Zapobieganie nudnościom i wymiotom związanym z przeciwnowotworową chemioterapią o wysokim i umiarkowanym ryzyku wymiotów u dorosłych i młodzieży w wieku od 12 lat. Produkt leczniczy 125 mg/80 mg stosuje się w leczeniu skojarzonym.

Dorośli. Lek należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z kortykosteroidem i antagonistą receptora 5-HT₃. Zalecane dawkowanie produktu to dawka 125 mg, raz/dobę, podana doustnie na 1 h przed rozpoczęciem chemioterapii w 1. dobie oraz dawka 80 mg, raz/dobę podana doustnie w 2. i 3. dobie. Zalecane są schematy leczenia u dorosłych w celu zapobiegania nudnościom i wymiotom związanym z ryzykiem wymiotów w chemioterapii przeciwnowotworowej - szczegóły patrz ChPL. Dzieci i młodzież. Młodzież (w wieku 12-17 lat). Lek należy przyjmować przez 3 dni w skojarzeniu z antagonistą receptora 5-HT3. Zalecana dawka produktu leczniczego w postaci kaps. wynosi 125 mg doustnie w 1. dniu oraz 80 mg doustnie w 2. i 3. dniu. Lek przyjmuje się doustnie 1 godz. przed rozpoczęciem chemioterapii w 1., 2. i 3. dniu. Jeśli w 2. i 3. dniu nie jest podawana chemioterapia, produkt leczniczy podaje się rano. Patrz ChPL danego antagonisty receptora 5-HT3 w celu uzyskania informacji na temat dawkowania. Jeśli w skojarzeniu podawany jest kortykosteroid, taki jak deksametazon, dawka kortykosteroidu powinna stanowić 50% zwykle stosowanej dawki. Nie wykazano bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego w postaci kaps. 80 mg oraz 125 mg u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Dane nie są dostępne. Należy zapoznać się z ChPL proszku do sporządzania zaw. doust. w celu uzyskania informacji dotyczących dawkowania u niemowląt, małych dzieci i dzieci w wieku od 6 m-cy do 12 lat. Dane ogólne. Istnieją ograniczone dane dotyczące skuteczności produktu leczniczego podczas stosowania w skojarzeniu z innymi kortykosteroidami i antagonistami receptora 5-HT3. Dodatkowe informacje dotyczące stosowania w skojarzeniu z kortykosteroidami, patrz ChPL stosowanych jednocześnie produktów leczniczych z grupy antagonistów receptora 5-HT3. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat). Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u osób w wieku podeszłym. Płeć. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki ze względu na płeć. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek lub u poddawanych hemodializie pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby. Istnieją ograniczone dane dotyczące pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U tych pacjentów należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania i skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży poniżej 18 lat. Szczegółowe dane dotyczące dawkowania patrz ChPL.

Kaps. twardą należy połykać w całości. Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.

Nadwrażliwość na aprepitant lub na którąkolwiek z substancji pomocniczych. Jednoczesne podawanie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem.

Istnieją ograniczone dane dotyczące stosowania u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby i brak danych dotyczących pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u tych pacjentów. Preparat zawiera sacharozę. Pacjenci z rzadkimi dziedzicznymi zaburzeniami związanymi z nietolerancją fruktozy, zespołem złego wchłaniania glukozy i galaktozy lub niedoborem sacharazyizomaltazy nie powinni przyjmować tego leku. Nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn należy wziąć pod uwagę, że zgłaszano występowanie zawrotów głowy i zmęczenia po przyjęciu produktu.

