Wskazania
Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) w objawowym leczeniu niedoboru estrogenów u kobiet po menopauzie (u kobiet, u których upłynęło co najmniej 6 m-cy od ostatniej miesiączki lub u których menopauzę wywołano chirurgicznie, a więc u kobiet z zachowaną macicą lub bez macicy). Doświadczenie w leczeniu kobiet w wieku powyżej 65 lat jest ograniczone.
Dawkowanie
Produkt leczniczy stosuje się raz/dobę, jako sekwencyjną terapię ciągłą. Odmierzoną dawkę roztworu stosuje się raz/dobę na suchą i nieuszkodzoną skórę przedramienia jako dawkę początkową. Na podstawie oceny odpowiedzi klinicznej dawkę można zwiększyć do dwóch odmierzonych dawek na dobę, stosowanych na przedramię. Zwiększenie dawki powinno być uzależnione od stopnia nasilenia objawów menopauzy i należy dokonywać go wyłącznie po upływie co najmniej 4 tyg. leczenia produktem leczniczym. Maks. dawka dobowa wynosi 3 odmierzone dawki (4,59 mg/dobę) stosowane na przedramię. Zwiększenie dawki należy wcześniej omówić z lekarzem. Należy stosować możliwe najmniejszą skuteczną dawkę przez jak najkrótszy czas zarówno podczas rozpoczynania jak i w trakcie leczenia objawów pomenopauzalnych. Jeśli po zwiększeniu dawki nie nastąpi u kobiety złagodzenie objawów menopauzy, należy wówczas powrócić do uprzednio stosowanej dawki. Pacjentki powinny przechodzić okresową ocenę stanu zdrowia, jeśli jest to uzasadnione klinicznie (np. w odstępach 3- lub 6-miesięcznych), aby ustalić, czy leczenie jest wciąż konieczne. W przypadku przepisania kobiecie po przebytej menopauzie i z zachowaną macicą produktu leczniczego zawierającego estrogen, należy również rozpocząć równolegle podawanie progestagenu jako dodatku do prowadzonej terapii estrogenowej w celu zminimalizowania ryzyka wystąpienia raka endometrium. Należy podawać wyłącznie progestageny, które są zatwierdzone do stosowania w połączeniu z estrogenem. U kobiet z zachowaną macicą. U kobiet z zachowaną macicą, produkt leczniczy należy stosować w skojarzeniu z progestagenem wskazanym do stosowania jako dodatek do leczenia estrogenowego w sekwencyjno-ciągłym schemacie dawkowania: estrogen stosuje się w sposób ciągły. Progestagen stosuje się dodatkowo, przez co najmniej 12-14 dni każdego cyklu wynoszącego 28 dni, a więc w sposób sekwencyjny. Dla pacjentek nie stosujących do tej pory takiego leczenia należy przeprowadzić instruktaż na temat sposobu jego rozpoczynania. W okresie jednoczesnego stosowania estrogenu w połączeniu z progestagenem może wystąpić krwawienie z odstawienia. Nowy 28-dniowy cykl leczenia należy rozpocząć bez zachowania przerwy. U kobiet bez macicy. U kobiet bez macicy. Nie zaleca się dodawania progestagenu do schematu leczenia u kobiet bez macicy o ile nie postawiono wcześniej u nich diagnozy endometriozy. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki, pacjentka nie powinna stosować pominiętej dawki i przyjąć następną o zwykłej porze. Pominięcie dawki może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia krwawienia śródcyklicznego i plamienia. Badano wpływ podwyższonej temperatury otoczenia i nie zaobserwowano klinicznie istotnej różnicy w stopniu wchłaniania produktu leczniczego. Jednakże należy ostrożnie stosować produkt leczniczy w warunkach skrajnych temperatur, takich jak opalanie się lub sauna. W przypadku stosowania przez pacjentki filtra przeciwsłonecznego 1 godzinę po przyjęciu produktu leczniczego, może dojść do zmniejszenia wchłaniania estradiolu o 10%. W przypadku stosowania przez pacjentki filtra przeciwsłonecznego 1 h po przyjęciu produktu leczniczego, może być to związane ze zmniejszeniem ilości wchłoniętego przez skórę produktu leczniczego. Kobiety z nadwagą i otyłe. Istnieją ograniczone dane na temat możliwości zmniejszenia szybkości i stopnia wchłaniania produktu leczniczego u kobiet z nadwagą i otyłością. Podczas leczenia takich osób dawka produktu leczniczego może wymagać dostosowania. Modyfikację dawki należy omówić z lekarzem. Dzieci i młodzież. Nie istnieje właściwe wskazanie do stosowani produktu leczniczego u dzieci i młodzieży.
