Produkt leczniczy, w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym, jest wskazany do stosowania w długotrwałej terapii tętniczego nadciśnienia płucnego (ang. PAH) u dorosłych z II lub III klasą czynnościową (ang. FC) według WHO. Wykazano skuteczność w populacji z PAH, w tym PAH idiopatycznym i dziedzicznym, PAH związanym z chorobami tkanki łącznej oraz PAH związanym ze skorygowanymi wrodzonymi prostymi wadami serca.

Leczenie musi być rozpoczynane i monitorowane przez lekarza doświadczonego w leczeniu PAH. Produkt leczniczy należy przyjmować codziennie, mniej więcej o tej samej godz. Należ pouczyć pacjenta, że w razie pominięcia dawki produktu leczniczego należy przyjąć pominiętą dawkę jak najszybciej, a następnie przyjąć kolejną dawkę o zwykłej, zaplanowanej porze. Należy pouczyć pacjenta, aby w razie pominięcia dawki nie przyjmował dwóch dawek jednocześnie. Pacjenci w podeszłym wieku. W przypadku pacjentów w wieku powyżej 65 lat nie jest konieczne dostosowanie dawki. Doświadczenie kliniczne dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego w tej populacji. Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby. Na podstawie danych farmakokinetycznych (ang. PK) nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie ma jednak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno rozpoczynać leczenia macytentanem u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub klinicznie znaczącym zwiększeniem aktywności aminotransferaz (ponad 3-krotnie większym niż wartość górnej granicy normy). Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek. Na podstawie danych PK nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Brak doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów dializowanych. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności macytentanu u dzieci.

Preparat należy przyjmować doustnie w dawce 10 mg raz/dobę, z pokarmem lub bez pokarmu. Tabl. powl. nie powinny być przełamywane; należy połykać je w całości, popijając wodą.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciąża. Kobiety w wieku rozrodczym, niestosujące skutecznej metody zapobiegania ciąży. Karmienie piersią. Pacjenci z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, z marskością lub bez niej. Wyjściowa aktywność aminotransferaz wątrobowych [aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) i/lub aminotransferazy alaninowej (AlAT)] > 3 razy niż wartość górnej granicy normy.

