Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu C (pWZW C) u dorosłych.

Terapia produktem leczniczym powinna być rozpoczęta i kontrolowana przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu pacjentów z WZW C. Zalecana dawka produktu leczniczego to 1 tabl. przyjmowana doustnie raz/dobę z pożywieniem lub bez pożywienia. Zalecane leczenie i czas trwania w przypadku wszystkich genotypów wirusa zapalenia wątroby typu C. Pacjenci bez marskości wątroby i pacjenci ze skompensowaną marskością wątroby. Produkt leczniczy przez 12 tyg. Dodanie rybawiryny należy rozważyć w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby. Pacjenci ze zdekompensowaną marskością wątroby. Produkt leczniczy + rybawiryna przez 12 tyg. W przypadku stosowania w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią ChPL zawierającego rybawirynę. Poniższe dawkowanie jest zalecane, jeśli dawka dobowa rybawiryny jest podzielona na 2 dawki i podawane z pożywieniem. Wytyczne dotyczące dawkowania rybawiryny podawanej wraz z produktem leczniczym pacjentom ze zdekompensowaną marskością wątroby. Marskość wątroby stopnia B wg klasyfikacji Child-Pugha Turcotte'a (CPT) przed przeszczepieniem. 1000 mg/dobę u pacjentów o mc <75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o mc ≥ 75 kg. Marskość wątroby stopnia C wg CPT przed przeszczepieniem. Marskość wątroby stopnia B lub C wg CPT po przeszczepieniu. Dawka początkowa 600 mg. Jeżeli dawka początkowa jest dobrze tolerowana, może być stopniowo zwiększana do maks. 1000-1200 mg (1000 mg u pacjentów o mc. <75 kg oraz 1200 mg u pacjentów o mc. ≥ 75 kg). Jeśli dawka początkowa nie jest dobrze tolerowana, należy ją zmniejszyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi w oparciu o stężenia hemoglobiny. Zalecana dawka rybawiryny w przypadku pacjentów z zakażeniem genotypem 3 ze skompensowaną marskością wątroby (przed lub po przeszczepieniu) wynosi 1000 mg lub 1200 mg (1000 mg w przypadku pacjentów o mc. <75 kg oraz 1200 mg w przypadku pacjentów o mc. ≥75 kg). Informacje na temat modyfikacji dawki można znaleźć w ChPL zawierającego rybawirynę. Należy poinformować pacjentów, że w przypadku wystąpienia wymiotów w ciągu 3 h od podania dawki należy przyjąć dodatkową tabl. produktu leczniczego. Jeśli wymioty wystąpią później niż 3 h od podania dawki, przyjęcie kolejnej dawki produktu leczniczego nie jest konieczne. Jeśli pominięto dawkę produktu leczniczego i nie minęło jeszcze 18 h od normalnego czasu przyjmowania, należy poinformować pacjentów, aby przyjęli tabl. jak najszybciej i wówczas następną dawkę powinni przyjąć o zwykłej porze. Jeśli minęło więcej niż 18 h, należy poinformować pacjentów, aby odczekali i przyjęli następną dawkę produktu leczniczego o zwykłej porze. Należy poinformować pacjentów, aby nie przyjmowali podwójnej dawki produktu leczniczego. Pacjenci, u których wcześniejsze leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem. Produkt leczniczy + rybawiryna przez 24 tyg. Osoby w podeszłym wieku. Nie ma konieczności dostosowania dawki u pacjentów w podeszłym wieku. Zaburzenia czynności nerek. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Dostępne są ograniczone dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (oszacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego [ang. eGFR] <30 ml/min/1,73 m²) oraz w krańcowym stadium choroby nerek (ang. ESRD) wymagających hemodializy. Produkt leczniczy można stosować u tych pacjentów bez konieczności dostosowywania dawki, gdy żadne inne odpowiednie opcje leczenia nie są dostępne. Zaburzenia czynności wątroby. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu u pacjentów z łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopnia A, B lub C według klasyfikacji CPT). Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT, ale nie oceniano u pacjentów z marskością wątroby stopnia C według klasyfikacji CPT. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.

Do podania doustnego. Pacjentów należy poinformować, aby połykali tabl. w całości z pożywieniem lub bez pożywienia. Z powodu gorzkiego smaku zalecane jest, aby tabl. powlekanej nie żuć ani nie kruszyć.

Nadwrażliwość na substancje czynne lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami glikoproteiny-P (P-gp) lub cytochromu P450 (CYP) (ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca zwyczajnego [Hypericum perforatum], karbamazepina, fenobarbital i fenytoina). Równoczesne podawanie spowoduje znaczne zmniejszenie stężenia sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu i może prowadzić do utraty skuteczności produktu leczniczego.