Uwagi
Podczas dawkowania należy trzymać pojemnik prosto i w pozycji pionowej. Przed pierwszym użyciem nowego aplikatora należy nacisnąć pompkę 3x. Dawka dobowa to jedna odmierzona dawka aerozolu podawana na przyległe, nie pokrywające się powierzchnie o wymiarach 20 cm2, położone na wewnętrznej stronie przedramienia pomiędzy łokciem, a nadgarstkiem. Produkt leczniczy należy pozostawić do wyschnięcia przez ok. 2 min. Miejsca podania nie należy myć przez 60 min. Nie należy również pozwolić, aby inna osoba dotykała miejsca podania przez 60 min. od podania. W przypadku, gdy inne osoby mogą wejść w kontakt z obszarem skóry po wyschnięciu aerozolu, kobiety powinny przykryć miejsce podania ubraniem. Nie należy pozwalać dzieciom na kontakt z tym obszarem przedramienia, na którym zastosowano produkt leczniczy. Jeśli dziecko wejdzie w kontakt z częścią przedramienia, na którą zastosowano produkt leczniczy, należy najszybciej jak to możliwe umyć skórę dziecka wodą z mydłem. Nie należy pozwalać zwierzętom na lizanie lub dotykanie przedramienia w miejscu, w którym zastosowano produkt leczniczy. Małe zwierzęta towarzyszące mogą być szczególnie wrażliwe na estrogen zawarty w produkcie leczniczym. Należy skontaktować się z lekarzem weterynarii, jeśli u zwierzęcia występuje powiększenie sutków, brodawek i/lub obrzęk sromu lub też jakikolwiek inny objaw choroby. Wyniki badań wskazują, że w porównaniu ze stosowaniem na wewnętrzną stronę przedramienia, wchłanianie estradiolu jest podobne, gdy produkt leczniczy stosuje się na skórę uda, lecz
zmniejszone w przypadku zastosowania na skórę brzucha.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zdiagnozowany rak piersi, występowanie w przeszłości lub podejrzenie raka piersi. Estrogenozależne złośliwe guzy występujące obecnie lub ich podejrzenie (np. rak endometrium). Niezdiagnozowane krwawienie z dróg rodnych. Nieleczony rozrost endometrium. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa w wywiadzie lub obecnie (zakrzepica żył głębokich, zatorowość płucna). Zaburzenia krzepnięcia (np. niedobór białka C, białka S lub antytrombiny). Czynna lub niedawno przebyta choroba zakrzepowo-zatorowa tętnic (np. dusznica, zawał mięśnia sercowego). Czynna choroba wątroby lub choroba wątroby w wywiadzie do czasu powrotu wyników badań czynności wątroby do wartości prawidłowych. Porfiria.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
W leczeniu objawów pomenopauzalnych, HTZ należy rozpoczynać jedynie w przypadku występowania objawów, które niekorzystnie wpływają na jakość życia. W każdym przypadku należy dokładnie ocenić stosunek korzyści do ryzyka co najmniej raz w roku, a HTZ należy kontynuować jedynie dopóki korzyści przeważają nad ryzykiem. Dowody odnośnie ryzyka związanego z HTZ w leczeniu przedwczesnej menopauzy są ograniczone. Jednakże ze względu na niski poziom bezwzględnego ryzyka u młodszych kobiet, stosunek korzyści do ryzyka dla tej grupy może być bardziej korzystny niż w przypadku kobiet starszych. Przed rozpoczęciem lub wznowieniem stosowania HTZ należy zebrać kompletny wywiad lekarski (osobisty i rodzinny). Badanie lekarskie (w tym narządów miednicy i piersi) należy przeprowadzić w oparciu o powyższe dane, jak również z uwzględnieniem przeciwwskazań i środków ostrożności. Podczas leczenia, zalecane jest przeprowadzanie okresowych badań kontrolnych, których częstość i rodzaj należy dostosować do wymagań poszczególnych pacjentek. Należy poinstruować pacjentki na temat zmian w piersiach, które powinny zgłaszać lekarzowi lub pielęgniarce. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednie badania obrazowe, np. mammograficzne, należy przeprowadzać zgodnie z aktualnie przyjętym praktykami, dostosowanymi do potrzeb klinicznych poszczególnych pacjentek. W przypadku, gdy występuje którykolwiek z wymienionych stanów, występował w przeszłości i (lub) uległ pogorszeniu podczas ciąży lub w czasie poprzednio prowadzonego leczenia hormonalnego, pacjentkę należy uważnie kontrolować. Należy uwzględnić możliwość nawrotu lub pogorszenia tych stanów podczas leczenia produktem leczniczym, w szczególności: mięśniak gładkokomórkowy (mięśniaki macicy) lub endometrioza. Czynniki ryzyka zaburzeń zakrzepowo-zatorowych. Czynniki ryzyka guzów zależnych od estrogenu, np. dziedziczność pierwszego stopnia w raku piersi. Nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia wątroby (np. gruczolak wątroby). Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez nich. Kamica żółciowa. Migrena lub ciężki ból głowy. Toczeń rumieniowaty układowy. Rozrost endometrium w wywiadzie. Padaczka. Astma. Otoskleroza. Stany wymagające natychmiastowego przerwania leczenia Leczenie należy przerwać w przypadku stwierdzenia któregoś przeciwwskazania, a także w następujących sytuacjach: żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby. Znaczące zwiększenie wartości ciśnienia tętniczego. Nowy epizod migrenowego bólu głowy. Ciąża. U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu endometrium i raka jest zwiększone podczas podawania estrogenów w monoterapii przez długi okres czasu. Zgłaszane ryzyko wystąpienia raka endometrium u kobiet stosujących wyłącznie estrogeny jest 2- do 12-krotnie większe niż u kobiet nie stosujących takiego leczenia, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenu. Po zaprzestaniu leczenia, ryzyko może być w dalszym ciągu zwiększone przez co najmniej 10 lat. Dodatkowe cykliczne stosowanie progestagenu przez co najmniej 12 dni w miesiącuw 28-dniowym cyklu lub ciągłe stosowanie leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego u kobiet z zachowaną macicą zmniejsza ryzyko związane z wyłącznie estrogenową HTZ. Dla produktu leczniczego nie prowadzono badań równoczesnego stosowania progestagenów w aspekcie ochrony endometrium. W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić krwawienia śródcykliczne i plamienia. Jeżeli krwawienie śródcykliczne lub plamienie pojawia się po upływie pewnego czasu od rozpoczęcia leczenia lub trwa po odstawieniu leczenia, należy wówczas ustalić przyczynę, co może wymagać wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia raka endometrium. Niezrównoważona stymulacja estrogenowa może prowadzić do wystąpienia stanów przedrakowych lub transformacji nowotworowej w resztkowych ogniskach endometriozy. Dlatego dodanie progestagenów do wyłącznie estrogenowej hormonalnej terapii zastępczej należy rozważać u kobiet, które przeszły zabieg usunięcia macicy z powodu endometriozy, jeśli występuje u nich resztkowa endometrioza. Istnieją dowody sugerujące zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe, a prawdopodobnie również wyłącznie estrogenową HTZ. Ryzyko to jest zależne od czasu stosowania HTZ. Zarówno w randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo (Badanie WHI - ang. WHI), jak również w badaniach epidemiologicznych