Produkt zawierający atowakwon i chlorowodorek proguanilu w określonych dawkach i wywierający działanie biobójcze na znajdujące się we krwi oraz w wątrobie schizonty Plasmodiumfaiciparum - pierwotniaka wywołującego malarię. Produkt jest stosowany w: zapobieganiu malarii wywoływanej przez Plasmodiumfaiciparum; leczeniu ostrej, niepowikłanej malarii wywołanej przez Plasmodiumfaiciparum. Ponieważ produkt jest skuteczny w zakażeniach powodowanych przez szczepy Plasmodiumfaiciparum wrażliwe i oporne na inne leki, jest on zalecany przede wszystkim w zapobieganiu i leczeniu malarii powodowanej przez szczepy Plasmodiumfaiciparum, które mogą być oporne na inne leki przeciwmalaryczne. W zapobieganiu i leczeniu zawsze należy uwzględniać wytyczne WHO oraz właściwych władz medycznych, a także miejscowe dane dotyczące występowania oporności na leki przeciwmalaryczne.

Zapobieganie malarii. Zalecenia dotyczące zapobiegania. Zapobiegawcze podawanie leku należy rozpocząć 24 lub 48 h przed znalezieniem się w obszarze endemicznym występowania malarii. Podawanie leku należy kontynuować w czasie pobytu na obszarze endemicznym. Podawanie leku należy kontynuować przez 7 dni po opuszczeniu obszaru endemicznego. U mieszkańców obszarów endemicznych (osoby z częściową odpornością), bezpieczeństwo stosowania i skuteczność produktu potwierdzono w badaniach obejmujących okres do 12 tyg. U osób bez odporności średni czas stosowania leku w badaniach klinicznych wynosił 27 dni. Dawkowanie u dorosłych. 1 tabl. produktu/dobę. Produkt nie jest zalecany w zapobieganiu malarii u osób, których mc. nie przekracza 40 kg. U osób o mc. do 40 kg zaleca się stosowanie produktu w postaci tabl. dla dzieci. Leczenie malarii. Dorośli: 4 tabl. produktu przyjmowane w jednej dawce dobowej przez 3 kolejne dni. Dzieci: mc. 11-20 kg: 1 tabl. raz/dobę przez 3 kolejne dni. Masa ciała 21-30 kg: 2 tabl. w jednej dawce dobowej przez 3 kolejne dni. Masa ciała 31-40 kg: 3 tabl. w jednej dawce dobowej przez 3 kolejne dni. Masa ciała >40 kg: dawkowanie jak u dorosłych. Dawkowanie u osób w podeszłym wieku. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Dawkowanie w niewydolności wątroby. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością wątroby nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. Mimo braku badań u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby, nie zaleca się żadnych szczególnych środków ostrożności ani modyfikacji dawkowania w tej populacji chorych. Dawkowanie w niewydolności nerek. Wyniki badań farmakokinetycznych wskazują, że u pacjentów z lekką bądź umiarkowaną niewydolnością nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania. W leczeniu ostrej fazy malarii wywołanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <30 ml/min) zaleca się, gdy to tylko możliwe, stosowanie innych leków niż produkt. Zapobieganie malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek.

Dobową dawkę należy podawać zawsze o tej samej porze. W celu zapewnienia optymalnego wchłaniania substancji czynnych, lek należy przyjmować z posiłkiem lub napojami mlecznymi. Produkt można podawać także wtedy, gdy chorzy nie są w stanie przyjmować posiłków, jednak wówczas ogólnoustrojowe narażenie na atowakwon będzie zmniejszone. W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 1 h od przyjęcia leku, dawkę należy powtórzyć.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub którakolwiek substancję pomocniczą. Produkt jest przeciwwskazany w zapobieganiu malarii wywoływanej przez P. falciparum u pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <30 ml/min).

W przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu pierwszej godziny od przyjęcia produktu w zapobieganiu lub leczeniu malarii, dawkę należy powtórzyć. Nie jest konieczna zmiana dawkowania produktu w przypadku wystąpienia biegunki. Wchłanianie atowakwonu może się zmniejszyć wskutek biegunki lub wymiotów, jednak w badaniach klinicznych nie stwierdzono, aby biegunka lub wymioty zmniejszały skuteczność leku w zapobieganiu malarii. Podobnie jak podczas stosowania innych leków przeciwmalarycznych, osobom, u których wystąpiła biegunka lub wymioty w trakcie stosowania produktu, należy doradzić, aby w dalszym ciągu stosowały metody zapobiegania malarii używając środków ochrony osobistej (repelenty, moskitiery). W leczeniu ostrej fazy malarii u pacjentów, u których wystąpiła biegunka lub wymioty zaleca się stosowanie innych leków niż produkt. Jeśli jednak pacjenci ci będą otrzymywać lek, wówczas wskazane jest dokładne monitorowanie u nich parazytemii (obecności pasożytów we krwi) oraz stanu klinicznego. Nie oceniano stosowania produktu w leczeniu malarii mózgowej lub innych ciężkich powikłanych postaci malarii, w tym hiperparazytemii, obrzęku płuc lub niewydolności nerek. Sporadycznie notowano występowanie ciężkich reakcji alergicznych (w tym anafilaksji) u pacjentów przyjmujących produkt. Jeśli u pacjenta wystąpi reakcja alergiczna, należy natychmiast zaprzestać stosowania produktu i rozpocząć odpowiednie leczenie. Wykazano, że produkt nie działa na hipnozoity (formy „uśpione” pasożyta) Plasmodium vivax, ponieważ stwierdzono częste nawroty choroby wtedy, gdy w leczeniu malarii wywołanej przez P. vivax produkt stosowano w monoterapii. Zaleca się, aby osoby podróżujące często narażone na kontakt z P. vivax lub P. ovale oraz osoby, u których dojdzie do zachorowania na malarię wywołaną przez jednego z tych pasożytów, stosowały oprócz produktu inny lek o potwierdzonym działaniu na hipnozoity. Jeśli po leczeniu produktem nawracają zarażenia wywołane przez P. falciparum lub jeśli zapobiegawcze stosowanie leku było nieskuteczne, zaleca się stosowanie innego leku działającego biobójczo na znajdujące się we krwi schizonty, gdyż takie zdarzenia mogą świadczyć o odporności pasożyta. Należy ściśle kontrolować parazytemię u pacjentów, którzy w trakcie leczenia produktem otrzymują antybiotyk z grupy tetracyklin. Jeżeli tylko jest to możliwe, należy unikać jednoczesnego podawania produktu i efawirenzu lub wzmocnionych inhibitorów proteazy. Nie zaleca się podawania produktu z ryfampicyną lub z ryfabutyną. Nie zaleca się jednoczesnego podawania leku z metoklopramidem. Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Zaleca się zachowanie ostrożności podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania produktu w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących warfarynę lub inne antykoagulanty z grupy kumaryny. Atowakwon może powodować zwiększenie stężenia etopozydu lub jego metabolitów. U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (Cl_Cr <30 ml/min) zaleca się (zawsze, gdy to możliwe), aby w leczeniu ostrej fazy malarii powodowanej przez P. falciparum stosować inne leki. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu (tabl. zawierające 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu) w leczeniu malarii u dzieci o mc. poniżej 11 kg oraz w zapobieganiu malarii u pacjentów o mc. poniżej 40 kg. Notowano występowanie zawrotów głowy. Osobę przyjmującą lek należy ostrzec, że jeśli wystąpią zawroty głowy, nie należy prowadzić pojazdów, obsługiwać maszyn ani wykonywać żadnych czynności, w czasie których mogłoby to stanowić ryzyko dla niej lub dla innych.

Jednoczesne podawanie produktu z ryfampicyną lub z ryfabutyną nie jest zalecane, gdyż powoduje zmniejszenie stężenia atowakwonu odpowiednio o około 50% i 34%. Podawanie produktu z metoklopramidem powoduje istotne (około 50%) zmniejszenie stężenia atowakwonu w osoczu. Należy zastosować inne leczenie zapobiegające wymiotom. Podczas jednoczesnego podawania z efawirenzem lub wzmocnionymi inhibitorami proteazy, obserwowano zmniejszenie stężenia atowakwonu aż do 75%. Należy unikać tego połączenia leków, jeśli tylko jest to możliwe. Proguanil może nasilać działanie warfaryny i innych leków przeciwzakrzepowych pochodnych kumaryny, co może prowadzić do zwiększenia ryzyka wystąpienia krwotoku. Mechanizm tej możliwej interakcji nie został ustalony. Należy zachować ostrożność podczas rozpoczynania lub zakończenia stosowania atowakwonu z proguanilem w zapobieganiu lub leczeniu malarii u pacjentów stale otrzymujących leki przeciwzakrzepowe podawane doustnie. Podczas lub po zakończeniu leczenia produktem może być konieczna modyfikacja dawki antykoagulantów podawanych doustnie, uwzględniająca wartości znormalizowanego czasu protrombinowego (INR). Jednoczesne leczenie antybiotykami z grupy tetracyklin związane było ze spadkiem stężenia atowakwonu w osoczu. Podawanie atowakwonu w dawce od 45 mg/kg mc./dobę dzieciom (n=9) z ostrą białaczką limfoblastyczną w celu zapobiegania zapaleniu płuc spowodowanego zakażeniem Pneumocystis carinii [pneumocystozowego zapalenia płuc (PCP)] powodowało zwiększenie średniego stężenia etopozydu i jego katecholowych metabolitów w osoczu (AUC) średnio o 8,6% (P=0,055) i 28,4% (P=0,031) (w porównaniu z podawaniem razem z, odpowiednio, etopozydem i sulfametazolem z trimetoprimem). Należy zachować ostrożność stosując u pacjentów leczonych jednocześnie etopozydem. Proguanil jest metabolizowany głównie przez CYP2C19. Jednakże nie są znane możliwe interakcje farmakokinetyczne z innymi substratami CYP2C19, jego inhibitorami (jak meklobemid, fluwoksamina) lub induktorami (jak artemizyna, karbamazepina).