Aprepitant jest substratem, umiarkowanym inhibitorem oraz induktorem CYP3A4. Aprepitant jest także induktorem CYP2C9. Podczas leczenia produktem następuje zahamowanie aktywności CYP3A4. Po zakończeniu leczenia preparatem powoduje przemijające, łagodne pobudzenie aktywności CYP2C9, CYP3A4 oraz glukuronidację. Wydaje się, że aprepitant nie wchodzi w interakcje z białkiem transportującym P-glikoproteiną, ponieważ nie stwierdzono interakcji aprepitantu z digoksyną. Jako umiarkowany inhibitor CYP3A4 aprepitant może zwiększać w osoczu stężenia jednocześnie stosowanych doustnie substancji czynnych metabolizowanych przez CYP3A4. Całkowite stężenie doustnie podawanych substratów CYP3A4 może zwiększyć się nawet około 3-krotnie podczas 3-dniowego leczenia produktem; spodziewany jest mniejszy wpływ aprepitantu na stężenia podawanych dożylnie substratów CYP3A4. Produktu leczniczego nie wolno stosować jednocześnie z pimozydem, terfenadyną, astemizolem lub cyzaprydem. Hamowanie CYP3A4 przez aprepitant może spowodować zwiększenie stężenia wymienionych substancji czynnych w osoczu, co może powodować poważne lub zagrażające życiu reakcje. Należy zachować ostrożność przy jednoczesnym stosowaniu produktu i doustnych substancji czynnych metabolizowanych głównie przez CYP3A4 oraz substancji czynnych o wąskim zakresie terapeutycznym, takich jak cyklosporyna, takrolimus, syrolimus, ewerolimus, alfentanyl, diergotamina, ergotamina, fentanyl oraz chinidyna. Deksametazon: podczas jednoczesnego stosowania produktu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę deksametazonu należy zmniejszyć o około 50%. Dawkę deksametazonu, podawaną w badaniach klinicznych dotyczących chemioterapii wywołującej nudności i wymioty, wybrano z uwzględnieniem jego interakcji z substancjami czynnymi. Preparat podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg w skojarzeniu z 20 mg deksametazonu doustnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 8 mg deksametazonu doustnie w dobach od 2. do 5., zwiększał AUC deksametazonu, który jest substratem CYP3A4, 2,2-krotnie w 1. i 5. dobie. Metyloprednizolon: podczas jednoczesnego stosowania produktu w schemacie 125 mg/80 mg, zwykle stosowaną, podawaną dożylnie dawkę metyloprednizolonu, należy zmniejszyć o około 25%, a zwykle stosowaną, podawaną doustnie dawkę metyloprednizolonu należy zmniejszyć o około 50%. Preparat podawany zgodnie ze schematem w dawce 125 mg, w skojarzeniu ze 125 mg metyloprednizolonu dożylnie w 1. dobie oraz podawany w dawce 80 mg, w skojarzeniu z 40 mg metyloprednizolonu doustnie w dobach 2. i 3., zwiększał AUC metyloprednizolonu, który jest substratem CYP3A4, 1,3-krotnie w 1. dobie i 2,5-krotnie w 3. dobie. Podczas długotrwałego stosowania metyloprednizolonu AUC tego leku może zmniejszyć się w późniejszym okresie, w ciągu 2 tyg. po przyjęciu pierwszej dawki produktu, ze względu na indukcję CYP3A4 przez preparat. Można się spodziewać, że działanie to będzie silniejsze podczas stosowania metyloprednizolonu doustnie. W badaniach farmakokinetycznych podawany w schemacie, w 1. dniu w dawce 125 mg, a w 2. i 3. dniu w dawce 80 mg/dobę, nie wpływał na farmakokinetykę docetakselu podawanego dożylnie w 1. dniu lub winorelbiny podawanej dożylnie w 1. lub 8. dniu. Ponieważ wpływ produktu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych doustnie jest większy niż wpływ produktu na farmakokinetykę substratów CYP3A4 podawanych dożylnie, nie można wykluczyć interakcji z podawanymi doustnie chemioterapeutykami, metabolizowanymi głównie lub częściowo przez CYP3A4 (np. etopozyd, winorelbina). Należy zachować ostrożność i dodatkowo monitorować pacjentów otrzymujących takie produkty lecznicze doustnie. Podczas leczenia nudności i wymiotów wywołanych chemioterapią (ang. CINV) w schemacie 3-dniowym może dojść do przejściowego umiarkowanego zwiększenia, po którym następuje łagodny spadek ekspozycji na immunosupresanty metabolizowane przez CYP3A4 (np. cyklosporynę, takrolimus, ewerolimus i syrolimus). Biorąc pod uwagę krótki czas trwania 3-dniowego schematu i zależne od czasu ograniczone zmiany w ekspozycji, nie zaleca się zmniejszenia dawki immunosupresantów podczas 3 dni ich jednoczesnego stosowania z preparatem. Podczas jednoczesnego stosowania produktu i midazolamu lub innych benzodiazepin metabolizowanych przez CYP3A4 (alprazolam, triazolam), należy brać pod uwagę możliwość zwiększenia stężenia benzodiazepiny w osoczu. Preparat zwiększał AUC midazolamu, wrażliwego substratu CYP3A, 2-3-krotnie w 1. dobie oraz 3,3-krotnie w 5. dobie po dodatkowym podaniu pojedynczej dawki doustnej 2 mg midazolamu w dobach 1. i 5. leczenia produktem w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg w dobach od 2. do 5. W innym badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie, preparat stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie. Midazolam podawano dożylnie w dawce 2 mg przed rozpoczęciem 3-dniowego schematu leczenia produktem oraz w dobach 4., 8. i 15. Preparat zwiększył AUC midazolamu o 25% w 4. dobie oraz zmniejszał AUC midazolamu o 19% w 8. dobie oraz o 4% w 15. dobie. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. W trzecim badaniu, w którym midazolam podawano dożylnie i doustnie, preparat stosowano w dawce 125 mg w 1. dobie oraz 80 mg/dobę w 2. i 3. dobie, razem z ondansetronem w dawce 32 mg w 1. dobie, deksametazonem w dawce 12 mg w 1. dobie oraz 8 mg w 2-4. dobie. Połączenie to (t.j. EMEND, ondansetron i deksametazon) zmniejszał wartość AUC midazolamu podanego doustnie o 16% w 6. dobie, o 9% w 8. dobie, o 7% w 15. dobie oraz o 17% w 22. dobie. Tych efektów nie uznano za klinicznie ważne. Zakończono dodatkowe badanie dotyczące dożylnego podawania midazolamu i produktu.Podawano dożylnie 2 mg midazolamu 1 h po podaniu doustnym pojedynczej dawki 125 mg produktu. AUC midazolamu w osoczu zwiększyło się 1,5-krotnie. Wpływ ten nie został uznany za klinicznie ważny. Jako łagodny induktor CYP2C9, CYP3A4 i procesu glukuronidacji aprepitant może zmniejszać stężenia substratów usuwanych tymi drogami w ciągu 2 tyg. od rozpoczęcia leczenia. Działanie to może się uwidocznić dopiero po zakończeniu 3-dniowego leczenia z zastosowaniem produktu leczniczego. Dla substratów CYP2C9 i CYP3A4 pobudzenie aktywności jest przemijające a maksymalny efekt osiągany jest w 3-5 dni po zakończeniu 3-dniowego leczenia produktem leczniczym. Efekt ten utrzymuje sie przez kilka dni, następnie powoli zmniejsza się, a przed upływem dwóch tygodni od zakończenia leczenia produktem leczniczym nie jest już znaczący klinicznie. Podczas stosowania aprepitantu w dawce 80 mg przez 7 dni doustnie zauważa się również łagodne pobudzenie glukuronidacji. Nie ma danych dotyczących wpływu na CYP2C8 i CYP2C19. Należy zachować ostrożność podczas stosowania w tym czasie warfaryny, acenokumarolu, tolbutamidu, fenytoiny lub innych substancji czynnych, o których wiadomo, że są metabolizowane przez CYP2C9. U pacjentów długotrwałe przyjmujących warfarynę należy ściśle monitorować czas protrombinowy (INR) podczas leczenia produktem i przez 2 tyg. po każdej 3-dniowej kuracji produktem podczas chemioterapii wywołującej nudności i wymioty. Po podaniu produktu w dawce 125 mg w dobie 1. oraz w dawce 80 mg w dobie 2. i 3. zdrowym ochotnikom, przyjmującym długotrwale warfarynę, nie stwierdzono wpływu produktu na 49 AUC R(+) lub S(-) warfaryny w osoczu w 3. dobie; niemniej jednak, stwierdzono zmniejszenie stężenia minimalnego S(-) warfaryny (substratu CYP2C9) o 34%, czemu towarzyszyło zmniejszenie INR o 14% po 5 dniach od zakończenia leczenia produktem. Preparat podawany w dawce 125 mg w 1. dobie oraz w dawce 80 mg w 2. i 3. dobie, zmniejszał AUC tolbutamidu (substrat CYP2C9) o 23% w 4. dobie, o 28% w 8. dobie oraz o 15% w 15. dobie, gdy tolbutamid podano doustnie w pojedynczej dawce 500 mg przed zastosowaniem 3-dniowego schematu podawania produktu oraz w dobie 4., 8. i 15. Podczas stosowania i w ciągu 28. dni po podaniu produktu może dojść do zmniejszenia skuteczności hormonalnych środków antykoncepcyjnych. W okresie stosowania produktu oraz przez 2. m-ce po przyjęciu ostatniej dawki produktu należy stosować alternatywne lub dodatkowe metody antykoncepcji. W badaniu klinicznym, pojedyncza dawka doustnego środka antykoncepcyjnego zawierającego etynyloestradiol i noretyndron podawana była w okresie od 1. do 21. dnia jednocześnie z produktem, przyjmowanym w dniu 8. w dawce 125 mg/dobę, a w dniu 9. i 10. w dawce 80 mg/dobę, z ondansetronem podawanym dożylnie w dniu 8. w dawce 32 mg i deksametazonem podawanym doustnie w dniu 8. w dawce 12 mg oraz w dniu 9.,10.,11. w dawce 8 mg/dobę. W badaniach tych AUC etynyloestradiolu zmniejszyło się o 19% w dniu 10., aż do najniższego 64% spadku etynyloestradiolu w okresie od 9. do 21. dnia. W badaniach interakcji klinicznych aprepitant nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę ondansetronu, granisetronu lub hydrodolasetronu (czynnego metabolitu dolasetronu). Należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania produktu z substancjami czynnymi będącymi inhibitorami CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, worykonazol, pozakonazol, klarytromycyna, telitromycyna, nefazodon oraz inhibitory proteazy), ponieważ oczekuje się, że jednoczesne stosowanie tych leków spowoduje kilkakrotne zwiększenie stężenia aprepitantu w osoczu. Należy unikać jednoczesnego stosowania produktu z substancjami czynnymi silnie indukującymi CYP3A4 (np. ryfampicyną, fenytoiną, karbamazepiną, fenobarbitalem), ponieważ jednoczesne stosowanie powoduje zmniejszenie stężenia aprepitantu w osoczu, co może prowadzić do zmniejszenia skuteczności produktu. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania produktu i produktów ziołowych zawierających ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 125 mg w 5. dobie 10-dniowego schematu stosowania 400 mg na dobę ketokonazolu, silnego inhibitora CYP3A4, AUC aprepitantu zwiększyło się około 5-krotnie, a średni T_0,5 w fazie końcowej aprepitantu zwiększył się około 3-krotnie. Po podaniu aprepitantu w pojedynczej dawce 375 mg w 9. dobie 14-dniowego schematu stosowania 600 mg/dobę ryfampicyny, silnego induktora CYP3A4, AUC aprepitantu zmniejszyło się o 91%, a średni T_0,5 w fazie końcowej aprepitantu zmniejszył się o 68%.

