Leczenie i zapobieganie krwawieniom u pacjentów z hemofilią A (wrodzony niedobór czynnika krzepnięcia VIII). Lek może być stosowany u dorosłych i dzieci w każdym wieku, w tym także u noworodków. Lek nie zawiera czynnika von Willebranda, i dlatego nie może być stosowany w leczeniu choroby von Willebranda.

Leczenie należy rozpoczynać pod nadzorem lekarza doświadczonego w leczeniu hemofilii typu A. Monitorowanie leczenia. Podczas leczenia zaleca się dokonywanie odpowiedniego oznaczania aktywności czynnika VIII, w celu dostosowania dawki i częstości powtarzania infuzji. Poszczególni pacjenci mogą różnić się reakcją na leczenie czynnikiem VIII, osiągając różne stopnie odzysku w warunkach in vivo i różne T_0,5. Może zajść konieczność dostosowania dawkowania ustalonego na podstawie mc. w przypadku pacjentów z niedowagą lub nadwagą. Szczególnie w przypadku dużych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest ścisłe monitorowanie leczenia substytucyjnego przy użyciu badań układu krzepnięcia (oznaczeń aktywności czynnika VIII). Do kontrolowania aktywności czynnika VIII u pacjentów podczas leczenia produktem zaleca się stosowanie metody z użyciem substratu chromogennego. W przypadku stosowania jednoetapowego testu krzepnięcia in vitro na bazie czasu częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) do określania aktywności czynnika VIII w próbkach krwi od pacjentów, wyniki aktywności czynnika VIII w osoczu mogą być znacząco zmienione poprzez zarówno typ odczynnika aPTT, jak i standard odniesienia zastosowany w oznaczeniu. Mogą też wystąpić znaczące rozbieżności między wynikiem jednoetapowego testu krzepnięcia na bazie aPTT, a wynikiem testu z zastosowaniem metody substratu chromogennego. W przypadku jednoetapowego testu krzepnięcia typowe jest uzyskiwanie wartości 20-50% niższych, niż w przypadku metody z użyciem substratu chromogennego. Standard laboratoryjny może być zastosowany w celu korekty tych rozbieżności. Jest to istotne zwłaszcza przy zmianie laboratoriumlub stosowanego odczynnika. Dawkowanie. Dawka i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika VIII, lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego pacjenta. Podawane dawki powinny być dostosowane do odpowiedzi klinicznej pacjenta. W przypadku obecności inhibitora, konieczne może być podawanie większych dawek lub zastosowanie innego właściwego, specyficznego postępowania. Liczbę jednostek podawanego czynnika VIII wyraża się w jednostkach międzynarodowych (j.m.), które odpowiadają obecnym standardom WHO dla produktów zawierających czynnik VIII. Aktywność czynnika VIII w osoczu wyrażana jest albo procentowo (w stosunku do prawidłowego osocza ludzkiego) albo w j.m. (w stosunku do Międzynarodowego Standardu dla czynnika VIII w osoczu). Jedna j.m. aktywności czynnika VIII odpowiada ilości tego czynnika w 1ml prawidłowego osocza ludzkiego. Inny produkt zawierający moroktokog α dopuszczony do obrotu poza Europą ma inną aktywność, która jest określana za pomocą standardu wytwarzania skalibrowanego na Międzynarodowy Standard WHO z użyciem jednoetapowego testu krzepnięcia; nazwa tego produktu