienie, brak łaknienia, nudności i wymioty oraz późniejsze objawy przedmiotowe, takie jak żółtaczka i przebarwienia stolca. W razie wystąpienia takich objawów pacjenci powinni natychmiast zgłosić się do lekarza. Nie jest konieczne rutynowe monitorowanie enzymów wątrobowych u pacjentów bez marskości wątroby (pacjenci z marskością wątroby, patrz powyżej). Wczesne zaprzestanie leczenia może spowodować wystąpienie oporności na lek, ale skutki tego dla terapii w przyszłości nie są znane. Ciąża i jednoczesne stosowanie z rybawiryną: należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, gdy dazabuwir stosuje się z rybawiryną (dodatkowe informacje znaleźć można w ChPL dla rybawiryny). Stosowanie z takrolimusem, syrolimusem i ewerolimusem: podawanie dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z działającym ogólnoustrojowo takrolimusem, syrolimusem lub ewerolimusem, zwiększa stężenia leku immunosupresyjnego w wyniku hamowania CYP3A przez rytonawir. Obserwowano ciężkie i/lub zagrażające życiu zdarzenia w związku z podawaniem dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru w skojarzeniu z działającym ogólnoustrojowo takrolimusem i podobnego ryzyka można oczekiwać w przypadku stosowania z syrolimusem i ewerolimusem. Należy unikać jednoczesnego stosowania takrolimusu lub syrolimusu z dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, chyba że korzyści przeważają nad ryzykiem. W przypadku stosowania takrolimusu lub syrolimusu z dazabuwirem ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem zaleca się zachowanie ostrożności. Nie można stosować ewerolimusu, ponieważ nie ma odpowiednich mocy pozwalających na dostosowanie dawki. Stężenia takrolimusu lub syrolimusu w krwi pełnej należy monitorować po rozpoczęciu i przez cały okres stosowania w skojarzeniu z dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem oraz w razie potrzeby dostosować dawkę i/lub częstość podawania. Pacjentów należy często monitorować w celu wykrycia ewentualnych zmian w czynności nerek lub związanych z takrolimusem lub syrolimusem reakcji niepożądanych. Dodatkowe informacje odnośnie dawkowania i monitorowania znajdują się w ChPL takrolimusu lub syrolimusu. Depresja lub choroba psychiczna: informowano o przypadkach depresji i znacznie rzadziej o myślach samobójczych oraz próbach samobójczych w związku z leczeniem dazabuwirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem lub bez tych leków, w większości przypadków w skojarzeniu z rybawiryną. Mimo, że w niektórych przypadkach występowała wcześniej depresja, choroba psychiczna oraz/lub nadużywanie substancji psychoaktywnych, nie można wykluczyć związku przyczynowego z leczeniem dazabuwirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem lub bez tych leków. Należy zachować ostrożność u pacjentów z wcześniej występującą depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie. Pacjentów i ich opiekunów należy poinformować o konieczności powiadomienia lekarza prowadzącego o wszelkich zmianach w zachowaniu lub nastroju oraz o myślach samobójczych. Aktywność swoista dla genotypu: zalecane schematy leczenia w zakażeniach HCV o różnych genotypach. Swoista dla genotypu aktywność wirusologiczna i kliniczna. Nie określono skuteczności dazabuwiru u pacjentów zakażonych HCV o innych genotypach niż genotyp 1. Dazabuwiru nie należy stosować w leczeniu pacjentów zakażonych wirusem o innym genotypie niż genotyp 1. Jednoczesne stosowanie z innymi lekami przeciwwirusowymi działającymi bezpośrednio na HCV: określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność dazabuwiru w terapii skojarzonej z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i rybawiryną lub bez rybawiryny. Nie badano jednoczesnego stosowania dazabuwiru z innymi lekami przeciwwirusowymi i dlatego nie można zalecać takiej terapii. Ponowne leczenie: nie wykazano skuteczności dazabuwiru u pacjentów uprzednio narażonych na dazabuwir lub produkty lecznicze o przewidywanej oporności krzyżowej. Stosowanie ze statynami: rozuwastatyna: oczekuje się, że podawanie dazabuwiru z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem zwiększy ponad 3-krotnie narażenie na rozuwastatynę. Jeśli w okresie leczenia jest wskazane podawanie rozuwastatyny, maks. dawka dobowa rozuwastatyny powinna wynosić 5 mg; pitawastatyna i fluwastatyna: nie badano interakcji z pitawastatyną i fluwastatyną. Teoretycznie, oczekuje się, że podawanie dazabuwiru z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem zwiększy narażenie na pitawastatynę