Stosunek korzyści do ryzyka stosowania macytentanu nie został ustalony dla pacjentów z I klasą czynnościową tętniczego nadciśnienia płucnego według klasyfikacji WHO. Z PAH i antagonistami receptorów endoteliny (ang. Endothelin receptor antagonists, ERA) wiąże się zwiększona aktywność aminotransferaz wątrobowych (AspAT, AlAT). Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby lub zwiększoną aktywnością aminotransferaz (> 3 razy niż wartość górnej granicy normy), jak również nie zaleca się jego stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby. Przed rozpoczęciem stosowania produktu leczniczego należy oznaczyć aktywność enzymów wątrobowych. Pacjentów należy monitorować, czy nie występują u nich objawy uszkodzenia wątroby i co miesiąc zaleca się oznaczanie aktywności AspAT i AlAT, jeśli jest to wskazane. W przypadku wystąpienia niewyjaśnionego, utrzymującego się klinicznie istotnego zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych lub w przypadku, gdy zwiększonej aktywności enzymów towarzyszy zwiększone stężenie bilirubiny > 2 razy niż wartość górnej granicy normy lub kliniczne objawy uszkodzenia wątroby (np. żółtaczka), należy przerwać terapię produktem leczniczym. Wznowienie terapii produktem leczniczym można rozważyć, kiedy aktywność enzymów wątrobowych wróci do prawidłowych wartości u pacjentów, u których nie wystąpiły kliniczne objawy uszkodzenia wątroby. Zaleca się konsultację z hepatologiem. Podobnie jak w przypadku innych ERA, leczenie macytentanem wiązano ze zmniejszeniem stężenia hemoglobiny. W badaniach kontrolowanych placebo, spowodowane macytentanem zmniejszenie stężenia hemoglobiny nie było progresywne, stabilizowało się po pierwszych 4-12 tyg. terapii i pozostawało stabilne podczas długotrwałej terapii. Zarówno w przypadku stosowania macytentanu, jak i innych ERA zgłaszano przypadki anemii, wymagające transfuzji krwinek. Nie zaleca się rozpoczynania terapii produktem leczniczym u pacjentów z zaawansowaną anemią. Przed rozpoczęciem leczenia zaleca się przeprowadzenie pomiarów stężenia hemoglobiny oraz powtarzanie ich w czasie leczenia, zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zgłaszano przypadki obrzęku płucnego podczas podawania leków rozszerzających naczynia (przede wszystkim prostacyklin) u pacjentów z zarostową chorobą żył płucnych. Dlatego też w przypadku wystąpienia objawów obrzęku płucnego podczas podawania macytentanu pacjentów z PAH, należy uwzględnić możliwość wystąpienia zarostowej choroby żył płucnych. Leczenie produktem leczniczym można rozpocząć wyłącznie u kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym, umożliwiające wczesne wykrycie ciąży. W obecności silnych induktorów CYP3A4 może dojść do zmniejszenia skuteczności macytentanu. Należy unikać leczenia macytentanem w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4 (np. ryfampicyna, dziurawiec zwyczajny, karbamazepina i fenytoina). Należy zachować ostrożność podczas podawaniu macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (np. itrakonazol, ketokonazol, worykonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon, rytonawir i sakwinawir). U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek ryzyko wystąpienia niedociśnienia i anemii podczas leczenia macytentanem może być większe. Należy zatem rozważyć monitorowanie ciśnienia krwi i stężenia hemoglobiny. Nie ma doświadczenia klinicznego związanego ze stosowaniem macytentanu u pacjentów z PAH i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. W przypadku tej populacji zaleca się zachowanie ostrożności. Nie ma doświadczenia w stosowaniu macytentanu u pacjentów dializowanych, zatem nie zaleca się podawania produktu leczniczego w tej populacji. Doświadczenie kliniczne dotyczące pacjentów w wieku powyżej 75 lat jest ograniczone, dlatego w tej populacji należy zachować ostrożność podczas stosowaniu produktu leczniczego. Tabl. zawierają laktozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lappa lub zespołem złego wchłanianiem glukozy-galaktozy, nie powinni przyjmować tego leku. Tabl. zawierają lecytynę sojową. Jeżeli pacjent jest nadwrażliwy na soję, nie wolno stosować produktu leczniczego. Macytentan może mieć niewielki wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Podczas rozważania zdolności prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, należy uwzględnić stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych macytentanu (na przykład bóle głowy, niedociśnienie).