Produktu leczniczego nie należy podawać równocześnie z innymi produktami leczniczymi zawierającymi sofosbuwir. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy sofosbuwir stosowany w skojarzeniu z innym bezpośrednio działającym lekiem przeciwwirusowym (ang. DAA) podawano jednocześnie z amiodaronem i z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich. Mechanizmu działania nie ustalono. Równoczesne stosowanie amiodaronu zostało ograniczone w toku klinicznej części opracowywania kombinacji sofosbuwiru i DAA. Przypadki te są potencjalnie zagrażające życiu, dlatego amiodaron należy podawać pacjentom przyjmującym produkt leczniczy wyłącznie wtedy, gdy stosowanie innych alternatywnych leków przeciwarytmicznych jest przeciwwskazane lub nie są one tolerowane. Jeśli równoczesne stosowanie amiodaronu jest konieczne, po rozpoczęciu stosowania produktu leczniczego zaleca się dokładne kontrolowanie pacjentów. Pacjentów, u których zidentyfikowano duże ryzyko bradyarytmii, należy stale kontrolować przez 48 h w odpowiednich warunkach klinicznych. Ze względu na długi T_0,5 amiodaronu należy również odpowiednio kontrolować pacjentów, którzy przerwali stosowanie amiodaronu w ciągu ostatnich kilku m-cy i mają rozpocząć przyjmowanie produktu leczniczego. Należy również powiadomić pacjentów przyjmujących produkt leczniczy w skojarzeniu z amiodaronem i innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość uderzeń serca lub bez nich o ryzyku wystąpienia objawów bradykardii i bloku serca oraz o konieczności pilnego zwrócenia się o pomoc lekarską w przypadku ich wystąpienia. Brak danych klinicznych potwierdzających skuteczność sofosbuwiru/welpataswiru w leczeniu pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyła się niepowodzeniem. Jednak na podstawie wariantów wirusa związanych z opornością na NS5A (ang. RAV) obserwowanych zwykle u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym inny inhibitor NS5A zakończyło się niepowodzeniem, farmakologii welpataswiru in vitro oraz wyników leczenia sofosbuwirem/welpataswirem u pacjentów nieleczonych wcześniej NS5A, u których na wizycie początkowej stwierdzono obecność RAV NS5A włączonych do badań ASTRAL, leczenie produktem leczniczym + RBV przez 24 tyg. można rozważyć u pacjentów, u których leczenie schematem zawierającym NS5A zakończyło się niepowodzeniem i uznaje się, że należą do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia klinicznego postępu choroby i oraz nie mają dostępnych innych opcji terapeutycznych. Nie jest konieczne dostosowanie dawki produktu leczniczego u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek. Nie oceniano bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (eGFR <30 ml/min/1,73 m²) lub w ESRD wymagających hemodializy. W przypadku stosowania produktu leczniczego w skojarzeniu z rybawiryną należy również zapoznać się z treścią ChPL rybawiryny dla pacjentów z Cl_Cr <50 ml/min. Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP (np. okskarbazepina, modafinil lub efawirenz) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu leczniczego. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem leczniczym. Wykazano, że produkt leczniczy zwiększa narażenie na tenofowir, w szczególności gdy jest stosowany w skojarzeniu ze schematem leczenia HIV zawierającym fumaran dizoproksylu tenofowiru i produkt nasilający właściwości farmakokinetyczne (rytonawir lub kobicystat). Nie określono bezpieczeństwa stosowania fumaranu dizoproksylu tenofowiru w połączeniu z produktem leczniczym i produktem nasilającym właściwości farmakokinetyczne. Należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści związane z równoczesnym podawaniem produktu leczniczego z tabl. złożoną o ustalonej dawce zawierającą elwitegrawir/kobicystat/emtrycytabinę/fumaran dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru w skojarzeniu ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV (np. atazanawir lub darunawir), szczególnie w przypadku pacjentów ze zwiększonym ryzykiem zaburzeń czynności nerek. Pacjentów otrzymujących produkt leczniczy równocześnie z elwitegrawirem/kobicystatem/emtrycytabiną/fumaranem dizoproksylu tenofowiru lub z fumaranem dizoproksylu tenofowiru oraz ze wzmocnionym inhibitorem proteazy HIV należy monitorować czy występują u nich działania niepożądane związane z tenofowirem. W celu uzyskania informacji na temat monitorowania czynności nerek, należy zapoznać się z ChPL fumaranu dizoproksylu tenofowiru, emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru lub elwitegrawiru/kobicystatu/emtrycytabiny/fumaranu dizoproksylu tenofowiru. Brak danych dotyczących stosowania produktu leczniczego u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV i HBV. Klirens HCV może prowadzić do zwiększonej replikacji HBV u pacjentów z równoczesnym zakażeniem HCV/HBV. Podczas leczenia produktem leczniczym oraz podczas i po zakończeniu okresu kontrolnego należy monitorować stężenie HBV. Nie oceniano bezpieczeństwa ani skuteczności stosowania produktu leczniczego u pacjentów z marskością wątroby stopnia C wg CPT. Skuteczności ani bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego w leczeniu zakażenia HCV nie oceniano u pacjentów po przeszczepieniu wątroby. Leczenie produktem leczniczym zgodnie z zalecanym dawkowaniem należy prowadzić z uwzględnieniem oceny stosunku korzyści i ryzyka dla danego pacjenta.

