Wskazania
Produkt jest wskazany w leczeniu początkowym chorych z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego (CLL) oraz u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego, u których po zastosowaniu co najmniej jednego standardowego cyklu leczenia zawierającego produkt alkilujący, nie osiągnięto poprawy po leczeniu lub nastąpiła progresja choroby w trakcie lub po tym leczeniu.
Dawkowanie
Produkt powinien być stosowany pod nadzorem wykwalifikowanego lekarza doświadczonego w prowadzeniu terapii przeciwnowotworowych. Dorośli. Zalecana dawka fosforanu fludarabiny wynosi 40 mg/m2 pc. Przyjmuje się ją doustnie raz/dobę przez 5 kolejnych dni, w cyklach co 28 dni. Ta dawka jest 1,6 razy większa od zalecanej dawki fosforanu fludarabiny podawanej dożylnie (25 mg/m2 pc./dobę). Pc. 0,75-0,88 m2: całkowita dawka leku 30-35 mg/dobę - 3 tabl. (30 mg)/dobę. Pc. 0,89-1,13 m2: całkowita dawka leku 36-45 mg/dobę - 4 tabl. (40 mg)/dobę. Pc. 1,14-1,38 m2: całkowita dawka leku 46-55 mg/dobę - 5 tabl. (50 mg)/dobę. Pc. 1,39-1,63 m2: całkowita dawka leku 56-65 mg/dobę - 6 tabl. (60 mg)/dobę. Pc. 1,64-1,88 m2: całkowita dawka leku 66-75 mg/dobę - 7 tabl. (70 mg)/dobę. Pc. 1,89-2,13 m2: całkowita dawka leku 76-85 mg/dobę - 8 tabl. (80 mg)/dobę. Pc. 2,14-2,38 m2: całkowita dawka leku 86-95 mg/dobę - 9 tabl. (90 mg)/dobę. Pc. 2,39-2,50 m2: całkowita dawka leku 96-100 mg/dobę - 10 tabl. (100 mg)/dobę. Czas trwania leczenia zależy od uzyskanej odpowiedzi oraz tolerancji leku. Produkt należy przyjmować do czasu osiągnięcia najlepszej odpowiedzi na leczenie (całkowita lub częściowa remisja, zwykle 6 cykli) a następnie odstawić. Pacjentów leczonych produktem należy dokładnie obserwować w kierunku wystąpienia odpowiedzi na leczenie lub objawów toksyczności. W przypadku wystąpienia toksyczności hematologicznej indywidualną dawkę leku należy dostosować. Nie zaleca się dostosowania dawki w pierwszym cyklu leczenia z wyjątkiem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby”. Jeżeli na początku kolejnego cyklu leczenia liczba krwinek jest zbyt mała by zastosować zalecane dawkowanie i wystąpienie mielosupresji ma związek z zastosowaniem produktu, to planowany cykl leczenia należy odłożyć do czasu, gdy liczba granulocytów osiągnie wartość powyżej 1,0 x 109/l a liczba płytek krwi powyżej 100 x 109/l. Cykl leczenia należy odłożyć maks. na 2 tyg. Jeżeli mimo zastosowanej przerwy liczba granulocytów i płytek krwi nie powróci do podanych wartości. Granulocyty 0,5-1,0 x 109/l i/lub płytki krwi 50-100 x 109/l - dawka fosforanu fludarabiny 30 mg/m2 pc./dobę, Granulocyty <0,5 x 109/l i/lub płytki krwi <50 x 109/l - dawka fosforanu fludarabiny 20 mg/m2 pc./dobę. Dawkowania nie należy zmniejszać jeżeli trombocytopenia jest wynikiem choroby. Jeżeli po dwóch cyklach leczenia u pacjenta nie obserwuje się odpowiedzi na terapię ani toksyczności hematologicznej bądź toksyczność ta występuje w niewielkim stopniu, należy rozważyć zwiększenie dawki fosforanu fludarabiny w następnych cyklach leczenia. Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby. Pacjentom z zaburzeniami czynności nerek należy indywidualnie dostosować dawkę produktu. Jeżeli ClCr wynosi 30-70 ml/min, dawkę należy zmniejszyć o 50% oraz koniecznie wykonać dokładne badania hematologiczne w celu oceny działania toksycznego. Stosowanie produktu jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy ClCr wynosi <30 ml/min. Nie ma dostępnych danych dotyczących stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. W tej grupie pacjentów produkt należy stosować ostrożnie i tylko wówczas, gdy spodziewane korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem wynikającym z podania produktu. Dzieci. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu u dzieci. Pacjenci w podeszłym wieku. Należy zachować ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat) ze względu na ograniczone dane dotyczące stosowania leku w tej grupie pacjentów. U pacjentów powyżej 70 lat należy kontrolować ClCr. Jeżeli wynosi on 30-70 ml/min, dawkę leku należy zmniejszyć o 50% oraz ściśle kontrolować hematologiczny obraz krwi w celu oceny działania toksycznego.
