Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u pacjentów dorosłych z rzutowo-remisyjną postacią stwardnienia rozsianego.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Dawka początkowa wynosi 120 mg 2x/dobę. Po 7 dniach dawkę należy zwiększyć do dawki zalecanej, czyli 240 mg 2x/dobę. Tymczasowe zmniejszenie dawki do 120 mg 2x/dobę może ograniczyć występowanie działań niepożądanych, takich jak nagłe zaczerwienienie skóry oraz reakcje ze strony układu pokarmowego. Po upływie m-ca należy wznowić stosowanie dawki zalecanej, czyli 240 mg 2x/dobę. Produkt leczniczy należy przyjmować z posiłkiem. U pacjentów, u których występują działania niepożądane ze strony układu pokarmowego lub nagłe zaczerwienienie skóry, przyjmowanie produktu leczniczego z posiłkiem może poprawić tolerancję leku. Osoby w podeszłym wieku. W badaniach klinicznych produkt leczniczy stosowano u zbyt ograniczonej liczby pacjentów w wieku 55 lat i starszych, a także u niewystarczającej liczby pacjentów w wieku 65 lat i starszych, aby ustalić, czy reagują oni na produkt inaczej niż młodsi dorośli. Biorąc pod uwagę mechanizm działania substancji czynnej, teoretycznie nie ma powodów, dla których konieczne byłoby dostosowanie dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek i wątroby. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z zaburzeniami nerek lub wątroby. Kliniczne badania farmakologiczne nie wskazują na konieczność dostosowania dawki. Produkt należy jednak stosować ostrożnie u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku 10-18 lat. Aktualnie dostępne dane przedstawiono w ChPL, ale nie można przedstawić zaleceń dotyczących dawkowania. U dzieci w wieku poniżej 10 lat produkt leczniczy nie ma zastosowania we wskazaniu do leczenia rzutowo-remisyjnej postaci stwardnienia rozsianego.

Kaps. ani jej zawartości nie należy kruszyć, dzielić, rozpuszczać, ssać ani rozgryzać, ponieważ powłoczka dojelitowa mikrotabl. zapobiega wystąpieniu podrażnienia jelit.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