Brak dostępnych danych dotyczących stosowania aprepitantu w okresie ciąży. Możliwy toksyczny wpływ na rozrodczość nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większego narażenia niż narażenie terapeutyczne u ludzi po podaniu dawki 125 mg/80 mg. Badania te nie wskazały na bezpośrednie lub pośrednie działanie szkodliwe na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, poród lub rozwój noworodka. Potencjalny wpływ układu regulującego neurokininy na rozrodczość jest nieznany. Produktu nie należy stosować w ciąży, chyba że jest to wyraźnie konieczne. Aprepitant przenika do mleka szczurów w okresie laktacji. Nie wiadomo, czy aprepitant przenika do mleka kobiecego. Dlatego nie zaleca się karmienia piersią w okresie stosowania produktu. Możliwy toksyczny wpływ aprepitantu na płodność nie został w pełni określony, ponieważ w badaniach na zwierzętach nie można było uzyskać większej ekspozycji niż ekspozycja terapeutyczna u ludzi. W badaniach tych, dotyczących płodności, nie wykazano bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na zdolność kojarzenia się w pary, płodność, rozwój zarodka/płodu oraz liczbę i ruchliwość plemników.

Do najczęściej zgłaszanych działań niepożądanych, obserwowanych z większą częstością w grupie pacjentów leczonych aprepitantem w porównaniu z grupą pacjentów otrzymujących leczenie standardowe u pacjentów otrzymujących chemioterapię o wysokim ryzyku wymiotów (HEC) należały: czkawka (4,6% w porównaniu z 2,9%), zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,8% w porównaniu z 1,1 %), niestrawność (2,6% w porównaniu z 2,0%), zaparcie (2,4% w porównaniu z 2,0%), ból głowy (2,0 % w porównaniu z 1,8%) i zmniejszenie łaknienia (2,0% w porównaniu z 0,5%). Najczęstszym działaniem niepożądanym występującym z większą częstością u pacjentów leczonych wg schematu aprepitantem niż u pacjentów otrzymujących leczenie standardowe chemioterapią o umiarkowanym ryzyku wymiotów było zmęczenie (1,4 % w porównaniu z 0,9 %). Szczegółowe informacje dotyczące działań niepożądanych patrz ChPL.

W przypadku przedawkowania należy przerwać stosowanie produktu i zastosować ogólne leczenie podtrzymujące oraz obserwację. Z uwagi na przeciwwymiotne działanie aprepitantu, wywoływanie wymiotów poprzez podanie produktów leczniczych może nie być skuteczne. Aprepitant nie może być usunięty przez hemodializ.

Aprepitant jest wybiórczym antagonistą o wysokim powinowactwie, działającym na ludzkie receptory neurokininowe 1 (NK₁) substancji P.

1 kaps. zawiera 80 mg lub 125 mg aprepitantu.

Nudności i wymioty R11

Inna chemioterapia Z51.2

A04AD12 - Aprepitant

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Światło

Jednym z niepożądanych działań leku jakie mogą wystąpić jest nadwrażliwość na światło.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Pielęgniarki i położne

Substancja czynna zawarta w lekach, które mogą być ordynowane przez pielęgniarki i położne, o których mowa w art. 15a ust. 1 ustawy z dnia 15 lipca 2011 r. o zawodach pielęniarki i położnej, oraz na które pielęgniarki i położne mają prawo wystawiać recepty.