Wskazania
Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie u kobiet w okresie po menopauzie. Wykazano znaczące zmniejszenie częstości występowania złamań kręgów, nie wykazano natomiast zmniejszenia częstości występowania złamań szyjki kości udowej. Przed podjęciem decyzji o zastosowaniu u kobiet w okresie po menopauzie produktu leczniczego, jak również innych rodzajów terapii, włącznie z podawaniem estrogenów, należy wziąć pod uwagę objawy pomenopauzalne, wpływ produktu na macicę i sutek oraz rozważyć ryzyko i korzyści związane z oddziaływaniem produktu na układ sercowo-naczyniowy.
Dawkowanie
Zalecana dawka to 1 tabl./dobę, przyjmowana doustnie o dowolnej porze dnia, niezależnie od posiłków. Ze względu na charakter procesu chorobowego, produkt leczniczy jest przeznaczony do długotrwałego stosowania. Małą zawartość wapnia i wit. D w diecie należy uzupełniać, podając preparaty zawierające wapń i wit. D. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma potrzeby dostosowania dawki u osób w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentek z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek . Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy u pacjentek z umiarkowanymi i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie należy stosować produktu leczniczego u pacjentek z zaburzeniami czynności wątroby. Dzieci i młodzież. Produktu leczniczego nie należy stosować u dzieci bez względu na wiek. Lek nie ma zastosowania terapeutycznego u dzieci.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nie stosować u kobiet w wieku rozrodczym. Występująca obecnie lub w przeszłości choroba zakrzepowo-zatorowa, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki. Zaburzenia czynności wątroby, w tym cholestaza. Ciężkie zaburzenia czynności nerek. Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentek z objawami przedmiotowymi lub podmiotowymi raka endometrium, ponieważ bezpieczeństwo stosowania w tej grupie pacjentek nie zostało odpowiednio przebadane.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Stosowanie raloksyfenu zwiększa ryzyko wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, w podobnym stopniu do zgłaszanego ryzyka, związanego ze stosowaniem hormonalnej terapii zastępczej. U pacjentek z czynnikami ryzyka wystąpienia zmian zakrzepowych w układzie żylnym, niezależnie od etiologii, należy zawsze rozważyć stosunek korzyści do ryzyka. W każdym przypadku wystąpienia choroby lub stanu wymagającego długotrwałego unieruchomienia należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. Przerwanie stosowania produktu leczniczego powinno nastąpić najszybciej jak jest to możliwe w przypadku choroby powodującej unieruchomienie lub na 3 dni przed planowanym unieruchomieniem. Nie należy ponownie rozpoczynać podawania produktu, dopóki przyczyna unieruchomienia nie ustąpi, a pacjentka nie będzie w pełni sprawna. W badaniu przeprowadzonym z udziałem kobiet po menopauzie z udokumentowaną chorobą wieńcową lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, stosowanie raloksyfenu, w porównaniu z placebo, nie wpływało na częstość występowania zawału mięśnia sercowego, ostrych zespołów wieńcowych wymagających hospitalizacji, umieralność ogólną, w tym umieralność z przyczyn sercowo-naczyniowych, lub częstość występowania udaru. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo. Należy rozważyć to, zalecając przyjmowanie raloksyfenu u kobiet po menopauzie z udarem w wywiadzie lub innymi istotnymi czynnikami ryzyka wystąpienia udaru, takimi jak przemijające ataki niedokrwienne lub migotanie przedsionków. Nie obserwowano rozrostu błony śluzowej macicy. Podczas stosowania produktu leczniczego każde krwawienie z dróg rodnych jest nieoczekiwane i wymaga dokładnego zbadania przez specjalistę. Dwie najczęściej rozpoznawane przyczyny krwawień z dróg rodnych podczas stosowania raloksyfenu, to zanik endometrium oraz łagodne polipy endometrium. Łagodne polipy endometrium stwierdzono u 0,9% kobiet po menopauzie, które przez 4 lata otrzymywały raloksyfen w porównaniu z 0,3% - kobiet otrzymujących placebo. Raloksyfen jest metabolizowany głównie w wątrobie. Po podaniu pojedynczej dawki raloksyfenu pacjentkom z marskością wątroby i łagodną niewydolnością wątroby (stopień A w klasyfikacji Child-Pugh), stężenie raloksyfenu w osoczu było 2,5-krotnie większe niż w grupie kontrolnej i było skorelowane z całkowitym stężeniem bilirubiny. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentek z niewydolnością wątroby. Należy ściśle kontrolować stężenia w surowicy bilirubiny, gammaglutamylotransferazy, fosfatazy zasadowej, AlAT i AspAT, jeżeli zaobserwowano zwiększenie ich stężenia podczas stosowania raloksyfenu. Ograniczone dane kliniczne wskazują, że u pacjentek, u których wstąpiła hipertrójglicerydemia (>5,6 mmol/l) po doustnym leczeniu estrogenami, stosowanie raloksyfenu może spowodować znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w surowicy krwi. Podczas stosowania raloksyfenu u tych pacjentek należy kontrolować stężenie trójglicerydów w surowicy krwi. Nie przebadano dokładnie bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentek z rakiem sutka. Brak jest danych dotyczących jednoczesnego podawania produktu leczniczego i preparatów stosowanych w leczeniu wczesnych i zaawansowanych postaci raka sutka. Dlatego produkt leczniczy powinien być stosowany w leczeniu i zapobieganiu osteoporozie, dopiero po zakończeniu leczenia raka sutka, w tym po zakończeniu terapii wspomagającej. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania raloksyfenu i estrogenów podawanych ogólnie ze względu na ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania takiego połączenia. Lek nie zmniejsza objawów naczynioruchowych (uderzeń gorąca) ani innych objawów klimakterium związanych z niedoborem estrogenów. Lek zawiera laktozę. Pacjentki z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy, nie powinny zażywać tego leku. Raloksyfen nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Jednoczesne podawanie leków zobojętniających, zawierających węglan wapnia, wodorotlenek glinu lub wodorotlenek magnezu nie wpływa na działanie raloksyfenu na organizm. Jednoczesne stosowanie raloksyfenu i warfaryny nie zmienia farmakokinetyki tych związków, obserwowano jednak umiarkowane skrócenie czasu protrombinowego. W przypadku jednoczesnego stosowania raloksyfenu i warfaryny lub innych pochodnych kumaryny należy kontrolować czas protrombinowy. Jeżeli produkt leczniczy został podany pacjentkom przyjmującym uprzednio leki przeciwzakrzepowe (pochodne kumaryny) wydłużenie czasu protrombinowego może wystąpić dopiero po kilku tygodniach. Raloksyfen nie wpływa na farmakokinetykę metyloprednizolonu podanego w pojedynczej dawce. Raloksyfen nie wpływa na wartość pola pod krzywą (AUC) digoksyny w stanie równowagi. Stężenie maks. Cmax digoksyny zwiększyło się o mniej niż 5%. W badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie, określano wpływ jednocześnie stosowanych leków na stężenie raloksyfenu w surowicy krwi. Wśród stosowanych jednocześnie z raloksyfenem leków były: paracetamol, niesteroidowe leki przeciwzapalne (tj. kwas ASA, ibuprofen, naproksen), doustne antybiotyki, antagoniści receptora H1 lub H2 i benzodiazepiny. Nie stwierdzono istotnego klinicznie wpływu tych leków na stężenie raloksyfenu w osoczu. W badaniu klinicznym zezwolono na jednoczesne stosowanie dopochwowych preparatów estrogenowych, jeżeli zachodziła konieczność leczenia zmian atroficznych błony śluzowej pochwy. W porównaniu z placebo, nie odnotowano zwiększenia potrzeby stosowania tych preparatów u pacjentek przyjmujących produkt leczniczy. W badaniu in vitro raloksyfen nie wpływał na wiązanie warfaryny, fenytoiny i tamoksyfenu. Nie należy stosować raloksyfenu jednocześnie z cholestyraminą oraz innymi żywicami anionowymiennymi, które w znacznym stopniu hamują wchłanianie i krążenie wątrobowo-jelitowe raloksyfenu. Jednoczesne stosowanie ampicyliny prowadzi do zmniejszenia maksymalnych stężeń raloksyfenu. Ponieważ jednak, całkowita ilość wchłoniętego raloksyfenu, ani szybkość jego eliminacji nie ulegają zmianie, raloksyfen i ampicylina mogą być stosowane jednocześnie. Raloksyfen w umiarkowanym stopniu zwiększa stężenia globulin wiążących hormony, w tym globulin wiążących hormony płciowe (SHBG), tyroksynę (TBG) i kortykosteroidy (CBG) prowadząc do zwiększenia całkowitych stężeń tych hormonów. Zmiany te nie wpływają na stężenie frakcji wolnej hormonów.