i fluwastatynę. Zaleca się czasowe wstrzymanie stosowania pitawastatyny lub fluwastatyny w okresie leczenia ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Jeśli w okresie leczenia jest konieczne stosowanie statyny, możliwa jest zamiana na prawastatynę lub rozuwastatynę w zmniejszonej dawce. Leczenie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV: dazabuwir zalecany jest do stosowania w skojarzeniu z parytaprewirem/ombitaswirem/rytonawirem, a rytonawir może się przyczyniać do powstawania selektywnej oporności na inhibitory proteazy u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HIV, którzy nie otrzymują aktualnie terapii przeciwretrowirusowej. Dlatego dazabuwiru nie należy podawać pacjentom ze współistniejącym zakażeniem HIV, u których nie stosuje się przeciwretrowirusowego leczenia supresyjnego. Należy koniecznie uwzględnić interakcje leków w sytuacji współistniejącego zakażenia HIV. Atazanawir można stosować w skojarzeniu z dazabuwirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, jeśli podane są w tym samym czasie. Należy pamiętać, że atazanawir należy przyjmować bez rytonawiru, ponieważ rytonawir 100 mg raz/dobę dostarczany jest w ustalonej dawce jako składnik połączenia ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru. Stosowanie tego połączenia wiąże się ze zwiększonym ryzykiem hiperbilirubinemii (w tym żółtaczki ocznej) zwłaszcza wtedy, gdy rybawiryna jest składnikiem schematu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C. Jeśli darunawir w dawce 800 mg raz/dobę, podawany jest w tym samym czasie co ombitaswir/parytaprewir/rytonawir, można zastosować go w przypadku niewystępowania wzmożonej oporności na inhibitory proteazy (zmniejszone narażenie na darunawir). Należy pamiętać, że darunawir należy przyjmować bez rytonawiru, ponieważ rytonawir 100 mg raz/dobę dostarczany jest w ustalonej dawce jako składnik połączenia ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru. Informacje o stosowaniu inhibitorów proteazy HIV innych niż atazanawir i darunawir, patrz ChPL zawierającego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir. Narażenie na raltegrawir jest znacznie zwiększone (dwukrotnie). Stosowanie takiego skojarzenia leków nie wiązało się z żadnymi szczególnymi zagrożeniami bezpieczeństwa stosowania w ograniczonej populacji pacjentów leczonych przez okres 12-24 tyg. Narażenie na rylpiwirynę jest znacznie zwiększone (3-krotnie), gdy rylpiwiryna jest podawana w skojarzeniu z dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, z czym wiąże się możliwość wydłużenia odstępu QT. Jeśli dodatkowo podawany jest inhibitor proteazy HIV (atazanawir, darunawir), narażenie na rylpiwirynę może być jeszcze większe i dlatego nie jest ona zalecana. Rylpiwirynę należy stosować z zachowaniem ostrożności i regularnie monitorować zapis EKG. Nienukleozydowe inhibitory odwrotnej transkryptazy (NNRTI) inne niż rylpiwiryna (efawirenz, etrawiryna i newirapina) są przeciwwskazane. Reaktywacja wirusa zapalenia wątroby typu B: w trakcie leczenia lekami przeciwwirusowymi o działaniu bezpośrednim i po takim leczeniu zgłaszano przypadki reaktywacji wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV), niekiedy prowadzące do zgonu. Przed rozpoczęciem leczenia należy wykonać u wszystkich pacjentów badanie przesiewowe na obecność HBV. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HBV/HCV są zagrożeni reaktywacją HBV i dlatego należy ich monitorować oraz postępować zgodnie z aktualnymi wytycznymi klinicznymi. Stosowanie u pacjentów z cukrzycą: u pacjentów z cukrzycą, po rozpoczęciu leczenia wirusowego zapalenia wątroby typu C lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, może nastąpić poprawa regulacji stężenia glukozy, mogąca prowadzić do objawowej hipoglikemii. U pacjentów z cukrzycą rozpoczynających leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim, należy ściśle kontrolować stężenie glukozy, zwłaszcza przez pierwsze 3 m-ce, i modyfikować produkty lecznicze przeciwcukrzycowe w razie konieczności. Lekarza prowadzącego leczenie cukrzycy należy poinformować, kiedy pacjent rozpoczyna leczenie lekiem przeciwwirusowym o działaniu bezpośrednim. Laktoza: produkt leczniczy zawiera laktozę. Lek nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Dazabuwir nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Pacjentów należy poinformować, że w trakcie leczenia dazabuwirem w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem i rybawiryną zgłaszano uczucie zmęczenia.
