Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w leczeniu objawów wywołanych niedoborem estrogenu u kobiet będących ponad rok po menopauzie. Doświadczenie dotyczące leczenia kobiet powyżej 65 lat jest ograniczone.

Kobiety, które dotąd nie stosowały hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) oraz kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą, złożoną HTZ, mogą rozpocząć leczenie w dowolnym momencie. Kobiety, które dotychczas stosowały ciągłą, sekwencyjną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu poprzedniego cyklu. Kobiety, które dotychczas stosowały cykliczną HTZ powinny rozpocząć leczenie w następnym dniu po zakończeniu cyklu bez leczenia. 1 tabl./dobę. Liczba tabl. w każdym blistrze wystarcza na 28 dni leczenia. Szczegóły dotyczące dawkowania, patrz ChPL.

Tabl. należy połykać w całości i popijać płynem. Leczenie jest ciągłe, co oznacza, że nie stosuje się przerwy przed rozpoczęciem następnego opakowania. Zaleca się, by tabl. przyjmować codziennie o tej samej porze. Jeżeli pacjentka zapomni przyjąć tabl. powinna ją zażyć tak szybko, jak to możliwe. Jeżeli jednak od ustalonej pory przyjmowania tabl. upłynęło więcej niż 24 h, nie ma potrzeby przyjmowania zapomnianej tabl. W przypadku pominięcia kilku tabl. może wystąpić krwawienie z dróg rodnych. W celu rozpoczęcia i kontynuacji leczenia objawów pomenopauzalnych, należy stosować najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas.

Rak piersi w wywiadzie, rozpoznany lub podejrzewany. Rozpoznane lub podejrzewane złośliwe nowotwory estrogenozależne (np. rak błony śluzowej trzonu macicy). Krwawienie z dróg rodnych o nieustalonej przyczynie. Nieleczona hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna) występująca aktualnie lub w przeszłości. Rozpoznana trombofilia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny. Czynne lub niedawno przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe tętnic (np. dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego). Ostra choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie, do czasu aż wyniki testów czynnościowych wątroby powrócą do normy. Rozpoznana nadwrażliwość na substancje czynne lub dowolną substancję pomocniczą. Porfiria.