Nie zostało określone bezpieczeństwo jednoczesnego podawania atowakwonu i chlorowodorku proguanilu u kobiet w ciąży i nie są znane potencjalne zagrożenia dla płodu i kobiety ciężarnej związane z jednoczesnym podawaniem tych leków. W badaniach na zwierzętach nie wykazano teratogennego działania produktu. Żaden ze składników produktu podawany osobno nie wywierał wpływu na przebieg porodu, ani na rozwój przed- i pourodzeniowy. Produkt wywierał toksyczne działanie na organizm ciężarnych zwierząt w prowadzonych na królikach badaniach nad wpływem teratogennym leku. Produkt może być stosowany w ciąży jedynie w przypadkach, gdy w opinii lekarza oczekiwana korzyść dla matki przeważa nad potencjalnym zagrożeniem dla płodu. Proguanil działa poprzez hamowanie reduktazy dihydrofolianowej pasożytów. Nie ma danych klinicznych świadczących o tym, że uzupełnianie folianów zmniejsza skuteczność leku. Kobiety w wieku rozrodczym przyjmujące foliany zapobiegawczo w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia wad cewy nerwowej, powinny kontynuować ich przyjmowanie w trakcie leczenia produktem. W badaniach na szczurach stężenie atowakwonu w mleku wyniosło 30% stężenia tego leku w osoczu. Nie wiadomo, czy atowakwon jest wydzielany z mlekiem kobiecym. Niewielkie ilości proguanilu są wydzielane z mlekiem kobiecym. Nie należy podawać produktu kobietom karmiącym piersią.

W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu w leczeniu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle brzucha, bóle głowy, jadłowstręt, nudności, wymioty, biegunka i kaszel. W badaniach klinicznych nad stosowaniem produktu w zapobieganiu malarii, najczęściej zgłaszanymi reakcjami niepożądanymi były bóle głowy, bóle brzucha i biegunka. Dane dotyczące bezpieczeństwa długotrwałego stosowania u dzieci są ograniczone. W szczególności nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu długotrwałego leczenia produktem na wzrost, dojrzewanie oraz ogólny rozwój. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość, neutropenia; (nieznana) Pancytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje alergiczne; (nieznana) obrzęk naczynioruchowy, Anafilaksja. Zapalenie naczyń. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hiponatremia, jadłowstręt; (niezbyt często) zwiększenie aktywności amylazy. Zaburzenia psychiczne: (często) nietypowe sny, depresja; (niezbyt często) niepokój; (rzadko) omamy; (nieznana) napady paniki, płacz, koszmary senne. Zaburzenia psychotyczne. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) bezsenność, zawroty głowy; (nieznana) drgawki. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca; (nieznana) tachykardia. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty, biegunka, ból brzucha; (niezbyt często) zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (nieznana) zaburzenia żołądkowe, owrzodzenia jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby, cholestaza. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) świąd, wysypka; (niezbyt często) wypadanie włosów, pokrzywka; (nieznana) zespół Stevens-Johnsona, rumień wielopostaciowy, pęcherz, łuszczenie się skóry, nadwrażliwość na światło. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) gorączka. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel.

Brak wystarczających informacji umożliwiających przewidzenie konsekwencji lub mogących sugerować specyficzne postępowanie po przedawkowaniu produktu. Jednakże w zgłaszanych przypadkach przedawkowania atowakwonu objawy były zgodne ze znanymi działaniami niepożądanymi leku. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i stosować standardowe metody wspomagające czynności życiowe.

Substancje czynne produktu, tj. atowakwon i chlorowodorek proguanilu, zaburzają dwa różne szlaki metaboliczne syntezy pirymidyn niezbędnych w procesie replikacji kwasów nukleinowych w organizmie pasożyta. Atowakwon zaburza transport elektronów w mitochondriach Plasmodium falciparum na poziomie kompleksu cytochromu bc₁ oraz obniża potencjał błony mitochondrialnej. Proguanil działa w oparciu o dwa mechanizmy. Jeden z mechanizmów działania proguanilu wykorzystuje cykloguanil (metabolit proguanilu) i polega na zahamowaniu reduktazy dihydrofolianowej, co prowadzi do zaburzenia syntezy deoksytymidylanu. Drugi mechanizm przeciwmalarycznego działania proguanilu jest niezależny od cykloguanilu i polega na tym, że proguanil nasila działanie atowakwonu obniżające potencjał błony mitochondrialnej w komórkach pasożytów. Prawdopodobnie właśnie ten drugi mechanizm działania proguanilu warunkuje synergiczne działanie substancji czynnych produktu.

1 tabl. zawiera 250 mg atowakwonu i 100 mg chlorowodorku proguanilu.

Malaria wywołana przez Plasmodium falciparum B50

P01BB51 - Proguanil w połączeniach

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Mięso smażone i grillowane

Przyspieszony metabolizm leku w wątrobie (o 42%) poprzez pobudzenie enzymów mikrosomalnych przez związki powstałe podczas smażenia lub grillowania mięsa. Zmniejszenie stężenia leku we krwi prowadzi do braku lub osłabienia efektu terapeutycznego.