to XYNTHA. Ponieważ do produktów tych zastosowano różne metody oznaczania aktywności, 1 j.m. produktu XYNTHA (kalibracja metodą jednoetapowego testu krzepnięcia) odpowiada w przybliżeniu 1,38 j.m. produktu (kalibracja metodą substratu chromogennego). Jeżeli pacjentowi otrzymującemu produkt XYNTHA zostanie przepisany produkt, lekarz prowadzący powinien rozważyć dostosowanie dawki produktu na podstawie średnich wartości odzysku czynnika VIII. Na podstawie aktualnego schematu dawkowania należy doradzić pacjentom z hemofilią typu A, aby w przypadku podróży zabrali ze sobą odpowiednią ilość czynnika VIII, wystarczającą na okres przewidywanego leczenia. Przed rozpoczęciem podróży pacjenci powinni skonsultować się z lekarzem prowadzącym. Leczenie doraźne. Obliczenie wymaganej dawki czynnika VIII opiera się na wynikach wcześniejszych badań wskazujących, że wstrzyknięcie 1 j.m. czynnika VIII na kg mc. powoduje wzrost aktywności czynnika VIII w osoczu o 2 j.m./dl. Wymagana dawka jest obliczana przy użyciu następującego wzoru: wymagana ilość jednostek (j.m.) = mc. (kg) x pożądany wzrost stężenia czynnika VIII (% lub j.m./dl) x 0,5 (j.m./kg na j.m./dl), gdzie 0,5 j.m./kg na j.m./dl przedstawia odwrotność odzysku ogólnie obserwowanego po podaniu czynnika VIII. Ilość podawanego produktu oraz częstość dawkowania należy zawsze dostosować indywidualnie biorąc pod uwagę skuteczność kliniczną. W przypadku wymienionych niżej rodzajów krwawień, aktywność czynnika VIII nie powinna spadać poniżej podanego poziomu w osoczu (w % w stosunku do prawidłowego lub w j.m./dl.) w odpowiednim przedziale czasowym. Dawkowanie w leczeniu pacjentów z krwawieniami i poddawanych zabiegom chirurgicznym. Krwawienie. Wczesne krwawienie do stawów mięśni lub z jamy ustnej: 20-40% lub j.m./dl - powtarzać co 12-24 h. Co najmniej 1 dobę, aż do ustąpienia krwawienia sygnalizowanego przez ból lub do zagojenia rany. Bardziej nasilone krwawienie do stawów, mięśni lub krwiak: 30-60% lub j.m./dl - powtarzać infuzję co 12-24 h przez 3-4 dni lub dłużej, aż do ustąpienia bólu i krwawienia. Krwawienia zagrażające życiu: 60-100% lub j.m./dl - owtarzać infuzję co 8-24 h, aż do ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne. Mniejsze zabiegi chirurgiczne, w tym usuwanie zębów: 30-60% lub j.m./dl - co 24 h, przez przynajmniej 1 dobę, aż do zagojenia rany. Duże zabiegi chirurgiczne: 80-100% lub j.m./dl (przed i po zabiegu) - powtarzać infuzję co 8-24 h, aż do zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie co najmniej przez kolejnych 7 dni, w celu utrzymania aktywności czynnika VIII na poziomie 30-60% (j.m./dl). Profilaktyka. W długotrwałym zapobieganiu krwawieniom u pacjentów z ciężką hemofilią A, zwykle podaje się 20 do 40 j.m. czynnika VIII na kg masy ciała, w odstępach od 2 do 3 dni. W niektórych przypadkach, szczególnie u młodszych pacjentów, konieczne może być zastosowanie krótszych odstępów między podawaniem produktu lub większych dawek. Dzieci i młodzież. W przypadku leczenia młodszych dzieci (<6 lat) produktem, należy rozważyć możliwość podania większej dawki niż stosowana u dorosłych i starszych dzieci.