pojawił się wspólny wniosek, że istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia raka piersi u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe w HTZ oraz że staje się ono widoczne po 3 latach stosowania. W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet z usuniętą macicą stosujących wyłącznie estrogenową HTZ. W badaniach obserwacyjnych w większości przypadków stwierdzono niewielkie zwiększenie ryzyka diagnozy raka piersi, które jest znacząco mniejsze niż u pacjentek stosujących leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe. Zwiększenie ryzyka jest ewidentne w ciągu kilku lat stosowania, ale powrót do wartości wyjściowych występuje po kilku latach (przeważnie pięciu) od przerwania leczenia. HTZ, a szczególnie leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe, zwiększa gęstość radiologiczną mammogramów, co może niekorzystnie wpływać na radiologiczne wykrywanie raka piersi. Rak jajnika występuje o wiele rzadziej niż rak piersi. Długoterminowe stosowanie (co najmniej 5-10 lat) monoterapii estrogenowej w HTZ związane było z niewielkim zwiększeniem ryzyka raka jajnika. Niektóre badania (w tym badanie WHI) sugerowały, że długoterminowe stosowanie skojarzonej HTZ może powodować podobne lub nieznacznie mniejsze ryzyko. Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa: HTZ jest związana z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), np. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania niż w późniejszym okresie. U pacjentek z ŻChZZ w wywiadzie lub ze stwierdzonymi zaburzeniami krzepnięcia stwierdzono zwiększone ryzyko ŻChZZ, a stosowanie HTZ może dodatkowo zwiększać to ryzyko. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek. Ogólnie znane czynniki ryzyka ŻChZZ to stosowanie estrogenów, starszy wiek, rozległe zabiegi operacyjne, przedłużone unieruchomienie, otyłość (BMI >30 kg/m2), ciąża i okres poporodowy, toczeń rumieniowy układowy (SLE) oraz nowotwór. Nie ma jednoznacznego stanowiska odnośnie możliwej roli żylaków w ŻChZZ. U wszystkich pacjentek, które przeszły operację, należy rozważyć środki profilaktyczne w celu zapobiegania wystąpieniu ŻChZZ po zabiegu. Zaleca się czasowe zaprzestanie stosowania HTZ na 4-6 tyg. przed planowanym zabiegiem operacyjnym, jeśli po nim pacjentka będzie przewlekle unieruchomiona. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia do czasu całkowitego powrotu do normalnej sprawności ruchowej. U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, lecz z zakrzepicą występującą w przeszłości u krewnego pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po starannym poinformowaniu o ich ograniczeniach (tylko niewielki procent zaburzeń krzepnięcia wykrywany jest przy okazji badań przesiewowych). Kobiety stosujące długoterminowe leczenie przeciwzakrzepowe wymagają uważnego rozważenia stosunku korzyści do ryzyka związanego ze stosowaniem HTZ. Jeśli po rozpoczęciu leczenia wystąpi ŻChZZ, produkt leczniczy należy odstawić. Należy powiedzieć pacjentkom, aby skontaktowały się natychmiast z lekarzem prowadzącym jeżeli będą miały wrażenie, że występują u nich objawy choroby zakrzepowo-zatorowej (np. bolesne obrzęki nóg, nagły ból w klatce piersiowej, duszność). Jeśli wykryto zaburzenia krzepnięcia, które powodują występowanie zakrzepicy u niektórych członków rodziny lub jeśli zaburzenia są ciężkie (np. niedobory antytrombiny, białka S lub białka C, lub skojarzenie