Ponieważ produkt leczniczy zawiera sofosbuwir i welpataswir, wszelkie interakcje, które zostały zidentyfikowane indywidualnie dla tych substancji czynnych, mogą wystąpić w przypadku produktu leczniczego. Welpataswir jest inhibitorem transportera leków P-gp, białka oporności raka piersi (ang. BCRP), polipeptydu transportującego aniony organiczne (ang. OATP) 1B1 oraz OATP1B3. Równoczesne podawanie produktu leczniczego z produktami leczniczymi będącymi substratami tych transporterów może nasilić ekspozycję na te produkty lecznicze. Przykładowe interakcje z wrażliwymi substratami P-gp (digoksyną), BCRP (rozuwastatyną) i OATP (prawastatyną). Sofosbuwir i welpataswir są substratami transportera leków P-gp i BCRP. Welpataswir jest także substratem transportera leków OATP1B. W warunkach in vitro zaobserwowano powolne przemiany metaboliczne welpataswiru z udziałem CYP2B6, CYP2C8 i CYP3A4. Produkty lecznicze będące silnymi induktorami P-gp lub CYP2B6, CYP2C8 bądź CYP3A4 (np. ryfampicyna, ryfabutyna, ziele dziurawca zwyczajnego, karbamazepina, fenobarbital i fenytoina) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru i welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego sofosbuwiru/welpataswiru. Podawanie takich produktów leczniczych z produktem leczniczym jest przeciwwskazane. Produkty lecznicze będące umiarkowanymi induktorami P-gp lub CYP (np. okskarbazepina, modafinil lub efawirenz) mogą zmniejszać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu, prowadząc do zmniejszenia działania terapeutycznego produktu leczniczego. Nie zaleca się równoczesnego podawania takich produktów leczniczych z produktem leczniczym. Równoczesne podawanie z produktami leczniczymi hamującymi P-gp lub BCRP może zwiększać stężenie sofosbuwiru lub welpataswiru w osoczu. Produkty lecznicze hamujące OATP, CYP2B6, CYP2C8 lub CYP3A4 mogą zwiększać stężenie welpataswiru w osoczu. Nie oczekuje się wystąpienia istotnych klinicznie interakcji z produktem leczniczym, w których pośredniczą inhibitory P-gp, BCRP, OATP lub CYP450; produkt leczniczy można podawać równocześnie z inhibitorami P-gp, BCRP, OATP i CYP. Interakcje między produktem leczniczym i innymi produktami leczniczymi - szczegóły patrz ChPL.

Brak danych lub istnieją tylko ograniczone dane (mniej niż 300 kobiet w ciąży) dotyczące stosowania sofosbuwiru, welpataswiru lub produktu leczniczego u kobiet w okresie ciąży. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu na reprodukcję. Nie było możliwe całkowite oszacowanie marginesów ekspozycji osiąganych w przypadku sofosbuwiru u szczurów względem ekspozycji u ludzi po podaniu zalecanej dawki klinicznej. W badaniach na zwierzętach wykazano możliwe powiązanie z toksycznym wpływem na reprodukcję. W celu zachowania ostrożności zaleca się unikanie stosowania produktu leczniczego w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy sofosbuwir, jego metabolity lub welpataswir przenikają do mleka ludzkiego. Na podstawie dostępnych danych farmakokinetycznych u zwierząt stwierdzono przenikanie welpataswiru i metabolitów sofosbuwiru do mleka. Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. W związku z tym produkt leczniczy nie powinien być stosowany podczas karmienia piersią. Brak dostępnych danych uzyskanych u ludzi dotyczących wpływu leczniczego na płodność. Badania na zwierzętach nie wykazały szkodliwego wpływu sofosbuwiru lub welpataswiru na płodność. Jeśli rybawiryna podawana jest równocześnie z produktem leczniczym, należy zapoznać się z ChPL rybawiryny, aby uzyskać szczegółowe zalecenia dotyczące ciąży, antykoncepcji i karmienia piersią.