Podanie dożylne. Produkt jest podawany w postaci kilkumian. inf. dożylnej po uprzednim rozpuszczeniu liofilizowanego proszku w roztworze chlorku sodu do wstrzykiwań 9 mg/ml (0,9%) (zawarty w zestawie). Szybkość podawania trzeba uzależnić od poziomu komfortu pacjenta. Zalecane jest odpowiednie przeszkolenie osób spoza personelu medycznego, podających preparat.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Znana reakcja alergiczna na białko chomika.

Odnotowano przypadki wystąpienia reakcji nadwrażliwości typu alergicznego po podaniu preparatu. Produkt leczniczy zawiera śladowe ilości białek chomika. Jeżeli wystąpi którykolwiek z podanych podmiotowych objawów nadwrażliwości, należy zalecić pacjentom natychmiastowe odstawienie produktu leczniczego i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjenci powinni być poinformowani o wczesnych przedmiotowych objawach nadwrażliwości obejmujących wysypkę, uogólnioną pokrzywkę, uczucie ucisku w klatce piersiowej, świszczący oddech, zmniejszenie ciśnienia tętniczego i anafilaksję. W przypadku wstrząsu, należy postępować zgodnie z obecnie obowiązującymi standardami medycznymi. Powstawanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnik VIII jest znaną komplikacją w leczeniu chorych na hemofilię A. Inhibitorami tymi są zwykle immunoglobuliny IgG skierowane przeciwko aktywności prokoagulacyjnej czynnika VIII, wyrażone w jednostkach Bethesda (j.B.) na ml osocza, oznaczone przy użyciu modyfikacji Nijmegen oznaczenia Bethesda. Ryzyko wytworzenia inhibitorów jest związane z ekspozycją na czynnik VIII, ryzyko jest najwyższe podczas pierwszych 20 dni ekspozycji. W rzadkich przypadkach inhibitory mogą zostać wytworzone po pierwszych 100 dniach ekspozycji. Po zmianie jednego produktu zawierającego czynnik krzepnięcia VIII na inny, obserwowano przypadki nawrotu tworzenia się inhibitorów (niskie miano) u wcześniej leczonych pacjentów z tworzeniem się inhibitorów w wywiadzie, którzy uprzednio poddani byli ekspozycji trwającej ponad 100 dni. Z tego powodu po każdej zmianie produktu leczniczego, zaleca się ścisłą obserwację wszystkich pacjentów pod kątem wytworzenia się inhibitorów. Pacjentów leczonych czynnikiem krzepnięcia VIII należy poddać ścisłej obserwacji pod kątem wytworzenia się inhibitorów, poprzez obserwacje kliniczne i badania laboratoryjne. Jeżeli nie uzyskuje się oczekiwanej aktywności osoczowej czynnika VIII lub nie udaje się powstrzymać krwawień, stosując zalecane dawki produktu, należy przeprowadzić test na obecność inhibitorów czynnika VIII. U pacjentów z mianem inhibitora powyżej 10 j.B., leczenie z zastosowaniem czynnika VIII może być nieskuteczne i należy rozważyć zastosowanie innych metod leczenia. Pacjenci tacy powinni być pod kontrolą lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z hemofilią i występowaniu inhibitorów czynnika VIII. W badaniach klinicznych, a także po wprowadzeniu produktu do obrotu obserwowano przypadki braku wyników leczenia, głównie u pacjentów leczonych profilaktycznie. Obserwowany brak efektu działania produktu opisywano jako krwawienie do stawów docelowych, krwawienie do nowych stawów lub subiektywnie odczuwane przez pacjenta nowe rozpoczęcie krwawienia. Wdrażając leczenie produktem, jest bardzo ważne, aby indywidualnie dobrać dawkowanie i kontrolować stężenie czynnika u każdego pacjenta, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi terapeutycznej. Pacjentom stanowczo zaleca się, aby przy każdorazowym zastosowaniu produktu zapisali nazwę podaną na opakowaniu oraz numer serii produktu. Dzięki temu możliwe będzie zidentyfikowanie serii produktu leczniczego podanego pacjentowi. Pacjenci mogą wykorzystać jedną z naklejek znajdujących się na fiol. do dokumentowania numeru serii produktu w specjalnym dzienniczku lub w celu zgłoszenia działań niepożądanych. Jeśli wymagane jest zastosowanie urządzenia zapewniającego dostęp do żyły centralnej (ang. Central venous access device, CVAD), należy rozważyć ryzyko wystąpienia powikłań związanych z urządzeniem CVAD, takich jak zakażenia miejscowe, bakteriemia i zakrzepica w miejscu wprowadzenia cewnika. 1 fiol. po rekonstytucji produktu zawiera 1,23 mmol (29 mg) sodu. Należy wziąć to pod uwagę w przypadku pacjentów na diecie niskosodowej. Lek nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zgłaszano występowania interakcji między produktami zawierającymi rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII a innymi produktami leczniczymi.

Nie prowadzono badań na zwierzętach dotyczących wpływu czynnika VIII na reprodukcję, w związku z czym brak jest danych dotyczących płodności. Ze względu na rzadkie występowanie hemofilii A u kobiet, brak jest doświadczeń związanych ze stosowaniem czynnika VIII podczas ciąży i karmienia piersią. Z tego względu czynnik VIII należy stosować u kobiet w okresie ciąży i karmienia piersią tylko, jeżeli jest to bezwzględnie wskazane.