Interakcje
Dazabuwir musi być zawsze stosowany z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Podawane w skojarzeniu oddziaływują nawzajem na siebie. Dlatego należy rozważać profil interakcji tych substancji stosowanych w skojarzeniu. Podawanie w skojarzeniu z induktorami enzymów może zwiększyć ryzyko reakcji niepożądanych i zwiększenia aktywności AlAT. Podawanie w skojarzeniu z etynyloestradiolem może zwiększać ryzyko zwiększenia aktywności AlAT. Induktory enzymów, których stosowanie jest przeciwwskazane - patrz ChPL. Interakcje farmakokinetyczne: możliwy wpływ dazabuwiru na właściwości farmakokinetyczne innych produktów leczniczych. W badaniach interakcji leków in vivo oceniano wynik netto skojarzonego leczenia, w tym rytonawirem. Poniżej opisano swoiste transportery i enzymy metabolizujące, na które oddziaływuje dazabuwir, gdy podawany jest w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Informacje dotyczące możliwych interakcji z innymi produktami leczniczymi i zaleceń odnośnie dawkowania dazabuwiru stosowanego w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP3A4; szczegółowe informacje, patrz ChPL zawierającego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir. Produkty lecznicze transportowane przez rodzinę OATP: szczegółowe informacje o substratach OATP1B1, OATP1B3 i OATP2B1 - patrz ChPL zawierającego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir. Produkty lecznicze transportowane przez BCRP: dazabuwir jest inhibitorem BCRP in vivo. Jednoczesne podawanie dazabuwiru z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z produktami leczniczymi, które są substratami BCRP, może zwiększać stężenia tych substratów transportera w osoczu z potencjalną koniecznością dostosowania dawki i/lub monitorowania klinicznego. Do tych produktów leczniczych zalicza się sulfasalazynę, imatynib i niektóre statyny. Szczególne zalecenia dotyczące rozuwastatyny ocenionej w badaniu interakcji leków. Produkty lecznicze transportowane przez P-gp w jelicie: dazabuwir jest inhibitorem P-gp in vitro, ale nie zaobserwowano istotnych zmian w narażeniu na digoksynę będącą substratem P-gp, gdy podawano ją z dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Nie można wykluczyć zwiększenia przez dazabuwir układowego narażenia na eteksylan dabigatranu, w wyniku hamowania P-gp w jelicie. Produkty lecznicze metabolizowane w wyniku sprzęgania z kwasem glukuronowym: dazabuwir jest inhibitorem UGT1A1 in vivo. Jednoczesne podawanie dazabuwiru z produktami leczniczymi, które są metabolizowane głównie przez UGT1A1, powoduje zwiększenie stężeń w osoczu tych produktów leczniczych. Zaleca się rutynowe monitorowanie kliniczne produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym (np. lewotyroksyna). Szczególne zalecenia dotyczące raltegrawiru i buprenorfiny ocenianych w badaniach interakcji leków. Stwierdzono również, że dazabuwir hamuje UGT1A4, 1A6 oraz jelitowe UGT2B7 in vitro w stężeniach, które mają znaczenie in vivo. Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2C19: podawanie dazabuwiru w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem może powodować zmniejszenie narażenia na produkty lecznicze, które są metabolizowane z udziałem CYP2C19 (np. lanzoprazol, ezomeprazol, S-mefenytoina) i konieczność dostosowania dawki i/lub monitorowania klinicznego. Do substratów CYP2C19 ocenianych w badaniach interakcji leków zalicza się omeprazol i escytalopram. Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2C9: dazabuwir podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem nie zmieniał narażenia na warfarynę będącą substratem CYP2C9. Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek innych substratów CYP2C9 [NLPZ (np. ibuprofen), leki przeciwcukrzycowe (np. glimepiryd, glipizyd)]. Produkty lecznicze metabolizowane z udziałem CYP2D6 lub CYP1A2: dazabuwir podawany z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem nie wpływał na narażenie na duloksetynę będącą substratem CYP2D6/CYP1A2. Narażenie na cyklobenzaprynę, substrat CYP1A2, było zmniejszone. Monitorowanie kliniczne i dostosowanie dawki może być konieczne w przypadku innych substratów CYP1A2 (np. cyprofloksacyny, cyklobenzapryny, teofiliny i kofeiny). Nie oczekuje się, że będzie konieczne dostosowanie dawek substratów CYP2D6 (np. dezypraminy, metoprololu i dekstrometorfanu). Produkty lecznicze wydalane przez nerki przy udziale białek transportujących: dazabuwir nie hamuje transportera anionów organicznych (OAT1) in vivo, co pokazuje brak interakcji z tenofowirem (substrat OAT1). Badania in vitro wykazują, że w istotnych klinicznie stężeniach dazabuwir nie jest inhibitorem transporterów kationów organicznych (OCT2), transporterów anionów organicznych (OAT3) lub nośników usuwania wielu leków i toksyn MATE1 i MATE2K (ang. multidrug and toxin extrusion proteins). Nie oczekuje się zatem, że dazabuwir będzie wpływał na produkty lecznicze wydalane głównie przez nerki przy udziale tych transporterów. Możliwy wpływ innych produktów leczniczych na właściwości farmakokinetyczne dazabuwiru. Produkty lecznicze, które hamują CYP2C8: jednoczesne podawanie dazabuwiru z produktami leczniczymi będącymi inhibitorami CYP2C8 (np. teryflunomid, deferazyroks) może zwiększyć stężenie dazabuwiru w osoczu. Stosowanie silnych inhibitorów CYP2C8 z dazabuwirem jest przeciwwskazane. Induktory enzymów: oczekuje się, że podawanie dazabuwiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które są umiarkowanymi lub silnymi induktorami enzymów, spowoduje zmniejszenie stężeń dazabuwiru w osoczu i osłabi jego działanie lecznicze. Induktory enzymów, które są przeciwwskazane - patrz ChPL. Dazabuwir jest substratem P-gp i BCRP, a jego główny metabolit M1 jest substratem OCT1 in vitro. Nie oczekuje się, że hamowanie P-gp i BCRP będzie powodowało istotne klinicznie zwiększenie narażenia na dazabuwir. Metabolit M1 dazabuwiru oznaczano ilościowo we wszystkich badaniach interakcji leków. Zmiany w narażeniu na ten metabolit na ogół odpowiadały zmianom obserwowanym dla dazabuwiru, z wyjątkiem badań gemfibrozylu - inhibitora CYP2C8, w których narażenie na metabolit zmniejszyło się o do 95% i badań karbamazepiny - induktora CYP3A, w których narażenie na metabolit zmniejszyło się zaledwie o do 39%. Pacjenci leczeni antagonistami wit. K: ponieważ podczas leczenia dazabuwirem podawanym z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem dojść może do zmian czynności wątroby zaleca się ścisłe monitorowanie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (ang. INR). Badania interakcji leków: zalecenia dotyczące stosowania dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z pewną liczbą produktów leczniczych. Jeśli w czasie leczenia dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem pacjent już przyjmuje produkt(y) leczniczy(e) lub rozpoczyna stosowanie produktu leczniczego, z którym oczekuje się interakcji, należy rozważyć konieczność dostosowania dawki(ek) podawanego(ych) równocześnie produktu(ów) leczniczego(ych) lub odpowiednie monitorowanie kliniczne. Jeśli dostosowanie dawki podawanych równocześnie produktów leczniczych nastąpiło z powodu terapii dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, po zakończeniu leczenia dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, należy powtórnie dostosować dawkowanie. Przedstawiono wpływ na stężenia dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru oraz przyjmowanych jednocześnie produktów leczniczych, wyrażony jako stosunek średnich wyznaczonych metodą najmniejszych kwadratów (90% przedział ufności). Kerunek zmiany wartości narażenia (Cmax i AUC) na parytaprewir, ombitaswir, dazabuwir i podawany jednocześnie produkt leczniczy - szczegóły patrz ChPL. Wykaz nie jest zamknięty. Dazabuwir jest podawany w skojarzeniu z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Informacje o interakcjach z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, patrz ChPL zawierającego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir. Interakcje między dazabuwirem z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem a innymi produktami leczniczymi - szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież: badania interakcji wykonano wyłącznie u dorosłych.