niedoborów) nie należy stosować produktu leczniczego. Choroba wieńcowa (CAD): w randomizowanych badaniach klinicznych nie wykazano ochronnego działania przed zawałem mięśnia sercowego u kobiet z CAD lub bez tej choroby, które otrzymywały HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego lub monoterapii estrogenowej. Względne ryzyko CAD podczas stosowania HTZ w postaci leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowa wartość bezwzględnego ryzyka wystąpienia CAD silnie zależy od wieku, ilość dodatkowych przypadków CAD z powodu stosowania skojarzonego leczenia estrogenowo-progestagenowego jest bardzo mała u zdrowych kobiet zbliżających się do menopauzy, lecz będzie rosnąć w późniejszych latach życia. Dane z kontrolowanych, randomizowanych badań klinicznych nie wykazały zwiększonego ryzyka rozwoju CAD u kobiet z usuniętą macicą stosujących monoterapię estrogenową jako formę HTZ. Leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe i monoterapia estrogenowa związane są z nawet 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem lub czasem od wystąpienia menopauzy. Jednakże, ponieważ wyjściowa wartość ryzyka udaru niedokrwiennego jest silnie związana z wiekiem, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie zwiększać się z wiekiem. Zgłaszano występowanie zakrzepicy naczyń siatkówki u kobiet otrzymujących estrogeny. Należy odstawić leczenie przed otrzymaniem wyników badań, jeśli wystąpiła nagła częściowa lub całkowita utrata wzroku lub nagłe pojawienie się wytrzeszczu gałek ocznych, podwójnego widzenia lub migrena. Jeśli badanie wykazało obrzęk tarczy nerwu wzrokowego lub zmiany w obrębie naczyń siatkówki, należy trwale odstawić estrogeny. Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego należy też uważnie obserwować pacjentki z zaburzeniami czynność serca lub nerek. U kobiet ze stwierdzoną hipertriglicerydemią należy prowadzić ścisłą obserwację podczas leczenia estrogenowego lub innej hormonalnej terapii zastępczej, ponieważ zgłaszano występowanie rzadkich przypadków znacznego zwiększenia stężenia triglicerydów w osoczu, związanego ze stosowaniem leczenia estrogenowego, które prowadziło do zapalenia trzustki. Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do zwiększenia całkowitego stężenia krążących hormonów tarczycy, wyrażone jako jod związany z białkami, stężenie trójjodotyroniny (za pomocą metody kolumnowej lub radioimmunologicznej) lub tyroksyny (za pomocą metody radioimmunologicznej). Wychwyt T3 jest zmniejszony, co odzwierciedla podwyższony poziom TBG. Stężenia wolnych T3 i T4 pozostają niezmienione. Stężenie innych białek wiążących w surowicy mogą być podwyższone, tj. globuliny wiążącej kortykosteroidy (CBG), globuliny wiążącej hormony płciowe (SHBG), co prowadzi do zwiększenia stężenia odpowiednio kortykosteroidów i hormonów płciowych. Stężenia hormonów w postaci wolnej lub biologicznie czynnej są niezmienione. Stężenia innych białek w osoczu mogą być zwiększone (angiotensynogen, substrat reniny, α-1-antytrypsyna, ceruloplazmina). Stosowanie HTZ nie poprawia funkcji poznawczych. Pewne dane wskazują na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet, które zaczynają stosowanie złożonej lub estrogenowej HTZ po ukończeniu 65 rż. Należy unikać otwartego ognia, płomieni oraz palenia papierosów do czasu wyschnięcia roztw. Wchłanianie estradiolu może być zmniejszone o 10% po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę po zastosowaniu produktu leczniczego. Nie zaobserwowano wpływu na wchłanianie po nałożeniu filtra przeciwsłonecznego jedną godzinę przed zastosowaniem produktu leczniczego. Badano wpływ podwyższonej temperatury otoczenia i zaobserwowano różnicę we wchłanianiu produktu leczniczego wynoszącą ok. 10%. Nie należy spodziewać się, że działanie to będzie miało znaczenie kliniczne podczas codziennego stosowania produktu leczniczego. Niemniej jednak, produkt leczniczy należy ostrożnie stosować w warunkach ekstremalnych temperatur, takich jak opalanie się lub podczas korzystania z sauny. Po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano przypadki pączkowania pęcherzyków gruczołów sutkowych lub zgrubienia piersi u dziewczynek przed dojrzewaniem, przedwczesne dojrzewanie oraz ginekomastię i zgubienia piersi u chłopców przed dojrzewaniem po niezamierzonym, wtórnym narażeniu na produkt leczniczy. W większości przypadków stany te ustępowały po wykluczeniu ekspozycji na produkt leczniczy. Lekarz powinien wziąć pod uwagę możliwość wystąpienia niezamierzonego, wtórnego narażenia na produkt leczniczy. Lekarz powinien wykryć przyczynę nieprawidłowego rozwoju płciowego dziecka. Jeśli wykazano, że niespodziewany rozwój lub obecność zmian w piersiach są skutkiem niezamierzonego narażenia na produkt leczniczy, lekarz powinien wyjaśnić kobiecie zasady prawidłowego stosowania i przechowywania produktu leczniczego w obecności dzieci. Jeśli inna osoba (szczególnie dzieci) może wejść w kontakt z miejscem podania produktu leczniczego, należy je okryć ubraniem. Należy wziąć pod uwagę całkowite odstawienie produktu leczniczego jeśli nie można zapewnić zasad bezpiecznego stosowania. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Metabolizm estrogenów może być zwiększony podczas jednoczesnego stosowania substancji, które indukują enzymy metabolizujące produkty lecznicze, szczególnie enzymy cytochromu P450, takich jak produkty lecznicze przeciwdrgawkowe (np. fenobarbital, fenytoina, karbamazepina) oraz produkty lecznicze stosowane w zakażeniach (np. ryfampicyna, ryfabutyna, newirapina, efawirenz). Chociaż wiadomo, że rytonawir i nelfinawir są silnymi inhibitorami, wykazują one właściwości indukujące podczas jednoczesnego stosowania ze steroidami płciowymi. Produkty ziołowe w tym produkty tradycyjne zawierające ziele dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) mogą indukować metabolizm estrogenów i progestagenów. Podczas podania transdermalnego unika się efektu pierwszego przejścia przez wątrobę. Dlatego też induktory enzymów mogą mieć mniejszy wpływ na poziom estrogenów i progestagenów HTZ przyjmowanych transdermalnie niż w przypadku hormonów stosowanych doustnie. W aspekcie klinicznym, zwiększony metabolizm estrogenów i progestagenów może prowadzić do zmniejszenia ich działania leczniczego i zmian w profilu krwawień macicznych. Nie przeprowadzono badań interakcji dotyczących produktu leczniczego.
Ciąża i laktacja
Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania podczas ciąży. Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania produktu leczniczego, leczenie należy natychmiast przerwać. Wyniki większości dotychczas przeprowadzonych badań epidemiologicznych dotyczących przypadkowej ekspozycji płodów na estrogeny wskazują na brak działania teratogennego lub szkodliwego na płód. Produkt leczniczy nie jest wskazany do stosowania podczas laktacji.