Sporadycznie w przypadku stosowania produktu obserwowano reakcje nadwrażliwości lub reakcje alergiczne (które mogą obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i parzący ból w miejscu inf., dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, wysypkę, zmniejszenie ciśnienia tętniczego, letarg, nudności, niepokój ruchowy, tachykardię, uczucie ucisku w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), mogące w niektórych przypadkach rozwinąć się w ciężkie reakcje anafilaktyczne, w tym wstrząs. W przypadku wystąpienia jakiejkolwiek reakcji niepożądanej mającej związek z podawaniem produktu, inf. produktu należy zwolnić bądź przerwać, zależnie od reakcji chorego. Lek może zawierać śladowe ilości białka chomika. Bardzo rzadko obserwowano powstawanie przeciwciał przeciwko białku chomika, ale bez następstw klinicznych. W badaniu produktu, u dwudziestu spośród 113 (18%) wcześniej leczonych pacjentów obserwowano wzrost miana przeciwciał przeciwko CHO, ale bez wyraźnego działania klinicznego. Występowanie przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) czynnika VIII jest znanym zjawiskiem u pacjentów leczonych na hemofilię A. Podobnie jak w przypadku wszystkich produktów zawierających czynnik krzepnięcia VIII, należy kontrolować pacjentów pod kątem wytworzenia inhibitorów, które należy oznaczać w jednostkach Bethesda (j.B.), stosując modyfikację Nijmegen oznaczenia Bethesda. Powstanie inhibitorów może się objawiać niewystarczającą odpowiedzią na leczenie. W takich przypadkach zaleca się kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja rzekommoanafilatyczna. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) jadłowstręt. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) neuropatia, zawroty głowy, senność, zaburzenie smaku. Zaburzenia serca: (niezbyt często) dusznica bolesna, tachykardia, kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwotok/krwiak; (niezbyt często) niedociśnienie tętnicze, zakrzepowe zapalenie żył, rozszerzenie naczyń, uderzenia gorąca. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty; (często) nudności; (niezbyt często) ból brzucha, biegunka. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) pokrzywka, świąd, wysypka, nadmierne pocenie się. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) ból stawów; (niezbyt często) ból mięśni. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) astenia, gorączka, powikłania dotyczące dostępu naczyniowego, w tym powikłania dotyczące cewnika ze stałym dostępem naczyniowym; (niezbyt często) dreszcze/uczucie zimna, stan zapalny w miejscu wstrzyknięcia, reakcje w miejscu wstrzyknięcia, ból w miejscu wstrzyknięcia. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zwiększenie stężenia przeciwciał przeciwko białku CHO, zwiększenie stężenia przeciwciał przeciwko czynnikowi VIII; (niezbyt często) zwiększona aktywność AspAT, AlAT, zwiększone stężenie bilirubiny we krwi, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej we krwi. W badaniu klinicznym produktu leczniczego u wcześniej leczonych pacjentów (PTPs, ang. previously treated patients), częstość tworzenia się inhibitorów czynnika VIII była pierwszorzędowym punktem końcowym oceny bezpieczeństwa. Wśród 94 pacjentów poddanych trwającej 76 dni (mediana) ekspozycji (ang. ED, w zakresie 1-92), zaobserwowano dwóch pacjentów bez objawów klinicznych z niskim mianem przejściowo występujących inhibitorów, co odpowiada 2,2% z 89 pacjentów poddanych co najmniej 50 dniowej ekspozycji. W badaniu uzupełniającym produktu zaobserwowano 1 przypadek de novo oraz 2 przypadki ponownego tworzenia się inhibitorów (wszystkie z niskim mianem, oznaczone przez laboratorium centralne) wśród 110 pacjentów; mediana dni ekspozycji wynosiła 58 (w zakresie 5-140), a dla 98 pacjentów ekspozycja na lek wynosiła przynajmniej 50 dni. 98 ze 110 pacjentów kontynuowało leczenie w drugim badaniu uzupełniającym, i w związku z tym mieli oni przedłużoną ekspozycję na produkt z medianą 169 dodatkowych dni ekspozycji (w zakresie 9-425). Zaobserwowano jeden dodatkowy przypadek de novo powstania inhibitorów o niskim mianie. Częstość powstawania inhibitorów w tych badaniach jest w oczekiwanym zakresie. W badaniu klinicznym u wcześniej leczonych pacjentów z hemofilią A (czynnik VIII: C 2%) po dużym zabiegu chirurgicznym, zaobserwowano wytworzenie inhibitora u jednego pacjenta spośród 30 pacjentów leczonych produktem. W badaniu klinicznym produktu leczniczego u PTPs zaobserwowano wystąpienie 1 inhibitora u 113 pacjentów. Po wprowadzeniu produktu do obrotu, odnotowano również spontaniczne zgłoszenia o występowaniu wysokiego miana inhibitorów u wcześniej leczonych pacjentów. Trwają badania kliniczne z udziałem wcześniej nieleczonych pacjentów (PUPs, ang. Previously untreated patients) z produktem. W badaniu klinicznym, dotyczącym stosowania produktu, 32 spośród 101 (32%) PUPs (czynnik VIII: C < 2%) wytworzyło inhibitory. Spośród 62 pacjentów z czynnikiem VIII: C <1%, inhibitor wytworzyło 19 (31%). Z 32 przypadków wytworzenia inhibitorów spośród całej kohorty pacjentów (n = 101) 16 (16%) sklasyfikowano jako pacjentów z wysokim mianem (<5 j.B.) i 16 (16%) jako pacjentów z niskim mianem (<5 j.B.). Mediana liczby dni ekspozycji do wytworzenia się inhibitora wynosiła u tych 32 pacjentów 12 (w zakresie 3-49). Spośród 16 pacjentów z wysokim mianem, u 15 zastosowano indukcję tolerancji immunologicznej (ITI, ang. immune tolerance induction). Spośród 16 pacjentów z niskim mianem, program wywołujący ITI rozpoczęto u 10 osób. Odnotowano jeden przypadek powstania torbieli u 11-letniego pacjenta i jeden przypadek stanu dezorientacji u 13-letniego pacjenta, których wystąpienie mogło być związane z leczeniem produktem. Bezpieczeństwo stosowania produktu badano u wcześniej leczonych dzieci oraz młodzieży (n=18, wiek 12-16 lat w badaniu głównym oraz n=49, wiek 7-16 lat w badaniu uzupełniającym). Chociaż w badaniu wzięła udział ograniczona liczba dzieci, zaobserwowano tendencję do większej częstości występowania działań niepożądanych u dzieci w wieku 7-16 lat, niż u dorosłych. Badania kliniczne oceniające stosowanie produktu u dzieci w wieku poniżej 6 lat są obecnie w toku.