W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy stosować tylko w przypadku tych objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. We wszystkich przypadkach należy co najmniej raz w roku dokonywać starannej oceny ryzyka i korzyści, a HTZ można kontynuować dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dane dotyczące ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ w przypadku przedwczesnej menopauzy są ograniczone, jednakże ze względu na mniejsze ryzyko bezwzględne, stosunek korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ u młodszych kobiet może wypaść korzystniej niż u kobiet starszych. Badanie lekarskie i obserwacja. Przed rozpoczęciem lub ponownym wprowadzeniem HTZ należy zebrać pełen wywiad lekarski, w tym rodzinny. Badanie lekarskie (także narządów miednicy mniejszej i piersi) powinno być ukierunkowane na dane z wywiadu oraz przeciwwskazania i ostrzeżenia dotyczące stosowania produktu. W czasie leczenia zalecane są okresowe badania kontrolne. Częstość i charakter tych badań powinny być ustalone indywidualnie dla każdej pacjentki. Kobiety należy pouczyć jakie zmiany w piersiach powinny zgłaszać swojemu lekarzowi lub pielęgniarce. Badania dodatkowe, w tym mammografia, należy zlecać zgodnie z aktualnie przyjętymi regułami badań przesiewowych, modyfikując je zależnie od indywidualnych potrzeb medycznych. Stany wymagające nadzoru. Jeśli którykolwiek z poniższych stanów występuje obecnie, występował w przeszłości i/lub uległ pogorszeniu podczas ciąży albo uprzedniej terapii hormonalnej, należy ściśle nadzorować pacjentkę. Należy wziąć pod uwagę, że podczas leczenia produktem może dojść do nawrotów lub zaostrzenia stanów klinicznych, szczególnie takich jak: Mięśniaki macicy lub endometrioza. Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych 1. stopnia. Nadciśnienie tętnicze. Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby). Cukrzyca z powikłaniami naczyniowymi lub bez powikłań naczyniowych. Kamica żółciowa. Migrena lub (nasilone) bóle głowy. Toczeń rumieniowaty układowy. Hiperplazja błony śluzowej trzonu macicy w wywiadzie. Padaczka. Astma. Otoskleroza. Wskazania do natychmiastowego przerwania leczenia. Leczenie należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek przeciwwskazania oraz w przypadku wystąpienia: Żółtaczki lub pogorszenia czynności wątroby, znacznego wzrostu ciśnienia tętniczego, pojawienia się bólów głowy typu migrenowego, ciąży. Hiperplazja i rak błony śluzowej trzonu macicy. U kobiet z zachowaną macicą długotrwałe przyjmowanie samych estrogenów zwiększa ryzyko hiperplazji i raka błony śluzowej trzonu macicy. Powyższy wzrost ryzyka raka błony śluzowej trzonu macicy jest od 2- do 12-krotnie większy w porównaniu z kobietami niestosującymi HTZ i zależny od czasu trwania leczenia oraz dawki estrogenów. Po zakończeniu leczenia podwyższone ryzyko może utrzymywać się jeszcze przez co najmniej 10 lat. Dodanie progestagenu cyklicznie przez co najmniej 12 dni w miesiącu, cykl 28-dniowy lub stosowanie ciągłej złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej zapobiega podwyższeniu ryzyka związanego ze stosowaniem samych estrogenów w HTZ u kobiet z zachowaną macicą. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia międzymiesiączkowe lub plamienia. Jeżeli objawy te wystąpią po pewnym czasie trwania terapii lub po jej przerwaniu, należy zbadać przyczynę tego zaburzenia, przeprowadzając na przykład biopsję endometrium, celem wykluczenia nowotworu złośliwego błony śluzowej trzonu macicy. Rak piersi. Dostępne dane wskazują na istnienie zwiększonego ryzyka rozwoju raka piersi u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową oraz prawdopodobnie także estrogenową HTZ; ryzyko to jest zależne od czasu trwania terapii. Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ. Randomizowane badanie kliniczne z kontrolą placebo (WHI) oraz badania epidemiologiczne wykazały zwiększone ryzyko rozwoju raka piersi u kobiet przyjmujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe, które staje się widoczne po około 3 latach stosowania HTZ. Estrogenowa HTZ.W badaniu WHI nie stwierdzono wzrostu ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po histerektomii stosujących estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych zgłaszano niewielkie zwiększenie ryzyka raka piersi, które jest istotnie mniejsze od obserwowanego u kobiet stosujących produkty złożone estrogenowo-progestagenowe. Zwiększone ryzyko staje się wyraźne w ciągu kilku lat stosowania leku, jednak zmniejsza się po kilku (najwyżej pięciu) latach od momentu zaprzestaniu leczenia. HTZ, a zwłaszcza złożone produkty estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może mieć negatywny wpływ na wykrycie raka piersi. Rak jajnika. Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Z danych epidemiologicznych z dużej metaanalizy wynika nieznacznie zwiększone ryzyko, które uwidacznia się w ciągu 5 lat stosowania i zmniejsza się w czasie po odstawieniu tych środków u kobiet przyjmujących HTZ w postaci samych estrogenów lub skojarzenia estrogenów i progestagenów. Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem. Żylna Choroba Zakrzepowo-Zatorowa. HTZ jest związana z 1,3- do 3-krotnie większym ryzykiem wystąpienia żylnej choroby zakrzepowozatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie ŻChZZ jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania HTZ niż później. Pacjentki z potwierdzonymi skłonnościami do trombofilii są w grupie zwiększonego ryzyka wystąpienia ŻChZZ, przy czym HTZ może dodatkowo zwiększyć to ryzyko. HTZ u tych pacjentek jest przeciwwskazana. Do ogólnie znanych czynników ryzyka wystąpienia ŻChZZ należą: stosowanie estrogenów, zaawansowany wiek, rozległe operacje, długotrwałe unieruchomienie, otyłość (BMI > 30 kg/m²), ciąża i okres po urodzeniu dziecka, toczeń rumieniowaty układowy i rak. Nie ma zgodności co do ewentualnej roli żylakowatości w ŻChZZ. Podobnie jak w przypadku wszystkich pacjentów po przebytej operacji, należy zwrócić szczególną uwagę na zapobieganie ŻChZZ. W przypadku dłuższego unieruchomienia przewidywanego po planowanej operacji, należy rozważyć czasowe przerwanie HTZ 4-6 tyg. wcześniej. Leczenie można wznowić nie wcześniej niż od momentu odzyskania pełnej sprawności ruchowej przez pacjentkę. Kobietom, które dotychczas same nie chorowały na ŻChZZ, lecz choroba ta wystąpiła u ich bliskich krewnych w młodym wieku, można zaproponować badanie przesiewowe, mając na uwadze ograniczenia takiego badania (w badaniu przesiewowym wykrywane są tylko niektóre zaburzenia prowadzące do zakrzepicy). W przypadku wykrycia zaburzeń wskazujących na skłonność do zakrzepicy powiązanych z występowaniem zakrzepów u bliskich krewnych lub gdy zaburzenia te są ciężkie (np. niedobór białka C, białka S, antytrombiny lub kombinacja tych zaburzeń) HTZ jest przeciwwskazana. W przypadku kobiet stale przyjmujących leki przeciwzakrzepowe należy starannie rozważyć korzyści i ryzyko związane ze stosowaniem HTZ. Jeśli po rozpoczęciu leczenia rozwinie się ŻChZZ, produkt należy odstawić. Pacjentki należy pouczyć, by w razie wystąpienia objawów choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesnego obrzęku podudzia, nagłego bólu w klatce piersiowej, duszności) natychmiast skontaktowały się z lekarzem. Choroba wieńcowa. Randomizowane kontrolowane badania kliniczne nie dowiodły, że stosowanie estrogenowo-progestagenowej lub estrogenowej HTZ u kobiet z chorobą wieńcową lub kobiet, u których ona nie występuje, chroni przed zawałem serca. Złożona estrogenowo-progestagenowa HTZ. Względne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej estrogenowoprogestagenowej HTZ jest nieznacznie podwyższone. Jako że wyjściowe bezwzględne ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest w dużym stopniu związane z wiekiem, liczba dodatkowych przypadków jej wystąpienia spowodowanych stosowaniem estrogenowo-progestagenowej HTZ u zdrowych kobiet w wieku okołomenopauzalnym jest bardzo mała, lecz będzie się zwiększać wraz z wiekiem. Estrogenowa HTZ. Dane z randomizowanych kontrolowanych badań klinicznych nie wskazują na istnienie podwyższonego ryzyka wystąpienia choroby wieńcowej u kobiet po przebytej histerektomii stosujących estrogenową HTZ. Niedokrwienny udar mózgu. Stosowanie złożonej terapii estrogenowo-progestagenowej lub wyłącznie estrogenowej wiąże się z 1,5-krotnym wzrostem ryzyka wystąpienia niedokrwiennego udaru mózgu. Względne ryzyko nie zmienia się wraz z wiekiem ani z czasem, jaki upłynął od menopauzy. Wyjściowe ryzyko udaru jest jednak w znacznym stopniu uzależnione od wieku, zatem całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ wzrasta wraz z wiekiem. Inne stany. Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, stąd też pacjentki z niewydolnością serca lub nerek wymagają uważnej obserwacji. Pacjentki ze schyłkową niewydolnością nerek powinny znajdować się pod ścisłą obserwacją ze względu na ryzyko wystąpienia zwiększenia stężenia składników czynnych walerianianu estradiolu i dienogestu. Kobiety z występującą wcześniej hipertrójglicerydemią powinny być uważnie obserwowane w trakcie terapii zastępczej estrogenami lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano rzadko przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydow w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki po zastosowaniu terapii estrogenami. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitej ilości tyroksyny w krwiobiegu, które można stwierdzić za pomocą pomiaru stężenia jodu związanego z białkiem (PBI), stężenia T₄ (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) i stężenia T₃ (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt wolnego T₃ zostaje zmniejszony,wskazując na zwiększenie stężenia TBG. Stężenia wolnego T₄ i wolnego T₃ pozostają bez zmian. Może nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących osocza, np. globuliny wiążącej kortyzol (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), prowadząc odpowiednio do zwiększonego stężenia kortykosteroidow i steroidów płciowych. Stężenia wolnych i biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą zwiększyć się (angiotensynogen, substrat reniny, α-Iantytrypsyna, ceruloplazmina). Stosowanie HTZ nie wpływa na poprawę funkcji poznawczych. Istnieją dane wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających terapię ciągłą złożoną lub estrogenową HTZ w wieku powyżej 65 lat. U kobiet z dziedzicznym obrzękiem naczynioruchowym egzogenne estrogeny mogą powodować wystąpienie lub nasilenie objawów obrzęku naczynioruchowego. Ostrzeżenia dotyczące substancji pomocniczych. Produkt zawiera laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją glukozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni stosować tego produktu. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Interakcje międzylekowe. Metabolizm estrogenu i dienogestu może ulec nasileniu pod wpływem jednoczesnego stosowania substancji nasilających aktywność enzymów metabolizujących leki, w szczególności enzymów cytochromu P-450. Do takich substancji należą leki przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) i leki stosowane w leczeniu zakażeń (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Rytonawir i nelfinawir, choć znane jako silne inhibitory enzymów, wykazują właściwości pobudzające enzymy, gdy stosuje się je jednocześnie z hormonami steroidowymi. Produkty ziołowe zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą pobudzać metabolizm estrogenu i dienogestu. Pod względem klinicznym, wzmożony metabolizm estrogenu i dienogestu może doprowadzić do osłabienia działania tych hormonów i zmian charakteru krwawień z dróg rodnych.