W badaniach klinicznych u pacjentów leczonych produktem obserwowano zmiany w wynikach badań laboratoryjnych czynności nerek i wątroby. Kliniczne znaczenie takich zmian nie jest znane. Zaleca się przeprowadzać ocenę czynności nerek (np. oznaczanie kreatyniny i azotu mocznikowego we krwi oraz ogólne badanie moczu) oraz czynności wątroby (np. oznaczanie AlAT i AspAT) przed rozpoczęciem leczenia, po 3 i 6 m-cach leczenia, następnie co 6-12 m-cy oraz zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. U pacjentów leczonych produktem może wystąpić ciężka i długotrwała limfopenia. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów, u których już wcześniej występowała mała liczba limfocytów, a zatem u takich pacjentów lek należy stosować ostrożnie. Bezpośrednio przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym musi być wykonane badanie pełnej morfologii krwi, łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. Jeżeli liczba limfocytów spadnie poniżej prawidłowego zakresu, należy przed wdrożeniem leczenia produktem dokładnie zbadać możliwe tego przyczyny. Po rozpoczęciu leczenia co 3 m-ce trzeba wykonywać pełną morfologię krwi łącznie z oznaczeniem liczby limfocytów. U pacjentów, u których liczba limfocytów poniżej 0,5 x 10⁹/l będzie utrzymywała się przez ponad 6 m-cy, należy rozważyć przerwanie leczenia produktem. Należy zrewidować bilans korzyści i ryzyka leczenia w dyskusji z pacjentem w kontekście innych dostępnych opcji terapeutycznych. W tej analizie można uwzględnić czynniki kliniczne oraz ocenę wszelkich badań laboratoryjnych i obrazowych. Jeśli leczenie jest kontynuowane pomimo utrzymywania się liczby limfocytów na poziomie poniżej 0,5 x 10⁹/l, zaleca się wzmożoną czujność. Liczbę limfocytów należy monitorować do czasu ich powrotu do prawidłowych wartości. Gdy to nastąpi i w przypadku braku innych metod leczenia, należy zdecydować, czy ponownie wdrożyć przerwane leczenie produktem, czy też nie, na podstawie oceny klinicznej. U pacjentów, u których przez ponad 6 m-cy liczba limfocytów wynosi 0,5 x 10⁹/l lub więcej oraz mniej niż 0,8 x 10⁹/l, należy ocenić stosunek korzyści do ryzyka. Przed rozpoczęciem leczenia produktem powinien być dostępny wyjściowy wynik badania MRI (zazwyczaj z badania wykonanego w ciągu poprzednich 3 m-cy) do celów porównawczych. Należy rozważyć potrzebę wykonania kolejnych badań MRI, zgodnie z zaleceniami obowiązującymi w danym kraju lub rejonie. Badanie takie może być przeprowadzane w ramach ściślejszego monitorowania pacjentów, u których stwierdzono zwiększone ryzyko wystąpienia PML. W przypadku klinicznego podejrzenia PML, należy niezwłocznie wykonać badanie MRI w celach diagnostycznych. Stosowanie produktu i innych produktów zawierających fumarany wiązało się z przypadkami postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML) w przebiegu umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii. PML jest oportunistycznym zakażeniem wywołanym wirusem Johna-Cunninghama (JCV), które może prowadzić do zgonu lub ciężkiej niepełnosprawności. PML może występować tylko w obecności zakażenia wirusem JCV. Wykonując badanie w kierunku zakażenia JCV, należy wziąć pod uwagę, że u pacjentów leczonych produktem nie badano wpływu limfopenii na wiarygodność testu na obecność przeciwciał przeciwko JCV. Należy również przypomnieć, że ujemny wynik tego testu (w przypadku prawidłowej liczby limfocytów) nie wyklucza możliwości późniejszego zakażenia JCV. W momencie wystąpienia 1-szych objawów przedmiotowych lub podmiotowych wskazujących na PML, należy wstrzymać stosowanie produktu oraz przeprowadzić odpowiednie badania diagnostyczne. Objawy PML mogą przypominać nawrotowy rzut stwardnienia rozsianego. Typowe objawy PML są różnorodne, rozwijają się w ciągu dni lub tyg. i obejmują: postępujące osłabienie po jednej stronie ciała lub niezborność ruchową kończyn, zaburzenia widzenia, zmiany w toku myślenia, pamięci oraz orientacji, prowadzące do splątania i zmian osobowości. Nie przeprowadzono badań oceniających skuteczność i bezpieczeństwo produktu w przypadku zmiany z leczenia innymi lekami modyfikującymi na leczenie produktem. Nie wiadomo, czy wcześniejsze leczenie immunosupresyjne nie może przyczynić się do wystąpienia PML u pacjentów leczonych produktem. Zmieniając inny lek modyfikujący przebieg choroby na preparat, należy uwzględnić T_0,5 i mechanizm działania odstawianego leku, aby uniknąć addytywnego wpływu na układ odpornościowy i jednocześnie zmniejszyć ryzyko nawrotu stwardnienia rozsianego. Zaleca się wykonanie pełnej morfologii krwi przed wdrożeniem leczenia produktem oraz regularnie przeprowadzać to badanie w trakcie leczenia. Leczenie produktem można na ogół wdrożyć natychmiast po odstawieniu interferonu lub octanu glatirameru. Produktu leczniczego nie badano u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami nerek lub wątroby oraz z ciężką czynną chorobą układu pokarmowego, a zatem lek należy stosować ostrożnie w tej grupie pacjentów. Nagłe zaczerwienie skóry stwierdzano u 34% uczestników badań klinicznych leczonych produktem. U większości pacjentów, u których wystąpiło, objaw ten miał nasilenie łagodne lub umiarkowane. U 3 pacjentów spośród 2560 uczestników badań klinicznych leczonych preparatem wystąpiły silne objawy zaczerwienienia skóry, które były prawdopodobnie spowodowane reakcją nadwrażliwości lub rzekomoanafilaktyczną. Zdarzenia te nie zagrażały życiu, ale doprowadziły do hospitalizowania pacjenta. Lekarzy i pacjentów należy ostrzec o takim