Nie zgłoszono żadnego przypadku podmiotowych objawów przedawkowania produktów zawierających rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII.

Lek zawiera pozbawiony domeny B, rekombinowany czynnik krzepnięcia VIII (moroktokog α). Jest to glikoproteina o masie cząsteczkowej wynoszącej około 170 000 Da, zbudowana ze 1438 aminokwasów. Lek ma funkcjonalne cechy porównywalne do cech endogennego czynnika VIII. Aktywność czynnika VIII jest znacznie zmniejszona u chorych na hemofilię A i dlatego należy zastosować u nich leczenie substytucyjne. Czynnik VIII podany w inf. pacjentowi choremu na hemofilię wiąże się z obecnym w krwiobiegu pacjenta czynnikiem von Willebranda. Aktywowany czynnik VIII działa jako kofaktor aktywowanego czynnika IX, przyspieszając przemianę czynnika X w aktywowany czynnik X. Aktywowany czynnik X powoduje przemianę protrombiny w trombinę. Trombina następnie przekształca fibrynogen w fibrynę, przyczyniając się do wytworzenia skrzepu. Hemofilia A jest związanym z płcią, dziedzicznym zaburzeniem krzepnięcia krwi, wywołanym zmniejszonym poziomem czynnika VIII:C, co skutkuje obfitymi krwawieniami do stawów, mięśni lub narządów wewnętrznych, zarówno samoistnymi, jak i na skutek przypadkowego urazu lub zabiegu chirurgicznego. Zastosowanie terapii substytucyjnej powoduje wzrost stężenia czynnika VIII w osoczu, co umożliwia czasowe zmniejszenie niedoboru czynnika i zapobiega skłonnościom do krwawienia.

1 fiol. zawiera nominalnie 250 j.m. moroktokogu α. Po rozpuszczeniu, każdy ml otrzymanego roztworu zawiera około 62,5 j.m. moroktokogu α.

Dziedziczny niedobór czynnika VIII D66

B02BD02 - Czynnik krzepnięcia VIII

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.