Produkt jest wskazany do leczenia przewlekłego WZW typu C (pWZW C) u dorosłych. Swoista dla genotypu aktywność przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV).

Terapia produktem leczniczym powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z pWZW C. Zalecana dawka produktu leczniczego to 1 tabl. raz/dobę z pożywieniem lub bez pożywienia. Zalecany czas trwania leczenia produktem leczniczym oraz zalecane równoczesne stosowanie rybawiryny u określonych podgrup pacjentów. Populacja pacjentów (w tym pacjenci z równoczesnym zakażeniem wirusem HIV). Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 12 lat lub starsza z pWZW C genotypu 1, 4, 5 lub 6. Pacjenci bez marskości wątroby. Preparat przez 12 tyg. Preparat przez 8 tyg. można rozważyć w przypadku uprzednio nieleczonych pacjentów zakażonych HCV genotypu 1. Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby. Preparat i rybawiryna przez 12 tyg. lub preparat (bez rybawiryny) przez 24 tyg. Preparat (bez rybawiryny) przez 12 tyg. można rozważyć w przypadku pacjentów, dla których uznano, że istnieje niewielkie ryzyko klinicznej progresji choroby i dla których istnieją dalsze opcje leczenia. Pacjenci po przeszczepieniu wątroby bez marskości wątroby lub ze skompensowaną marskością wątroby. Preparat i rybawiryna przez 12 tyg. Preparat (bez rybawiryny) przez 12 tyg. (u pacjentów bez marskości wątroby) lub 24 tyg. (u pacjentów z marskością wątroby) można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują. Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby, niezależnie od statusu przeszczepienia. Preparat i rybawirynaB przez 12 tyg. Preparat (bez rybawiryny) przez 24 tyg. można rozważyć w przypadku pacjentów, którzy nie kwalifikują się do przyjmowania rybawiryny lub jej nie tolerują. Pacjenci dorośli i młodzież w wieku 12 lat lub starsza z pWZW C genotypu 3. Pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby i/lub u których nie powiodło się uprzednie leczenie. Preparat i rybawiryna przez 24 tyg. - szczegóły dotyczące dawkowania patrz ChPL. Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej w skojarzeniu z produktem Harvoni pacjentom ze zdekompensowaną marskością wątroby. Marskość wątroby stopnia B wg skali Childa-Pugha-Turcotte’a (CPT) przed przeszczepieniem. 1000 mg/dobę u pacjentów o mc. <75 kg i 1200 mg u pacjentów o mc. ≥75 kg. Marskość wątroby stopnia C wg skali CPT przed przeszczepieniem. Marskość wątroby stopnia B lub C wg skali CPT po przeszczepieniu. Dawka początkowa 600 mg, którą można stopniowo zwiększyć do maks. 1000/1200 mg/dobę (1000 mg/dobę u pacjentów o mc. <75 kg i 1200 mg u pacjentów o mc. ≥75 kg) pod warunkiem, że jest dobrze tolerowana. Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny - szczegóły dotyczące dawkowania patrz ChPL.Jeśli rybawiryna jest stosowana równocześnie z produktem leczniczym, należy zapoznać się z ChPL rybawiryny. U pacjentów w wieku od 12 do <18 lat zaleca się następujący schemat dawkowania, w którym dawka dobowa rybawiryny jest podawana w dwóch dawkach podzielonych, z pożywieniem. Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej młodzieży w wieku od 12 do < 18 lat równocześnie z produktem leczniczym. Mc. <47 kg: 15 mg/kg mc./dobę; mc. 47-49 kg: 600 mg/dobę; mc. 50--65 kg: 800 mg/dobę; mc. 66-74 kg: 1000 mg/dobę, mc. ≥75 kg: 1200 mg/dobę. Modyfikacja dawki rybawiryny u dorosłych przyjmujących 1000-1200 mg/dobę. Jeśli produkt leczniczy jest stosowany w skojarzeniu z rybawiryną i u pacjenta wystąpi ciężkie działanie niepożądane potencjalnie związane z rybawiryną, należy zmodyfikować dawkę rybawiryny lub przerwać podawanie, jeśli właściwe, aż do ustąpienia lub zmniejszenia nasilenia działania niepożądanego. Poniżej przedstawiono wytyczne dotyczące modyfikacji dawki i przerwania podawania na podstawie stężenia hemoglobiny i stanu kardiologicznego pacjenta. Wytyczne dotyczące modyfikacji dawki rybawiryny u dorosłych podczas równoczesnego podawania z produktem leczniczym - szczegóły patrz ChPL. Po zaprzestaniu stosowania rybawiryny z powodu nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych lub objawów klinicznych możliwe jest podjęcie próby ponownego rozpoczęcia stosowania rybawiryny w dawce 600 mg/dobę i następnie zwiększenie dawki do 800 mg/dobę. Jednak nie zaleca się zwiększenia dawki rybawiryny do dawki początkowej (1000-1200 mg/dobę). Dzieci i młodzież w wieku <12 lat. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku <12 lat. Dane nie są dostępne. Pominięcie dawki. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 5 h od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabl. Jeśli wymioty wystąpią później niż 5 h od podania dawki, nie jest konieczna kolejna dawka. Jeśli pominięto dawkę i nie minęło jeszcze 18 h od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabl. jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 h, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oraz u pacjentów w krańcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD) wymagającym dializy. Produkt leczniczy można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień A, B lub C według klasyfikacji Childa-Pugha-Turcotte’a [CPT]]. Określono bezpieczeństwo stosowania i skuteczność ledipaswiru/sofosbuwiru u pacjentów ze zdekompensowaną marskością wątroby.

Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabl. w całości z pokarmem lub bez pokarmu. Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabl. powl. nie żuć ani nie kruszyć.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Równoczesne podawanie z rozuwastatyną lub zielem dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum).

Produktu nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 3 są ograniczone. Nie badano względnej skuteczności 12-tyg. schematu leczenia ledipaswirem/sofosbuwirem z rybawiryną w porównaniu z 24-tyg. schematem leczenia sofosbuwirem z rybawiryną. Zaleca się konserwatywne 24-tyg. leczenie wszystkich uprzednio leczonych pacjentów z genotypem 3 oraz uprzednio nieleczonych pacjentów z genotypem 3 z marskością wątroby. Dane kliniczne wspierające stosowanie produktu u pacjentów z zakażeniem HCV genotypu 4 są ograniczone. Nie badano skuteczności ledipaswiru/sofosbuwiru w leczeniu przeciwko zakażeniu HCV genotypów 2, 5 i 6 i w związku z tym nie zależy stosować produktu u pacjentów zakażonych tymi genotypami. U pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem, w większości przypadków obserwuje się selekcję mutacji opornych na inhibitor NS5A, które znacznie zmniejszają wrażliwość na ledipaswir. Ograniczone dane wskazują, że mutacje NS5A nie nawracały podczas długoterminowej obserwacji. Obecnie nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność ponownego leczenia pacjentów, u których nie powiodło się leczenie ledipaswirem/sofosbuwirem z późniejszym zastosowaniem schematu zawierającego inhibitor NS5A. Obecnie również nie ma dostępnych żadnych danych wspierających skuteczność inhibitorów proteazy NS3/4A u pacjentów, u których nie powiodło się uprzednie leczenie zawierające inhibitor proteazy NS3/4A. W związku z tym tego typu pacjenci powinni zatem polegać na lekach z innej klasy, które umożliwią wyeliminowanie infekcji HCV. Należy zatem rozważyć wydłużenie leczenia pacjentów, dla których dalsze opcje leczenia są niepewne. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) lub w krańcowym stadium choroby nerek (ESRD) wymagającym hemodializy. W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią ChPL rybawiryny dla pacjentów z Cr_Cl <50 ml/min. Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby i/lub oczekujący na przeszczepienie lub po przeszczepieniu wątroby: nie ustalono względnej skuteczności 12- i 24-tyg. leczenia. W związku z tym zaleca się leczenie 24 tyg. Leczenie produktem powinno być określone na podstawie oceny potencjalnych korzyści i ryzyka indywidualnie dla każdego pacjenta. Produkty lecznicze, będące silnymi induktorami glikoproteiny-P (P-gp) (np. ryfampicyna, karbamazepina i fenytoina), mogą znacznie zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu. Nie należy stosować takich produktów leczniczych z produktem. Wykazano, że produkt zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran tenofowiru dizoproksylu i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu tenofowiru dizoproksylu w połączeniu z produktem i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu z tabl. złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem tenofowiru dizoproksylu lub z fumaranem tenofowiru dizoproksylu oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z ChPL fumaranu tenofowiru dizoproksylu, emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu tenofowiru dizoproksylu. Równoczesne podawanie produktu z inhibitorami reduktazy HMG CoA (statyny) może znacząco zwiększyć stężenie statyny, co z kolei zwiększa ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Brak danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HBV. Nie zaleca się stosowania produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat, ponieważ nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności w tej populacji. Produkt zawiera barwnik azowy - lak aluminiowy żółcieni pomarańczowej FCF (E110), który może powodować reakcje alergiczne. Zawiera również laktozę. Dlatego też tego produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Produkt (podawany w monoterapii lub w skojarzeniu z rybawiryną) nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Należy poinformować pacjentów, że zmęczenie występowało częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo.