Ciąża i laktacja
Produkt leczniczy jest przeznaczony wyłącznie do stosowania u kobiet po menopauzie. Nie wolno stosować produktu leczniczego u kobiet w wieku rozrodczym. Stosowanie raloksyfenu u kobiety w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. W przypadku omyłkowego zażycia raloksyfenu przez kobietę w ciąży lub zajścia w ciążę podczas leczenia raloksyfenem, należy pacjentkę poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo czy raloksyfen/metabolity raloksyfenu przenikają do mleka ludzkiego. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/niemowląt. Dlatego też nie może być zalecane stosowanie raloksyfenu u kobiet karmiących piersią. Lek może wpływać na rozwój dziecka.
Działania niepożądane
Do najistotniejszych klinicznie działań niepożądanych zgłaszanych u kobiet po menopauzie przyjmujących produkt leczniczy należały incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, które wystąpiły u mniej niż 1% leczonych pacjentek. W poniższej tabeli przedstawiono działania niepożądane i częstości ich występowania zaobserwowane w badaniach dotyczących leczenia i zapobiegania osteoporozie przeprowadzonych z udziałem ponad 13 000 kobiet po menopauzie oraz działania niepożądane zgłaszane w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu. Czas leczenia w tych badaniach wynosił 6-60 miesięcy. Większość działań niepożądanych zazwyczaj nie wymagała przerwania leczenia. Częstości występowania działań niepożądanych zgłaszanych w raportach po wprowadzeniu produktu do obrotu obliczono na podstawie danych z badań klinicznych kontrolowanych placebo (z łączną liczbą 15 234 pacjentek, 7601 przyjmowały raloksyfen w dawce 60 mg, natomiast 7633 otrzymywały placebo) z udziałem kobiet po menopauzie chorych na osteoporozę lub rozpoznaną chorobę wieńcową, albo ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia choroby wieńcowej, bez porównania z częstościami występowania działań niepożądanych w grupach otrzymujących placebo. W badaniach, w których stosowano produkt leczniczy w celu zapobiegania osteoporozie, konieczność przerwania terapii z powodu działań niepożądanych wystąpiła u 10,7% pacjentek z grupy 581 kobiet przyjmujących produkt leczniczy oraz u 11,1% z 584 kobiet przyjmujących placebo. W grupie stosującej produkt leczniczy w celu leczenia osteoporozy konieczność przerwania terapii z powodu wystąpienia objawów niepożądanych wystąpiła u 12,8% z 2557 pacjentek stosujących produkt leczniczy i u 11,1% z 2576 pacjentek przyjmujących placebo. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) trombocytopenia. Zaburzenia układu nerwowego: (często:) bóle głowy, w tym migrenowe bóle głowy; (niezbyt często) udar mózgu zakończony zgonem. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) rozszerzenie naczyń (uderzenia gorąca); (niezbyt często) incydenty zakrzepowo-zatorowe w obrębie układu żylnego, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna, zakrzepica żył siatkówki, zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych reakcje zakrzepowo-zatorowe w układzie tętniczym. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) objawy żołądkowo-jelitowe, takie jak nudności, wymioty, ból brzucha, niestrawność. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) kurcze mięśni kończyn dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) łagodne dolegliwości w obrębie piersi, takie jak ból, powiększenie i tkliwość. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) objawy grypopodobne; (często) obrzęki obwodowe. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększone ciśnienie tętnicze krwi. W porównaniu z grupą placebo częstość występowania epizodów rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) była umiarkowanie większa w grupie pacjentek przyjmujących produkt leczniczy (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie, od 2 do 8 lat po menopauzie: odpowiednio u 24,3% kobiet leczonych raloksyfenem i u 18,2% przyjmujących placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy, średnia wieku 66 lat, odpowiednio u 10,6% kobiet przyjmujących produkt leczniczy i u 7,1% po zastosowaniu placebo). Te działania niepożądane występowały najczęściej podczas pierwszych 6 miesięcy leczenia i rzadko pojawiały się po raz pierwszy po tym czasie. W badaniu, w którym wzięło udział 10 101 kobiet po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych (RUTH), częstość występowania rozszerzenia naczyń (uderzeń gorąca) wynosiła 7,8% w grupie otrzymującej raloksyfen i 4,7% w grupie otrzymującej placebo. We wszystkich badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym, w tym zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna i zakrzepica żył siatkówki, występowały z częstością ok. 0,8% (3,22 przypadki na 1000 pacjento-lat). Względne ryzyko u pacjentek stosujących produkt leczniczy w porównaniu z grupą placebo wynosiło 1,60 (przedział ufności 0,95; 2,71). Ryzyko wystąpienia incydentów zakrzepowo-zatorowych było największe w pierwszych czterech miesiącach leczenia. Zakrzepowe zapalenie żył powierzchownych występowało z częstością mniejszą niż 1%. W badaniu RUTH, incydenty zakrzepowo-zatorowe w układzie żylnym występowały z częstością ok. 2,0% lub 3,88 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie stosującej raloksyfen i 1,4% lub 2,70 przypadków na 1000 pacjento-lat w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RUTH, wskaźnik ryzyka (HR) dla wszystkich incydentów zakrzepowo-zatorowych w układzie żylnym wynosił 1,44 (1,06-1,95). Zakrzepowe zapalenie żył powierzchniowych występowało z częstością 1% w grupie otrzymującej raloksyfen i 0,6% w grupie placebo. W badaniu RUTH raloksyfen nie wpływał na częstość występowania udaru mózgu w porównaniu z placebo. Stwierdzono jednak zwiększoną liczbę zgonów na skutek udaru wśród kobiet przyjmujących raloksyfen. Częstość występowania zgonów wskutek udaru mózgu wynosiła 2,2 na 1000 kobiet rocznie w grupie stosującej raloksyfen w porównaniu do 1,5 na 1000 kobiet rocznie w grupie placebo. Podczas okresu obserwacji trwającego średnio 5,6 roku 59 (1,2%) kobiet przyjmujących raloksyfen zmarło wskutek udaru w porównaniu z 39 (0,8%) kobietami otrzymującymi placebo. Innymi obserwowanymi działaniami niepożądanymi były kurcze mięśni kończyn dolnych (w badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie - u 5,5% kobiet w grupie otrzymującej produkt leczniczy, i u 1,9% kobiet w grupie otrzymującej placebo; w badaniu obejmującym leczenie osteoporozy u 9,2% w grupie otrzymującej produkt leczniczy i 6,0% w grupie otrzymującej placebo). W badaniu RUTH kurcze mięśni kończyn dolnych obserwowano u 12,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen i u 8,3% pacjentek w grupie otrzymującej placebo. Objawy grypopodobne obserwowano u 16,2% pacjentek przyjmujących produkt leczniczy i 14,0% kobiet stosujących placebo. Kolejną