Ciąża i laktacja
Kobiety w wieku rozrodczym/antykoncepcja u mężczyzn i kobiet: należy zachować szczególną ostrożność, aby leczone pacjentki i partnerki leczonych pacjentów uniknęły zajścia w ciążę, kiedy dazabuwir jest stosowany z rybawiryną. U wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę wykazano znaczne działania teratogenne i/lub powodujące śmierć zarodka. Z tego względu, stosowanie rybawiryny jest przeciwwskazane u kobiet w ciąży oraz partnerów kobiet, które są w ciąży. Dodatkowe informacje, patrz ChPL dla rybawiryny. Leczone pacjentki. Kobiety w wieku rozrodczym nie mogą przyjmować rybawiryny, jeśli nie stosują skutecznej metody zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną i przez 4 m-ce po jego zakończeniu. Leczeni pacjenci i ich partnerki. Leczeni pacjenci lub ich partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną metodę zapobiegania ciąży w trakcie leczenia rybawiryną oraz przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Etynyloestradiol w skojarzeniu z dazabuwirem jest przeciwwskazany. Dodatkowe informacje o hormonalnych środkach antykoncepcyjnych. Dostępne są bardzo ograniczone dane odnośnie stosowania dazabuwiru u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego lub pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Jako środek ostrożności, zaleca się jednak unikanie stosowania dazabuwiru w okresie ciąży. Jeśli rybawiryna podawana jest w skojarzeniu z dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem, obowiązują przeciwwskazania do stosowania rybawiryny w okresie ciąży (patrz również ChPL rybawiryny). Nie wiadomo, czy dazabuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Dostępne dane farmakokinetyczne z badań na zwierzętach wykazały, że substancja czynna i jej metabolity wydalane są do mleka matek. Ze względu na możliwość wystąpienia działań niepożądanych produktu leczniczego u karmionych piersią niemowląt, należy podjąć decyzję o przerwaniu karmienia piersią lub zaprzestaniu leczenia dazabuwirem, uwzględniając znaczenie leczenia dla matki. Pacjenci i pacjentki otrzymujący rybawirynę powinni zapoznać się również z ChPL rybawiryny. Brak dostępnych danych dotyczących wpływu dazabuwiru na płodność u ludzi. Badania na zwierzętach nie wskazują na szkodliwe działanie na płodność.