ryzyku w przypadku wystąpienia ciężkiej reakcji zaczerwienienia skóry. W badaniach fazy III prowadzonych z kontrolą placebo u pacjentów leczonych produktem i u pacjentów otrzymujących placebo częstość występowania zakażeń (60% w porównaniu do 58%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna. Nie obserwowano większej częstości ciężkich zakażeń u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8 x 10⁹/l lub <0,5 x 10⁹/l. Podczas leczenia produktem w badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym, prowadzonych z kontrolą placebo, średnia liczba limfocytów po upływie roku zmniejszała się o ok. 30% w porównaniu do wartości wyjściowej, a następnie utrzymywała się na stałym poziomie. Średnia liczba limfocytów pozostawała w granicach normy. Liczbę limfocytów poniżej 0,5 x 10⁹/l stwierdzano u mniej niż 1% pacjentów otrzymujących placebo i u 6% pacjentów leczonych produktem. W badaniach klinicznych (zarówno z grupą kontrolną, jak i bez kontroli) u 9% pacjentów liczba limfocytów była równa lub większa 0,5 x 10⁹/l oraz mniejsza niż 0,8 x 10⁹/l przez co najmniej 6 m-cy. U 2% pacjentów liczba limfocytów utrzymywała się poniżej 0,5 x 109/l przez co najmniej 6 m-cy. U tych pacjentów, w większości, liczba limfocytów pozostawała na poziomie poniżej 0,5 x10⁹/l podczas kontynuowania leczenia. Jeżeli leczenie jest kontynuowane w obecności umiarkowanej do ciężkiej i długotrwałej limfopenii, nie można wykluczyć ryzyka oportunistycznych zakażeń, w tym postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (PML). Więcej informacji podanych jest powyżej w podpunkcie dotyczącym PML. Jeśli u pacjenta dojdzie do ciężkiego zakażenia, należy rozważyć czasowe wstrzymanie leczenia produktem, a przed wznowieniem leczenia należy przeprowadzić ponowną ocenę korzyści i ryzyka. Pacjentom przyjmującym preparat należy zalecić, aby zgłaszali lekarzowi wystąpienie objawów zakażenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem u pacjentów z ciężkimi zakażeniami, dopóki zakażenie nie ustąpi. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie badano stosowania preparatu w połączeniu z lekami przeciwnowotworowymi ani immunosupresyjnymi, a zatem należy zachować ostrożność podczas ich równoczesnego stosowania. W badaniach klinicznych nad stwardnieniem rozsianym leczenie nawrotowych rzutów choroby krótkimi seriami dożylnych kortykosteroidów nie wiązało się z klinicznie istotnym zwiększeniem częstości infekcji. Nie badano stosowania szczepionek w trakcie leczenia preparatem. Nie wiadomo, czy leczenie preparatem nie zmniejsza skuteczności niektórych szczepionek. Stosowanie żywych szczepionek może nieść za sobą zwiększone ryzyko zakażeń klinicznych, a zatem nie należy podawać ich pacjentom leczonym preparatem, chyba że zostanie uznane, iż ryzyko wynikające z braku szczepienia przewyższa ryzyko związane ze szczepionką. Podczas leczenia preparatem należy unikać jednoczesnego stosowania innych pochodnych kwasu fumarowego (zarówno miejscowo, jak i układowo). U ludzi fumaran dimetylu jest w znacznym stopniu metabolizowany przez esterazy zanim przedostanie się do krążenia ogólnego, a jego dalszy metabolizm odbywa się za pośrednictwem cykl kwasów trikarboksylowych, bez udziału układu cytochromu P450 (CYP). Badania in vitro blokowania i indukcji enzymu CYP, badanie p-glikoproteiny ani też badania wiązania fumaranu dimetyl i fumaranu monometylu (głównego metabolitu fumaranu dimetylu) z białkami, nie wykazały ryzyka interakcji lekowych. W badaniach klinicznych potencjalnych interakcji z fumaranem dimetylu interferonu β-1a podawanego domięśniowo oraz octanu glatirameru, produktów leczniczych powszechnie stosowanych u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, nie stwierdzono, aby zmieniały one profil farmakokinetyczny fumaranu dimetylu. W badaniu z udziałem zdrowych ochotników podawanie 325 mg (lub równowartości) ASA bez powłoczki dojelitowej 30 minut przed podaniem produktu leczniczego przez 4 dni dawkowania nie zmieniało farmakokinetycznego profilu preparatu, ale zmniejszało częstość i nasilenie nagłego zaczerwienienia skóry. Nie zaleca się jednak przewlekłego stosowania ASA w leczeniu nagłego zaczerwienienia skóry. Przed rozpoczęciem terapii ASA w trakcie leczenia preparatem należy uwzględnić ryzyko wynikające ze stosowania ASA. Równoczesne leczenie produktami nefrotoksycznymi (takimi jak aminoglikozydy, leki moczopędne, NLPZ i sole litu) może zwiększać ryzyko działań niepożądanych ze strony nerek (takich jak np. białkomocz) u pacjentów leczonych preparatem. Spożywanie umiarkowanych ilości alkoholu nie zmieniało ekspozycji na produkt leczniczy i nie wiązało się z nasileniem działań niepożądanych. Spożywanie dużych ilości nierozcieńczonych wysokoprocentowych napojów alkoholowych (ponad 30% alkoholu objętościowo) może prowadzić do zwiększenia szybkości rozpuszczania produktu leczniczego i w konsekwencji zwiększać częstość żołądkowo-jelitowych reakcji niepożądanych. Badania indukcji enzymu CYP in vitro nie wykazały interakcji pomiędzy produktem leczniczym a doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. W badaniu in vivo, jednoczesne stosowanie produktu oraz złożonych, doustnych środków antykoncepcyjnych (norgestymat i etynyloestradiol) nie prowadziło do istotnych zmian w ekspozycji na doustne środki antykoncepcyjne. Nie przeprowadzono badań interakcji z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi zawierającymi inne progestageny, jednak nie wydaje się, by lek wpływał na ich ekspozycję.