różnicą, choć nieznamienną statystycznie (p>0,05), jednak wykazującą wyraźną zależność od dawki, było występowanie obrzęków obwodowych. W badaniu dotyczącym zapobiegania osteoporozie obrzęki obwodowe wystąpiły u 3,1% kobiet przyjmujących produkt Evista i u 1,9% w grupie placebo; w badaniu dotyczącym leczenia osteoporozy u 7,1% kobiet w grupie otrzymującej produkt leczniczy i 6,1% w grupie otrzymującej placebo. W badaniu RUTH, obrzęki obwodowe wystąpiły u 14,1% pacjentek otrzymujących raloksyfen oraz u 11,7% pacjentek otrzymujących placebo, i były istotne statystycznie. W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo dotyczących stosowania raloksyfenu w osteoporozie, zgłaszano nieznaczne zmniejszenie (6-10%) liczby płytek krwi w czasie leczenia raloksyfenem. Zgłaszano rzadkie przypadki umiarkowanego zwiększenia aktywności enzymów AspAT i/lub AlAT, gdzie związek przyczynowy ze stosowaniem raloksyfenu nie może być wykluczony. Z podobną częstością występowało zwiększenie aktywności tych enzymów wśród pacjentek przyjmujących placebo. W badaniu (RUTH), w którym brały udział kobiety po monopauzie z udokumentowaną chorobą niedokrwienną serca lub z grupy zwiększonego ryzyka wystąpienia incydentów wieńcowych, kamica żółciowa była dodatkowym objawem niepożądanym występującym u 3,3% pacjentek leczonych raloksyfenem i u 2,6% pacjentek otrzymujących placebo. Częstość wykonywania zabiegów usunięcia pęcherzyka żółciowego w grupie otrzymującej raloksyfen (2,3%) nie różniła się znacząco w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (2,0%). W niektórych badaniach klinicznych porównywano reakcje w grupie otrzymującej produkt leczniczy (n = 317) i w grupach otrzymujących złożoną hormonalną terapię zastępczą ciągłą (n = 110) lub cykliczną (n = 205). Częstość dolegliwości ze strony piersi oraz krwawień z dróg rodnych w grupie otrzymującej raloksyfen była znamiennie mniejsza niż u kobiet otrzymujących hormonalną terapię zastępczą.
Przedawkowanie
W niektórych badaniach klinicznych dawki dobowe wynosiły do 600 mg przyjmowane przez 8 tyg. oraz 120 mg przez 3 lata. Podczas badań klinicznych nie zgłoszono przypadków przedawkowania raloksyfenu. U dorosłych pacjentów, którzy jednorazowo przyjęli dawkę większą niż 120 mg zgłaszano kurcze nóg i zawroty głowy. Maks. dawka leku podana w wyniku przypadkowego przedawkowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat wynosiła 180 mg. Objawami przypadkowego przedawkowania u dzieci są: ataksja, zawroty głowy, wymioty, wysypka, biegunka, drżenie, zaczerwienienie, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej. Największa dawka przyjęta na skutek przedawkowania wynosiła 1,5 g. Nie zgłoszono zgonów z powodu przedawkowania. Nie jest znane specyficzne antidotum w przypadku zatrucia chlorowodorkiem raloksyfenu.
Działanie
Jako selektywny modulator receptora estrogenowego (SERM), raloksyfen wykazuje selektywne działanie agonistyczne lub antagonistyczne w stosunku do tkanek wrażliwych na estrogeny. Jako agonista działa na kości i częściowo na metabolizm cholesterolu (zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego i frakcji LDL cholesterolu). Natomiast nie wykazuje działania agonistycznego na podwzgórze, macicę ani tkanki sutka.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 60 mg chlorowodorku raloksyfenu, co odpowiada 56 mg wolnej zasady raloksyfenu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
D