Ponieważ produkt zawiera ledipaswir i sofosbuwir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić z produktem. Ledipaswir jest inhibitorem in vitro transportera leku P-gp i białka oporności raka piersi (ang. BCRP) i może zwiększać wchłanianie jelitowe równocześnie podawanych substratów takich transporterów. Dane in vitro wskazują, że ledipaswir może być słabym induktorem enzymów metabolizujących, takich jak CYP3A4, CYP2C i UGT1A1. Stężenie w osoczu związków, które są substratami tych enzymów, może się zmniejszać podczas jednoczesnego podawania z ledipaswirem/sofosbuwirem. Ledipaswir in vitro hamuje enzymy jelitowe CYP3A4 i UGT1A1. Należy zachować ostrożność i ściśle monitorować stosowanie produktów leczniczych o wąskim indeksie terapeutycznym i metabolizowane przez te izoenzymy. Ledipaswir i sofosbuwir są substratami transportera leków P-gp i BCRP, natomiast GS-331007 nim nie jest. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp (np. ryfampicyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina i fenytoina) mogą zmniejszać stężenie ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego ledipaswiru/sofosbuwiru i nie należy ich stosować razem z produktem. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp i (lub) BCRP może zwiększać stężenia ledipaswiru i sofosbuwiru w osoczu bez zwiększenia stężenia GS-331007 w osoczu; produkt można podawać jednocześnie z inhibitorami P-gp i (lub) BCRP. Nie oczekuje się istotnych klinicznie interakcji produktu leczniczego z ledipaswirem/sofosbuwirem z udziałem enzymów CYP450 lub UGT1A1. Szczegóły dotyczące interakcji, patrz ChPL.

W przypadku stosowania produktu w skojarzeniu z rybawiryną należy zachować nadzwyczajną ostrożność w celu uniknięcia ciąży u pacjentek i u partnerek pacjentów. Istotne działania teratogenne i/lub embriotoksyczne wykazano u wszystkich gatunków zwierząt narażonych na rybawirynę. Kobiety w wieku rozrodczym lub ich partnerzy muszą stosować skuteczną metodę antykoncepcji w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia przez okres zalecany w ChPL rybawiryny. Dodatkowe informacje, patrz ChPL rybawiryny. Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania ledipaswiru, sofosbuwiru lub produktu u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. U szczurów i królików nie obserwowano istotnego wpływu na rozwój płodu po podaniu ledipaswiru lub sofosbuwiru. Jednak nie było możliwe całkowite oszacowanie wartości granicznych uzyskiwanych dla sofosbuwiru u szczurów względem narażenia u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy ledipaswir lub sofosbuwir i jego metabolity przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych dotyczących zwierząt stwierdzono przenikanie ledipaswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Dlatego produktu nie należy stosować podczas karmienia piersią. Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących działania produktu na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu ledipaswiru lub sofosbuwiru na płodność. W przypadku równoczesnego podawania rybawiryny z produktem zastosowanie mają przeciwwskazania dotyczące stosowania rybawiryny w okresie ciąży i podczas karmienia piersią (patrz również ChPL rybawiryny).

Ocena bezpieczeństwa stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru jest oparta na danych zbiorczych z 3 badań klinicznych III fazy z udziałem 215, 539 i 326 pacjentów, którzy otrzymywali ledipaswir/sofosbuwir odpowiednio przez 8, 12 i 24 tyg., oraz 216, 328 i 328 pacjentów, którzy otrzymywali leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną odpowiednio przez 8, 12 i 24 tyg. Badania te nie obejmowały żadnej grupy kontrolnej, która nie otrzymywała ledipaswiru/sofosbuwiru. Dalsze dane obejmowały podwójnie zaślepione porównanie bezpieczeństwa stosowania ledipaswiru/sofosbuwiru (12 tyg.) i placebo wśród 155 pacjentów z marskością wątroby. Odsetek pacjentów, którzy trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych, wynosił odpowiednio 0%, <1% i 1% w przypadku pacjentów otrzymujących ledipaswir/sofosbuwir przez 8, 12 i 24 tyg. oraz odpowiednio <1%, 0% i 2% w przypadku pacjentów otrzymujących leczenie skojarzone ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną przez 8, 12 i 24 tyg. W badaniach klinicznych zmęczenie i ból głowy występowały częściej u pacjentów leczonych ledipaswirem/sofosbuwirem w porównaniu z placebo. W przypadku badania ledipaswiru/sofosbuwiru z rybawiryną najczęstsze działania niepożądane leczenia skojarzonego ledipaswirem/sofosbuwirem i rybawiryną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa leczenia rybawiryną, bez zwiększenia częstości występowania lub nasilenia oczekiwanych działań niepożądanych leku. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy. Zaburzenia ogólne: (bardzo często) zmęczenie. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Brak dostępnych danych.

Największymi udokumentowanymi dawkami ledipaswiru i sofosbuwiru były odpowiednio 120 mg 2x/dobę przez 10 dni i dawka pojedyncza 1200 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie obserwowano żadnych nieprzewidywalnych działań przy takich dawkach, a częstość występowania i nasilenie działań niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupach otrzymujących placebo. Działania większych dawek są nieznane. Brak swoistego antidotum na przedawkowanie produktu. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów zatrucia. Leczenie przedawkowania produktu polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia ledipaswiru, ponieważ ledipaswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%.

Ledipaswir jest inhibitorem HCV działającym na białko HCV NS5A, które ma podstawowe znaczenie dla replikacji RNA i formowania wirionów HCV. Biochemiczne potwierdzenie zahamowania NS5A przez ledipaswir nie jest aktualnie możliwe, ponieważ NS5A nie ma funkcji enzymatycznej. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że ledipaswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania.

1 tabl. powl. zawiera 90 mg ledipaswiru i 400 mg sofosbuwiru.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C B18.2

J05AP51 - Sofosbuwir + ledipaswir

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.