Enzymy cytochromu P450 CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 uczestniczą w metabolizmie macytentanu i powstawaniu jego metabolitów. Macytentan i jego aktywny metabolit nie mają istotnego klinicznie działania hamującego lub stymulującego enzymy cytochromu P450. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami transporterów wychwytu wątrobowego lub nerkowego, w tym polipeptydów transportujących aniony organiczne (OATP1B1 i OATP1B3). Macytentan i jego aktywny metabolit nie są istotnymi substratami OATP1B1 i OATP1B3, ale dostają się do wątroby w drodze biernej dyfuzji. Macytentan i jego aktywny metabolit w klinicznie istotnych stężeniach nie są inhibitorami pomp wątrobowych lub nerkowych, w tym białka oporności wielolekowej (P-gp, MDR-1) oraz transporterów wielolekowych i ekstruzji toksyn (MATE1 i MATE2-K). Macytentan w klinicznie istotnych stężeniach w jelicie hamuje białko oporności raka piersi (ang. Breast cancer resistance protein, BCRP). Macytentan nie jest substratem dla P-gp/MDR-1. W klinicznie istotnych stężeniach macytentan i jego aktywny metabolit nie reagują z białkami zaangażowanymi w wątrobowy transport soli kwasów żółciowych, tj. z pompą eksportu soli kwasów żółciowych (ang. Bile salt export pump, BSEP) oraz z polipeptydem kotransportującym sód/taurocholan (NTCP). Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Warfaryna: macytentan podawany w wielokrotnych 10 mg dawkach raz/dobę, nie miał wpływu na działanie S-warfaryny (substratu CYP2C9) lub R-warfaryny (substratu CYP3A4) po podaniu pojedynczej dawki warfaryny wynoszącej 25 mg. Farmakodynamiczny wpływ warfaryny na międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) nie ulegał zmianie pod wpływem macytentanu. Farmakokinetyka macytentanu i jego aktywnego metabolitu nie ulegała zmianie pod wpływem warfaryny. Syldenafil: w stanie stacjonarnym ekspozycja na syldenafil, stosowany w dawce 20 mg 3x/dobę, ulegała zwiększeniu o 15% podczas jednoczesnego podawania macytentanu w dawce 10 mg raz/dobę. Syldenafil, substrat CYP3A4, nie wpływał na farmakokinetykę macytentanu, gdy ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu była zmniejszona o 15%. Zmian tych nie uznaje się za istotne kliniczne. W kontrolowanym placebo badaniu u pacjentów z PAH, wykazano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania macytentanu w skojarzeniu z syldenafilem. Ketokonazol: w obecności ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, podawanego w dawce 400 mg raz/dobę, ekspozycja na macytentan zwiększyła się około dwukrotnie. Przewidywane zwiększenie było niemal trzykrotne w obecności ketokonazolu podawanego w dawce 200 mg 2x/dobę, przy stosowaniu modelowania farmakokinetycznego bazującego na fizjologii (ang. Physiologically based pharmacokinetic, PBPK). Należy pamiętać, że modelowanie takie nie daje pewności. Ekspozycja na aktywny metabolit macytentanu zmniejszyła się o 26%. Należy zachować ostrożność podczas podawania macytentanu jednocześnie z silnymi inhibitorami CYP3A4. Cyklosporyna A: jednoczesne podawanie z cyklosporyną A inhibitora CYP3A4 i OATP, w dawce 100 mg 2x/dobę, nie zmieniało ekspozycji na macytentan w stanie stacjonarnym i jego aktywny metabolit, w klinicznie istotnym zakresie. Silne induktory CYP3A4: jednoczesne podawanie ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4 w dawce 600 mg na dobę, zmniejszało ekspozycję na macytentan w stanie stacjonarnym o 79%, ale nie wpływało na ekspozycję na aktywny metabolit. Należy uwzględnić zmniejszoną skuteczność macytentanu w obecności silnego induktora CYP3A4, takiego jak ryfampicyna. Należy unikać stosowania macytentanu w skojarzeniu z silnymi induktorami CYP3A4. Hormonalne środki antykoncepcyjne: nie przeprowadzano szczegółowych badań interakcji między lekami dla hormonalnych środków antykoncepcyjnych, jednak macytentan nie wpływał na ekspozycję na inne substraty CYP3A4, na przykład syldenafil. Nie przewiduje się zatem zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych.

Brak danych dotyczących stosowania macytentanu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne ryzyko dla ludzi pozostaje nieznane. Produkt leczniczy jest przeciwwskazany do stosowania w okresie ciąży i u kobiet w wieku rozrodczym, które nie stosują skutecznej antykoncepcji. Leczenie produktem leczniczym można rozpocząć tylko u tych kobiet w wieku rozrodczym, u których potwierdzono, że nie są w ciąży, po zaleceniu odpowiedniej antykoncepcji i stosowaniu skutecznej antykoncepcji. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę przez 1 miesiąc po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Zaleca się comiesięczne wykonywanie testów ciążowych podczas leczenia produktem leczniczym, umożliwiające wczesne wykrycie ciąży. Nie wiadomo, czy macytentan przenika do mleka kobiecego. U szczurów macytentan i jego metabolity przenikają do mleka w trakcie laktacji. Nie można wykluczyć ryzyka dla dziecka karmionego piersią. Preparat jest przeciwwskazany do stosowania podczas karmienia piersią. Po leczeniu macytentanem u samców zwierząt obserwowano rozwój atrofii kanalików nasiennych. Znaczenie tej obserwacji w odniesieniu do ludzi jest nieznane, ale nie można wykluczyć pogorszenia spermatogenezy.