Ocena bezpieczeństwa produktu leczniczego została oparta na zbiorczych danych z badań klinicznych III fazy, w których udział wzięli pacjenci z zakażeniem HCV genotypu 1, 2, 3, 4, 5 lub 6 (ze skompensowaną marskością wątroby lub bez), w tym 1035 pacjentów, którzy otrzymywali produkt leczniczy przez 12 tyg. Odsetek pacjentów, którzy odstawili lek trwale przerwali leczenie z powodu działań niepożądanych wyniósł 0,2%, a odsetek pacjentów, u których wystąpiły ciężkie działania niepożądane, wyniósł 3,2% u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy przez 12 tyg. W badaniach klinicznych najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi (częstość występowania ≥10%), jakie wystąpiły u pacjentów w trakcie leczenia produktem leczniczym przez 12 tyg., były ból głowy, zmęczenie i nudności. Te i inne działania niepożądane zgłaszano z podobną częstością u pacjentów leczonych placebo w porównaniu do pacjentów leczonych produktem leczniczym. Profil bezpieczeństwa produktu leczniczego był oceniany w jednym otwartym badaniu, w którym pacjenci z marskością wątroby stopnia B według klasyfikacji CPT otrzymywali produkt leczniczy przez 12 tyg. (n=90), produkt leczniczy + RBV przez 12 tyg. (n=87) lub produkt leczniczy przez 24 tyg. (n=90). Obserwowane działania niepożądane były zgodne z oczekiwanymi następstwami klinicznymi zdekompensowanej choroby wątroby lub znanym profilem toksyczności rybawiryny u pacjentów otrzymujących produkt leczniczy w skojarzeniu z rybawiryną. Wśród 87 pacjentów, którzy byli leczeni produktem leczniczym + RBV przez 12 tyg., spadek stężeń hemoglobiny do poziomu poniżej 10 g/dl i 8,5 g/dl w trakcie terapii odnotowano u odpowiednio 23% i 7% pacjentów. Rybawiryna została odstawiona u 15% pacjentów leczonych produktem leczniczym + RBV przez 12 tyg. z powodu działań niepożądanych. Przypadki ciężkiej bradykardii i bloku serca zaobserwowano, gdy sofosbuwir stosowany w skojarzeniu z innym bezpośrednio działającym lekiem przeciwwirusowym podawano jednocześnie z amiodaronem i/lub z innymi produktami leczniczymi zmniejszającymi częstość uderzeń serca.

Największymi udokumentowanymi dawkami sofosbuwiru i welpataswiru były dawki pojedyncze odpowiednio 1200 mg i 500 mg. W tych badaniach z udziałem zdrowych ochotników nie zaobserwowano nieprzewidywalnych działań przy takich poziomach dawki, a częstość występowania i nasilenie zdarzeń niepożądanych były podobne do tych zgłaszanych w grupie otrzymującej placebo. Wpływ większych dawek/ekspozycji jest nieznany. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu leczniczego. W przypadku przedawkowania konieczne jest kontrolowanie pacjenta w celu wykrycia objawów toksyczności. Leczenie przedawkowania produktu leczniczego polega na ogólnym leczeniu wspomagającym, w tym monitorowaniu funkcji życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Hemodializa może skutecznie usunąć główny, krążący we krwi metabolit sofosbuwiru, GS-331007, ze współczynnikiem ekstrakcji wynoszącym 53%. Jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do znacznego usunięcia welpataswiru, ponieważ welpataswir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza.

Sofosbuwir jest pangenotypowym inhibitorem HCV NS5B RNA-zależnej polimerazy RNA, która ma podstawowe znaczenie dla replikacji wirusa. Sofosbuwir jest prolekiem nukleotydowym, który ulega metabolizmowi wewnątrzkomórkowemu do utworzenia farmakologicznie czynnego trójfosforanu analogu urydyny (GS-461203), który może zostać przyłączony przez polimerazę NS5B do RNA HCV i działa jako terminator łańcucha. GS-461203 (czynny metabolit sofosbuwiru) nie jest inhibitorem ludzkich polimeraz DNA i RNA ani inhibitorem mitochondrialnej polimerazy RNA. Welpataswir to inhibitor HCV skierowany przeciwko białku NS5A HCV, które ma podstawowe znaczenie zarówno dla replikacji RNA, jak i tworzenia wirionów HCV. Badania in vitro selekcji szczepów opornych i oporności krzyżowej wskazują, że welpataswir działa na NS5A w ramach swojego mechanizmu działania.

1 tabl. powl. zawiera 400 mg sofosbuwiru i 100 mg welpataswiru.

Przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu C B18.2

J05A - Preparaty działające bezpośrednio na wirusy

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.