Działania niepożądane
U uczestników badań, którzy otrzymywali dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną, najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (u ponad 20% osób) było uczucie zmęczenia i nudności. Odsetek pacjentów, którzy w ogóle zaprzestali leczenia z powodu działań niepożądanych wynosił 0,2% (5/2044) i u 4,8% pacjentów (99/2044) zmniejszono dawkę rybawiryny z powodu działań niepożądanych. Podsumowanie bezpieczeństwa opiera się na zbiorczych danych z badań klinicznych fazy 2 i 3 u uczestników, którzy otrzymywali dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną lub bez rybawiryny. Większość działań niepożądanych miała nasilenie 1 stopnia, w schematach leczenia dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir + rybawiryna N = 2 044. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) odwodnienie. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka; (często) wymioty. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) dekompensacja czynności wątroby i niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia, uczucie zmęczenia. Działania niepożądane stwierdzone podczas leczenia dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir N = 588. Zaburzenia układu immunologicznego: (nieznana) reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) dekompensacja czynności wątroby i niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. W porównaniu z pacjentami bez marskości wątroby, u pacjentów z wyrównaną marskością wątroby częstość występowania pośredniej hiperbilirubinemii była zwiększona, gdy rybawiryna była częścią schematu leczenia. Nieprawidłowości w wynikach badań laboratoryjnych: zmiany w wybranych parametrach badań laboratoryjnych. Zestawienie danych z poszczególnych badań ma na celu uproszczenie prezentacji. Nie było możliwe bezpośrednie porównanie badań klinicznych ze względu na różnice w ich schematach. Szczegóły - patrz ChPL. Zwiększenie aktywności AlAT w surowicy
W zbiorczej analizie badań klinicznych dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru z rybawiryną lub bez rybawiryny, po rozpoczęciu leczenia u mniej niż 1% pacjentów wystąpiło zwiększenie aktywności AlAT w surowicy większe ponad pięciokrotnie niż górna granica normy. Zwiększenie aktywności AlAT występowało u 26% kobiet przyjmujących jednocześnie produkt leczniczy zawierający etynyloestradiol, dlatego takie produkty lecznicze są przeciwwskazane podczas terapii dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem. Nie zaobserwowano większej częstości występowania zwiększonej aktywności AlAT w związku z przyjmowaniem innych rodzajów estrogenów o działaniu ogólnoustrojowym, zwykle stosowanych w hormonalnej terapii zastępczej (np. estradiol i skoniugowane estrogeny). Zwiększenie aktywności AlAT było bezobjawowe, zazwyczaj występowało w pierwszych 4 tyg. leczenia (średni czas 20 dni, zakres 8-57 dni) i w większości przypadków ustępowało wraz z kontynuacją leczenia. Z powodu zwiększenia aktywności AlAT, dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir odstawiono w dwóch przypadkach, w tym u jednej pacjentki przyjmującej etynyloestradiol. W trzech przypadkach przerwano stosowanie dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru na jeden do siedmiu dni, w tym u jednej pacjentki przyjmującej etynyloestradiol. W większości przypadków zwiększenie aktywności AlAT było przemijające i oceniono je jako związane ze stosowaniem dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru. Zwiększenie aktywności AlAT na ogół nie było związane ze zwiększeniem stężenia bilirubiny. Marskość wątroby nie stanowiła czynnika ryzyka zwiększenia aktywności AlAT. Zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy; u uczestników badań otrzymujących dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną obserwowano przemijające zwiększenie stężenia bilirubiny (głównie pośredniej) w surowicy, co było związane z hamowaniem przez parytaprewir transporterów bilirubiny OATP1B1/1B3 i z hemolizą wywołaną przez rybawirynę. Zwiększenie stężenia bilirubiny występowało po rozpoczęciu leczenia, osiągało wartości maks. w ciągu 1. tyg. badania i na ogół ustępowało wraz z kontynuacją leczenia. Zwiększenie stężenia bilirubiny nie było związane ze zwiększeniem aktywności aminotransferaz. U pacjentów, którzy nie przyjmowali rybawiryny częstość występowania zwiększonego stężenia pośredniej bilirubiny była mniejsza. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby: ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u zakażonych HCV pacjentów z przeszczepioną wątrobą, którym podawano dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną (oprócz immunosupresyjnych produktów leczniczych) był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów leczonych dazabuwirem i ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem oraz rybawiryną w badaniach klinicznych fazy III, choć niektóre działania niepożądane występowały częściej. Po rozpoczęciu badania u 10 pacjentów (29,4%) w przynajmniej jednym oznaczeniu stężenie hemoglobiny było mniejsze niż 10 g/dl. U 10 z 34 pacjentów (29,4%) zmieniono dawkę rybawiryny z powodu zmniejszenia stężenia hemoglobiny, a u 2,9% (1/34) przerwano podawanie rybawiryny. Modyfikacja dawki rybawiryny nie miała wpływu na odsetki uzyskania trwałej odpowiedzi wirusologicznej (SVR). U 5 pacjentów konieczne było zastosowanie erytropoetyny i u wszystkich z nich dawka początkowa rybawiryny wynosiła 1000-1200 mg/dobę. Żadnemu z pacjentów nie przetoczono krwi. Pacjenci ze współistniejącym zakażeniem HIV i HCV: ogólny profil bezpieczeństwa stosowania u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem HCV i HIV-1 był podobny do profilu obserwowanego u pacjentów zakażonych wyłącznie HCV. Przemijające zwiększenie stężenia całkowitej bilirubiny (głównie pośredniej) - większe 3-krotnie niż górna granica normy - wystąpiło u 17 (27,0%) pacjentów. Z tych pacjentów 15 otrzymywało atazanawir. U żadnego z pacjentów z hiperbilirubinemią nie wystąpiło jednocześnie zwiększenie aktywności aminotransferaz. Pacjenci zakażeni wirusem o genotypie 1 z marskością wątroby lub bez marskości z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek lub schyłkową przewlekłą chorobą nerek (ang. ESRD). Dazabuwir i ombitaswir/parytaprewir/rytonawir z rybawiryną lub bez rybawiryny oceniano u 68 pacjentów z zakażeniem wirusem o genotypie 1 z marskością wątroby lub bez marskości, którzy mieli ciężkie zaburzenia czynności nerek lub ESRD. U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek ogólny profil bezpieczeństwa był podobny do obserwowanego u pacjentów bez ciężkich zaburzeń czynności nerek we wcześniejszych badaniach klinicznych fazy III, z wyjątkiem większego odsetka pacjentów wymagających interwencji z powodu zmniejszenia poziomu hemoglobiny w surowicy związanego ze stosowaniem rybawiryny. Średnie wyjściowe stężenie hemoglobiny wynosiło 12,1 g/dl, a średnie zmniejszenie stężenia hemoglobiny na koniec leczenia u pacjentów przyjmujących rybawirynę wynosiło 1,2 g/dl. U 39 z 50 pacjentów, którzy otrzymywali rybawirynę konieczne było przerwanie jej stosowania, a 11 z tych pacjentów podano erytropoetynę. U 4 pacjentów stężenie hemoglobiny wynosiło <8 g/dl. Dwóm pacjentom przetoczono krew. Zdarzeń niepożądanych w postaci niedokrwistości nie zaobserwowano u 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1b, którzy nie otrzymywali rybawiryny. Oceniano również stosowanie ombitaswiru/parytaprewiru/ rytonawiru z dazabuwirem lub bez tego produktu oraz bez rybawiryny u 18 pacjentów zakażonych wirusem o genotypie 1a i genotypie 4 i nie stwierdzo u tych pacjentów zdarzeń niepożądanych w postaci niedokrwistości. Dzieci i młodzież: dotychczas nie określono bezpieczeństwa stosowania dazabuwiru u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.
Przedawkowanie
Największą udokumentowaną dawką dazabuwiru była pojedyncza dawka 2 g podana zdrowym ochotnikom. W przebiegu badania nie zaobserwowano działań niepożądanych związanych z podaniem badanego leku lub istotnych pod względem klinicznym nieprawidłowości wyników badań laboratoryjnych. W przypadku przedawkowania, zaleca się monitorowanie pacjenta celem wykrycia objawów przedmiotowych lub podmiotowych reakcji lub działań niepożądanych oraz natychmiastowe rozpoczęcie odpowiedniego leczenia objawowego.
Działanie
Dazabuwir jest nienukleozydowym inhibitorem RNA-zależnej polimerazy RNA HCV, kodowanej przez gen NS5B wirusa, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji genomu wirusa. Podawanie w skojarzeniu dazabuwiru i ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru łączy trzy produkty lecznicze działające bezpośrednio przeciwwirusowo, o odmiennych mechanizmach działania i niepokrywających się profilach oporności, skierowane przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) na wielu etapach jego cyklu replikacyjnego. Informacje o właściwościach farmakologicznych ombitaswiru/parytaprewiru/rytonawiru znaleźć można w ChPL zawierającego ombitaswir/parytaprewir/rytonawir.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 250 mg dazabuwiru (w postaci dazabuwiru sodowego jednowodnego).
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria B
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria B
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria B
Wykaz B
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
B