Najczęściej zgłaszane działania niepożądane leku to zapalenie błony śluzowej nosa i gardła (14,0%), ból głowy (13,6%) i anemia (13,2%). Nasilenie większości działań niepożądanych jest małe do umiarkowanego. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych nosa i gardła, zapalenie oskrzeli; (często) zapalenie gardła, grypa, infekcje dróg moczowych. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) anemia. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcje nadwrażliwości (np. obrzęk naczynioruchowy, świąd, wysypka - skumulowane dane z badań klinicznych z kontrolą placebo). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie. Niedociśnienie powiązano ze stosowaniem ERA. W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, niedociśnienie zgłoszono u 7,0% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz u 4,4% przyjmujących placebo. Odpowiada to 3,5 zdarzeniom/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg, w porównaniu z 2,7 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo. Ze stosowaniem ERA łączono obrzęki i/lub zatrzymania płynów, co jest również klinicznym przejawem prawostronnej niewydolności serca i choroby podstawowej PAH. W długotrwałym, podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, częstość występowania obrzęków jako zdarzeń niepożądanych w grupach przyjmujących macytentan w dawce 10 mg oraz placebo wynosiła 11,0 zdarzeń/100 pacjento-lat przyjmowania macytentanu w dawce 10 mg w porównaniu z 12,5 zdarzeniami/100 pacjento-lat przyjmowania placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH aktywność aminotransferaz (AlAT/AspAT) > 3 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 3,4% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg i u 4,5% przyjmujących placebo. Aktywność aminotransferaz > 5 razy niż wartość górnej granicy normy wystąpiła u 2,5% pacjentów przyjmujących macytentan w dawce 10 mg, w porównaniu z 2% u pacjentów przyjmujących placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie stężenia hemoglobiny średnio o 1 g/dl, w porównaniu z placebo. Zmniejszone stężenia hemoglobiny w odniesieniu do stężenia wyjściowego do poniżej 10 g/dl, odnotowano u 8,7% pacjentów leczonych macytentanem w dawce 10 mg i u 3,4% pacjentów przyjmujących placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby leukocytów w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 0,7 x 10⁹/l, w porównaniu z brakiem zmian u pacjentów przyjmujących placebo. W podwójnie zaślepionym badaniu u pacjentów z PAH, macytentan w dawce 10 mg powodował zmniejszenie liczby płytek krwi w odniesieniu do liczby wyjściowej średnio o 17 x 10⁹/l, w porównaniu ze zmniejszeniem ich liczby średnio o 11 x 10⁹/l u pacjentów przyjmujących placebo. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności macytentanu u dzieci.

Macytentan podano zdrowym osobom w jednorazowej dawce o wielkości do 600 mg. Obserwowano działania niepożądane, takie jak ból głowy, nudności i wymioty. W przypadku przedawkowania należy zastosować odpowiednie leczenie podtrzymujące. Ze względu na wysoki stopień wiązania białek przez macytentan, dializa z dużym prawdopodobieństwem będzie nieskuteczna.

Endotelina (ET)-1 i jej receptory (ET_A i ET_B) są mediatorami różnorodnych działań, na przykład zwężenia naczyń, zwłóknienia, proliferacji, hipertrofii i stanów zapalnych. W chorobach takich, jak PAH, działanie lokalnego systemu ET ulega wzmocnieniu, i jest on zaangażowany w hipertrofię naczyń i uszkadzanie organów. Macytentan jest doustnym, silnym antagonistą receptorów endoteliny. Działa on na receptory ET_A jak i ET_B; około 100-krotnie bardziej swoiście działa na receptory ET_A niż ET_B w warunkach in vitro. Macytentan charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów ET w komórkach mięśni gładkich tętnic płucnych u ludzi i ich długim blokowaniem. Zapobiega to zachodzącej z udziałem endoteliny aktywacji układu wtórnych przekaźników, powodujących skurcz naczyń i proliferację komórek mięśni gładkich.

1 tabl. powl. zawiera 10 mg macytentanu.

Inne zespoły sercowo-płucne I27

Pierwotne nadciśnienie płucne I27.0

C02KX04 - Macitentan

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Upośledza !

Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.