Brak danych lub ograniczone dane na temat stosowania fumaranu dimetylu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję. Produkt leczniczy nie jest zalecany do stosowania u kobiet w ciąży oraz u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują właściwej antykoncepcji. Produkt leczniczy można stosować u kobiet w ciąży, wyłącznie gdy jest to wyraźnie konieczne i gdy spodziewane korzyści dla matki przewyższają ryzyko dla płodu. Nie wiadomo, czy fumaran dimetylu lub jego metabolity wydzielają się do mleka kobiecego. Nie można wykluczyć ryzyka dla noworodków i niemowląt. Należy podjąć decyzję, czy przerwać karmienie piersią czy leczenie preparatem, biorąc pod uwagę korzyść dla dziecka wynikającą z karmienia piersią oraz korzyść dla matki wynikającą z leczenia. Brak danych dotyczących wpływu produktu leczniczego na płodność u ludzi. Dane pochodzące z badań przedklinicznych nie wskazują na to, aby stosowanie fumaranu dimetyl zwiększało ryzyko obniżenia płodności.

Najczęstszymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥490%) u pacjentów leczonych produktem leczniczym były nagłe zaczerwienienia skóry oraz zdarzenia ze strony układu pokarmowego (tj. biegunka, nudności, ból brzucha, bóle w nadbrzuszu). Objawy te pojawiały się zwykle w początkowej fazie leczenia (głównie w ciągu 1-ego m-ca). U pacjentów, u których wystąpiło nagłe zaczerwienienie skóry i zaburzenia żołądkowo-jelitowe, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia preparatem. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do przerwania leczenia (częstość występowania >1%) u pacjentów leczonych preparatem były nagłe zaczerwienienia skóry (3%) i zdarzenia ze strony układu pokarmowego (4%). W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, jak i bez grupy kontrolnej, produkt leczniczy otrzymywało łącznie 2468 pacjentów, poddanych następnie obserwacji kontrolnej przez okres do 4 lat (łączna ekspozycja 3588 pacjentolat). Około 1056 pacjentów stosowało produkt leczniczy przez ponad 2 lata. Obserwacje wynikające z badań bez grupy kontrolnej i z grupą kontrolną są zgodne. Działania niepożądane, które były częściej zgłaszane przez pacjentów otrzymujących produkt leczniczy niż pacjentów otrzymujących placebo, przedstawiono poniżej. Dane pochodzą z dwóch kluczowych badań klinicznych fazy 3., prowadzonych z kontrolą placebo metodą podwójnie ślepej próby, z udziałem w sumie 1529 pacjentów leczonych produktem przez okres do 24 m-cy (łączna ekspozycja 2371 pacjentolat). Częstość występowania poszczególnych działań oparta jest na danych pochodzących od 769 pacjentów leczonych produktem leczniczym w dawce 240 mg 2x/dobę oraz 771 pacjentów otrzymujących placebo. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) zapalenie żołądka i jelit; (nieznana) postępująca leukoencefalopatia wieloogniskowa. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) limfopenia, leukopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia układu nerwowego: (często) uczucie pieczenia. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) nagłe zaczerwienienie skóry; (często) uderzenia gorąca. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, nudności, bóle w nadbrzuszu, ból brzucha; (często) wymioty, niestrawność, zapalenie żołądka, zaburzenia żołądka i jelit. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka, rumień. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) białkomocz. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) uczucie gorąca. Badania diagnostyczne: (bardzo często) obecność ciał ketonowych w moczu; (często) obecność albuminy w moczu, zwiększone stężenie AspAT, zwiększone stężenie AIAT, zmniejszenie liczby białych krwinek. W badaniach kontrolowanych placebo częstość nagłego zaczerwienienia skóry (34% w porównaniu do 4%) oraz uderzeń gorąca (7% w porównaniu do 2%) była większa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy niż placebo. Objaw ten opisywany jest zwykle jako nagłe zaczerwienienie skóry lub uderzenia gorąca, ale może obejmować także inne reakcje (np. uczucie gorąca, zaczerwienienie, świąd i uczucie pieczenia skóry). Zdarzenia te pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w 1-szym m-cu). U pacjentów, w których tak się stało, nagłe zaczerwienienie skóry może powtarzać się okresowo w trakcie leczenia preparatem. U większości pacjentów z nagłym zaczerwieniem skóry nasilenie takiej reakcji było łagodne lub umiarkowane. Łącznie 3% pacjentów leczonych preparatem przerwało leczenie z powodu nagłego zaczerwienienia skóry. Częstość występowania nagłego zaczerwienienia skóry o ciężkim nasileniu, które może przejawiać się w postaci uogólnionego rumienia, wysypki i/lub świądu, obserwowano u