Działania niepożądane
W trwającym 12 tyg. randomizowanym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo dotyczącym stosowania produktu leczniczego u 454 kobiet, 80-90% kobiet, które losowo przydzielono do grupy przyjmujących leczenie aktywne, otrzymywało leczenie przez co najmniej 70 dni, natomiast w grupie placebo 75-85% pacjentek otrzymywało leczenie przez co najmniej 70 dni. Najczęściej występującymi działaniami niepożądanymi były tkliwość piersi oraz ból, które to były zgłaszane przez 26 (5,7%) pacjentek oraz ból głowy, który był zgłaszany przez 11 (2,4%) pacjentek otrzymujących produkt leczniczy. Krwotok z macicy i nudności, również znane działania niepożądane związane z leczeniem estrogenami, były zgłaszane odpowiednio przez 8 (1,8%) i 5 (1,1%) pacjentek. Częstość tych działań niepożądanych nie wskazuje na związek z dawką. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) reakcja nadwrażliwości. Zaburzenia psychiczne: (niezbyt często) nastrój depresyjny, bezsenność; (rzadko) lęk, zmniejszenie libido, zwiększenie libido. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy pochodzenia ośrodkowego, zawroty głowy pochodzenia błędnikowego; (rzadko) migrena. Zaburzenia oka: (niezbyt często) zaburzenia widzenia; (rzadko) nietolerancja soczewek kontaktowych. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie tętnicze. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) ból brzucha, nudności; (niezbyt często) biegunka, niestrawność; (rzadko) wzdęcia, wymioty. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd; (niezbyt często) rumień guzowaty, pokrzywka, podrażnienie skóry, obrzęk; (rzadko) hirsutyzm, trądzik. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) ból mięśni; (rzadko) kurcze mięśni. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) krwawienie z macicy i/lub pochwy, w tym plamienia, krwotok maciczny; (niezbyt często) ból piersi, tkliwość piersi, odbarwienia piersi, wydzielina z piersi, polipy szyjki macicy, rozrost endometrium, torbiel jajnika, zapalenie pochwy; (rzadko) bolesne miesiączkowanie, krwawienie z pochwy, objawy przypominające zespół napięcia przedmiesiączkowego, powiększenie piersi. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie mc., zmniejszenie mc.; (niezbyt często) zwiększenie aktywności gamma-glutamylotranspeptydazy, zwiększenie stężenia cholesterolu we krwi. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) ból w okolicach pachy; (rzadko) zmęczenie. Po wprowadzenie produktu leczniczego do obrotu dodatkowo zgłaszano następujące działania niepożądane: zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: łysienie, ostuda, odbarwienie skóry. Ryzyko rozwoju raka piersi: u kobiet stosujących skojarzone leczenie estrogenowo-progestagenowe przez okres powyżej 5 lat zgłaszano nawet 2-krotny wzrost ryzyka zdiagnozowania raka piersi. Jakiekolwiek zwiększenie ryzyka u kobiet stosujących monoterapię estrogenową jest znacząco mniejsze niż u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenowo-progestagenowe. Stopień ryzyka zależy od długości stosowania produktu leczniczego. Badanie MWS (ang. MWS) - szacowane dodatkowe ryzyko wystąpienia raka piersi po 5 latach stosowania - szczegóły patrz ChPL. Badania WHI w USA - dodatkowe ryzyko raka piersi po 5 latach stosowania - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko raka endometrium: Kobiety po menopauzie z zachowaną macicą Ryzyko wystąpienia raka endometrium wynosi ok. 5 przypadków na każde 1000 kobiet z zachowaną macicą niestosujących HTZ. U kobiet z zachowaną macicą nie zaleca się stosowania wyłącznie estrogenowej HTZ ponieważ zwiększa ona ryzyko wystąpienia raka endometrium. W zależności od