Produkt nie jest wskazany do stosowania podczas ciąży. Jeśli w trakcie leczenia produktem pacjentka zajdzie w ciążę, należy natychmiast odstawić produkt. Brak danych klinicznych dotyczących wpływu stosowania dienogestu na ciążę. Badania na zwierzętach nie wykazały toksycznego wpływu na rozmnażanie, co może być związane z progestagenowym działaniem dienogestu. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych nad przypadkową ekspozycją płodu na połączenie estrogenów i progestagenów innych niż dienogest nie wykazują działania teratogennego lub fetotoksycznego. Produkt nie jest wskazany w czasie laktacji.

Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zwiększenie mc. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) depresja, jadłowstręt, agresja, senność, bezsenność, nerwowość, anorgazmia, zmniejszone libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) migrena, zawroty głowy, parestezje, hiperkinezje. Zaburzenia naczyń: (niezbyt często) zakrzepica żylna (ból kończyn dolnych), zakrzepowe zapalenie żył, nadciśnienie, krwawienie z nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) nudności; (niezbyt często) ból brzucha, biegunka, wymioty, zaparcia, wzdęcia, suchość w jamie ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) ból woreczka żółciowego. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) łuszczyca, trądzik, świąd, nasilone pocenie się, suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni, skurcze w kończynach dolnych. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwawienie z macicy, pochwy, w tym plamienie (nieregularne krwawienia na ogół ustępują podczas stałej terapii), ból piersi, uderzenia gorąca. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) uogólniony obrzęk, obrzęk twarzy, obrzęki, zmęczenie. Wykazano, że u kobiet stosujących złożoną terapię estrogenowo-progestagenową przez ponad 5 lat, ryzyko zdiagnozowania raka piersi wzrasta 2-krotnie. U pacjentek stosujących terapię wyłącznie estrogenową ryzyko to wzrasta w znacznie mniejszym stopniu niż u tych pacjentek, które stosowały preparaty estrogenowo-progestagenowe. Poziom ryzyka zależy od czasu stosowania HTZ. Szczegóły - patrz ChPL.

Badania toksyczności ostrej wskazują, że nawet w przypadku przypadkowego przyjęcia wielokrotności dawki leczniczej, nie należy spodziewać się ryzyka wystąpienia ostrej toksyczności. Na skutek przedawkowania mogą wystąpić nudności i wymioty, a u niektórych kobiet krwawienie z odstawienia. Nie ma specyficznej odtrutki.

Estradiolu walerianian: syntetyczny 17 β-estradiol, chemicznie i biologicznie identyczny z endogennym estradiolem ludzkim. 1 mg estradiolu walerianianu odpowiada 0,76 mg 17 β-estradiolu. Zastępuje on braki w wytwarzaniu estrogenu w okresie menopauzy i łagodzi objawy w jej przebiegu. Dienogest jest syntetycznym progestagenem. Estrogeny wzmagają rozrost endometrium, dlatego stosowanie ich bez dodatku progestagenu zwiększa ryzyko hiperplazji i raka endometrium. Dodatkowe zastosowanie progestagenu znacznie zmniejsza powodowane przez estrogen ryzyko hiperplazji endometrium u kobiet z zachowaną macicą. Złagodzenie objawów niedoboru estrogenu i korzystna zmiana profilu krwawień. Złagodzenie objawów menopauzalnych osiągano podczas kilku pierwszych tyg. leczenia. Brak cyklicznych krwawień obserwowano u 89% kobiet w 10-12 m-cu leczenia. Nieregularne krwawienia i/lub plamienia pojawiały się u 27,1 % kobiet w pierwszych 3 m-ach leczenia oraz u 11% w 10-12 m-cu terapii.

1 tabl. powl. zawiera 1 mg estradiolu walerianianu (co odpowiada 0,764 mg estradiolu) i 2,0 mg dienogestu.

Brak informacji o ICD10

G03FA15 - Dienogest i estrogen

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X

Badania przeprowadzone na zwierzętach lub u ludzi wykazały nieprawidłowości płodu w wyniku stosowania danego leku bądź istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód ludzki i ryzyko zdecydowanie przewyższa potencjalne korzyści z jego zastosowania.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Papierosy

Lek u palaczy (także biernych) może wchodzić w interakcje z nikotyną.

Lukrecja

Lukrecja (glycyrrhizina) w cukierkach, tabletkach wykrztuśnych i innych produktach prowadzi do nadmiernej utraty potasu przez organizm, prowadzącej do hipokaliemii. Diuretyk pętlowy zwiększa wydalanie jonów potasowych, chlorkowych, magnezowych, wapniowych i fosforanowych, co może powodować osłabienie, kurcze i bóle mięśni, porażenia, zaburzenia przewodzenia i rytmu serca oraz zatrzymanie krążenia. Hipokaliemia powoduje zwiększenie toksycznego działania glikozydów naparstnicy na mięsień sercowy (potas współzawodniczy z naparstnicą o miejsce wiązania z enzymem warunkującym działanie pompy sodowo-potasowej. Interakcja lukrecja-naparstnica może powodować bradykardię, blok zatokowo-przedsionkowy, częstoskurcz przedsionkowy z blokiem i częstoskurcz węzłowy.

Dziurawiec

Nie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.