mniej niż 1% pacjent leczonych preparatem. Częstość występowania zdarzeń ze strony układu pokarmowego [np. biegunka (14% w porównaniu do 10%), nudności (12% w porównaniu do 9%), bóle w nadbrzuszu (10 w porównaniu do 6%), ból brzucha (9% w porównaniu do 4%), wymioty (8% w porównaniu do 5%) oraz niestrawność (5% w porównaniu do 3%)] była większa u pacjentów przyjmujących produkt leczniczy niż u pacjentów otrzymujących placebo. Zaburzenia ze strony układu pokarmowego pojawiały się zwykle na początku leczenia (głównie w 1-szym m-cu). U pacjentów, u których występują zaburzenia ze strony układu pokarmowego, objawy te mogą pojawiać się okresowo w trakcie leczenia preparatem. U większości pacjentów z objawami ze strony układu pokarmowego ich nasilenie było łagodne lub umiarkowane. 4% pacjentów leczonych preparatem przerwało leczenie z powodu zaburzeń ze strony układu pokarmowego. Ciężkie zaburzenia ze strony układu pokarmowego, łącznie z zapaleniem żołądka i jelit oraz zapaleniem żołądka, obserwowano u 1% pacjentów leczonych preparatem. W badaniach kontrolowanych placebo stwierdzano podwyższone stężenia transaminaz wątrobowych. U większości takich pacjentów wartości te były <3 razy większe niż górna granica normy. Zwiększoną częstość występowania podwyższonego stężenia transaminaz wątrobowych u pacjentów leczonych preparatem niż w grupie placebo obserwowano głównie w ciągu pierwszych 6 m-cy leczenia. Zwiększone ≥3 razy górna granica normy stężenia aminotransferazy alaninowej i asparaginowej zaobserwowano u, odpowiednio, 5% i 2% pacjentów otrzymujących placebo oraz u 6% i 2% pacjentów leczonych preparatem. Nie stwierdzono zwiększenia stężenia transaminaz ≥3 razy górna granica normy z jednoczesnym zwiększeniem stężenia bilirubiny całkowitej >2 razy górna granica normy. W związku ze zwiększonym stężeniem transaminaz leczenie przerwano w mniej niż 1% przypadków, podobnie u pacjentów leczonych preparatem, jak i pacjentów otrzymujących placebo. W badaniach kontrolowanych placebo białkomocz występował częściej u pacjentów leczonych preparatem (9%) niż placebo (7%). Łączna częstość działań niepożądanych ze strony nerek i dróg moczowych była podobna w przypadku pacjentów leczonych preparatem i pacjentów otrzymujących placebo. Nie odnotowano zgłoszeń ciężkiej niewydolności nerek. W ogólnym badaniu moczu odsetek pacjentów z białkomoczem na poziomie 1+ lub większym przedstawiał się podobnie w grupie leczonej preparatem (43%) i w grupie pacjentów otrzymujących placebo (40%). Zazwyczaj białkomocz nie miał charakteru postępującego. W porównaniu do pacjentów otrzymujących placebo, obserwowano zwiększenie szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) u pacjentów leczonych preparatem, co obejmowało także pacjentów, u których stwierdzono białkomocz w dwóch kolejnych badaniach (≥1+). W badaniach kontrolowanych placebo większość pacjentów (>98%) miała prawidłową liczbę limfocytów przed rozpoczęciem leczenia. Po rozpoczęciu leczenia preparatem średnia liczba limfocytów zmniejszała się w ciągu 1-go roku, osiągając następnie plateau. Ogólnie, liczba limfocytów zmniejszała się o ok. 30% w porównaniu do wartości wyjściowej. Średnia i median liczby limfocytów pozostawały w zakresie wartości prawidłowych. Liczbę limfocytów <0,5x10⁹/l stwierdzano u <1% pacjentów przyjmujących placebo i u 6% pacjentów leczonych preparatem. Liczbę limfocytów <0,2x10⁹/l wykryto u 1 pacjenta leczonego preparatem. Takiej wartości nie zaobserwowano u ani jednego pacjenta z grupy przyjmującej placebo. Częstość zakażeń (58% w porównaniu do 60%) oraz ciężkich zakażeń (2% w porównaniu do 2%) była podobna u pacjentów przyjmujących placebo i u pacjentów leczonych preparatem. Zwiększonej częstości zakażeń i ciężkich zakażeń nie zanotowano u pacjentów z liczbą limfocytów <0,8x10⁹/l ani <0,5x10⁹/l. W ciągu pierwszych dwóch m-cy leczenia obserwowano przemijający wzrost średniej liczby granulocytów kwasochłonnych. W badaniach kontrolowanych placebo stężenie ciał ketonowych w moczu (1+ lub więcej) było większe u pacjentów leczonych preparatem (45%) w porównaniu do placebo (10%). W badaniach klinicznych nie zaobserwowano niepożądanych następstw klinicznych. Stężenia 1,25-dihydroksywitaminy D zmniejszały się u pacjentów leczonych preparatem bardziej niż w grupie placebo (procentowa mediana zmniejszenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 25%-15%), natomiast stężenia parathormonu (PTH) zwiększały się bardziej u pacjentów leczonych preparatem w porównaniu do placebo (procentowa mediana zwiększenia stężenia po 2 latach w stosunku do wartości wyjściowej wynosiła odpowiednio 29%-15%). Średnie wartości dla obu parametrów utrzymywały się w granicach normy.