długości trwania monoterapii estrogenowej i dawki estrogenu, zwiększenie ryzyka raka endometrium w badaniach epidemiologicznych wynosiło pomiędzy 5, a 55 zdiagnozowanych przypadków dodatkowych u każdego 1000 kobiet w wieku pomiędzy 50 i 65 lat. Dodanie progestagenu do monoterapii estrogenowej przez co najmniej 12 dni w każdym cyklu może przeciwdziałać zwiększonemu ryzyku. W badaniu Milion Women stosowanie przez 5 lat skojarzonej (sekwencyjnej lub ciągłej) HTZ nie zwiększało ryzyka raka endometrium (RR 1,0 (0,8-1,2)). Rak jajnika: długotrwałe stosowanie monoterapii estrogenowej lub skojarzonej HTZ estrogenowo-progestagenowej było związane z nieznacznie zwiększonym ryzykiem wystąpienia raka jajnika. W badaniu Milion Women pięcioletnie stosowanie HTZ było związane z jednym dodatkowym przypadkiem na 2500 kobiet. Stosowanie HTZ jest związane z 1,3-3-krotnym zwiększeniem ryzyka względnego rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), tj. zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Wystąpienie takiego zdarzenia jest bardziej prawdopodobne w pierwszym roku stosowania terapii hormonalnej. Badania WHI - dodatkowe ryzyko ŻChZZ w ciągu 5 lat stosowania - szczegóły patrz ChPL. Ryzyko wystąpienia choroby wieńcowej jest nieznacznie zwiększone u kobiet stosujących skojarzoną HTZ estrogenowo-progestagenową w wieku powyżej 60 lat. Ryzyko udaru niedokrwiennego: stosowanie monoterapii estrogenowej lub leczenia skojarzonego estrogenowo-progestagenowego związane jest z nawet 1,5-krotnym zwiększeniem względnego ryzyka wystąpienia udaru niedokrwiennego. Ryzyko udaru krwotocznego nie jest zwiększone podczas stosowania HTZ. - Powyższe ryzyko względne nie zależy od wieku lub czasu stosowania, lecz ponieważ wyjściowe ryzyko jest silnie zależne od wieku, całkowite ryzyko udaru u kobiet stosujących HTZ będzie wzrastało z wiekiem. Następujące dodatkowe działania niepożądane zgłaszano również w związku z leczeniem estrogenowym i/lub progestagenowym: obrzęk naczynioruchowy, reakcje anafilaktyczne, anafilaktoidalne, nietolerancja glukozy, depresja, zaburzenia nastroju, drażliwość, zaostrzenie pląsawicy, zaostrzenie padaczki, otępienie, zaostrzenie astmy, żółtaczka cholestatyczna, zwiększona częstość choroby pęcherzyka żółciowego, zapalenie trzustki, ostuda, które mogą się utrzymywać po odstawieniu produktu leczniczego; rumień wielopostaciowy, wykwity krwotoczne, wypadanie włosów, bóle stawów, mlekotok, włókniste zmiany w piersiach, powiększenie rozmiarów mięśniaka macicy, zmiana ilości wydzieliny szyjkowej, zmiany w wywinięciu szyjkowym, kandydoza pochwy, hipokalcemia (istniejąca wcześniej).
Przedawkowanie
Nie zgłaszano występowania żadnych objawów po ostrym przedawkowaniu produktów leczniczych zawierających estrogeny. Przedawkowanie estrogenów może powodować u kobiet nudności i wymioty, tkliwość piersi, zawroty głowy, ból brzucha, senność, zmęczenie oraz występowanie krwawienia z odstawienia. Na leczenie przedawkowania składa się odstawienie produktu leczniczego jednocześnie z rozpoczęciem właściwego leczenia objawowego.
Działanie
Produkt leczniczy zapewnia ogólnoustrojową estrogenową hormonalną terapię zastępczą poprzez uwalnianie estradiolu, głównego hormonu estrogennego wydzielanego przez jajniki. Substancja czynna, syntetyczny 17-β-estradiol, jest chemicznie i biologicznie identyczny jak endogenny ludzki estradiol. Zastępuje on brakujący, naturalny estrogen u kobiet w wieku menopauzalnym i łagodzi związane z nim objawy menopauzy.
Skład
1 dawka dostarcza 90 µl produktu leczniczego, w tym 1,53 mg estradiolu (co odpowiada 1,58 mg estradiolu półwodnego).
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
Lukrecja
Dziurawiec