Zgłaszano przypadki przedawkowania produktu leczniczego. Objawy opisywane w tych przypadkach były zgodne z profilem znanych działań niepożądanych preparatu. Nie są znane żadne metody terapeutyczne, które mogłyby przyspieszyć eliminację leku, jak również nie jest znane antidotum. W razie przedawkowania zaleca się wdrożenie objawowego leczenia wspomagającego, stosownie do wskazań klinicznych.

Mechanizm teraputycznego działania fumaranu dimetylu w stwardnieniu rozsianym nie jest w pełni poznany. Wyniki badań przedklinicznych wskazują, że farmakodynamiczny efekt fumaranu dimetylu wynika głównie z aktywacji ścieżki transkrypcyjnej czynnika jądrowego Nrf2 [ ang. (erythroid derived 2) like 2]. Wykazano, że fumaran dimetylu zwiększa u pacjentów ekspresję genów ochrony antyoksydacyjnej zależnych od Nrf2 (takich jak np. dehydrogenaza NAD(P)H, chinon 1; [NQO1]).

1 kaps. zawiera 120 mg lub 240 mg fumaranu dimetylu.

Stwardnienie rozsiane G35

N07XX09 - Fumaran dimetylu

Alkohol

Nie należy spożywać alkoholu podczas stosowania leku. Alkohol może oddziaływać na wchłanianie leku, wiązanie z białkami krwi i jego dystrybucję w ustroju także metabolizm i wydalanie. W przypadku jednych leków może dojść do wzmocnienia, w przypadku innych do zahamowania ich działania. Wpływ alkoholu na ten sam lek może być inny w przypadku sporadycznego, a inny w przypadku przewlekłego picia.

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.