Uwagi
Tabl. produktu można przyjmować na czczo lub w czasie posiłku. Tabl. należy połykać w całości, popijając wodą. Nie należy ich żuć ani łamać.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zaburzenia czynności nerek z ClCr < 30 ml/min. Niewyrównana niedokrwistość hemolityczna. Laktacja.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Mielosupresja: u pacjentów leczonych produktem obserwowano ciężkie zahamowanie czynności szpiku, w wyniku którego dochodziło zwłaszcza do niedokrwistości, trombocytopenii i neutropenii. W badaniu I fazy po dożylnym podaniu dorosłym pacjentom z guzami litymi, średni czas osiągnięcia nadirów wyników badań laboratoryjnych, wynosił 13 dni (zakres 3-25 dni) dla granulocytów i 16 dni (zakres 2-32 dni) dla płytek krwi. U większości pacjentów pogorszenie hematologicznego obrazu krwi związane było z przebiegiem choroby lub nastąpiło w wyniku wcześniejszego leczenia hamującego czynność szpiku kostnego. Obserwowano kumulację działania hamującego czynność szpiku kostnego. Podczas gdy zahamowanie czynności szpiku spowodowane chemioterapią często jest odwracalne, stosowanie fosforanu fludarabiny wymaga dokładnego kontrolowania obrazu krwi. Fosforan fludarabiny jest silnym środkiem przeciwnowotworowym o potencjalnie ciężkich, toksycznych działaniach niepożądanych. Pacjenci poddawani leczeniu powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia hematologicznych i nie hematologicznych objawów przedmiotowych toksyczności. W celu wykrycia rozwoju niedokrwistości, neutropenii i trombocytopenii zaleca się okresową ocenę morfologii krwi obwodowej. U dorosłych pacjentów zaobserwowano kilka przypadków hipoplazji lub aplazji szpiku kostnego trzech linii komórek macierzystych, prowadzących do pancytopenii, która w niektórych przypadkach kończyła się śmiercią. W opisanych przypadkach czas trwania istotnej klinicznie cytopenii wahał się od około 2 m-cy do około 1 roku. Objawy te występowały zarówno u wcześniej leczonych jak i nieleczonych pacjentów. Podobnie jak w przypadku innych leków cytotoksycznych, należy zachować ostrożność z fosforanem fludarabiny w przypadku pobierania kolejnych próbek hematopoetycznych komórek macierzystych szpiku kostnego. Progresja choroby: u pacjentów z przewlekłą białaczką limfocytową typu B-komórkowego zwykle dochodzi do progresji choroby lub jej przekształcenia (np. w zespół Richtera). Zaburzenia autoimmunologiczne: niezależnie od przebytych procesów autoimmunologicznych lub wyniku testu Coombsa, w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem, donoszono o występowaniu zagrażających życiu, a czasem prowadzących do zgonu zjawisk autoimmunologicznych. U większości pacjentów, u których wystąpiła polekowa niedokrwistość hemolityczna, nastąpił nawrót procesów hemolizy po ponownej ekspozycji na produkt. Pacjenci leczeni produktem powinni być dokładnie obserwowani pod kątem wystąpienia objawów przedmiotowych hemolizy. W przypadku wystąpienia hemolizy zaleca się odstawienie produktu. Najczęściej stosowanym leczeniem autoimmunologicznej niedokrwistości hemolitycznej jest transfuzja krwi (napromienionej, patrz wyżej) i podawanie preparatów zawierających adrenokortykosteroidy. Neurotoksyczność: wpływ długotrwałego stosowania produktu na ośrodkowy układ nerwowy nie jest znany. Jednakże w niektórych badaniach pacjenci tolerowali zalecane dawki przez stosunkowo długi czas leczenia (do 26 cykli terapeutycznych). Należy ściśle obserwować pacjentów pod kątem wystąpienia neurologicznych objawów przedmiotowych. U pacjentów z ostrą białaczką, którym w celu doboru odpowiedniej dawki podawano dożylnie duże dawki produktu stwierdzano poważne zaburzenia neurologiczne, między innymi utratę wzroku, śpiączkę i zgon. Objawy podmiotowe występowały w ciągu 21 do 60 dni od podania ostatniej dawki. Te ciężkie objawy toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego wystąpiły u 36% pacjentów leczonych dożylnie dawkami około 4-krotnie większymi (96 mg/m2 pc./dobę przez 5 do 7 dni) od dawki zalecanej. U pacjentów, którym podawano dawki zalecane w leczeniu przewlekłej białaczki limfocytowej, objawy ciężkiej toksyczności ze strony ośrodkowego układu nerwowego występowały rzadko (śpiączka, drgawki, pobudzenie) lub niezbyt często (splątanie). Z doświadczeń po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, wynika, że działanie neurotoksyczne występowało wcześniej lub później niż w badaniach klinicznych. Zespół lizy guza: u pacjentów z dużą masą guza obserwowano zespół lizy guza. Ponieważ produkt może wywołać reakcję lizy już w 1-szym tyg. leczenia, u pacjentów zagrożonych tym powikłaniem należy zachować ostrożność. Poprzetoczeniowa choroba przeszczep przeciw gospodarzowi: po transfuzji krwi nienapromienionej u pacjentów leczonych produktem obserwowano poprzetoczeniową chorobę przeszczep przeciw gospodarzowi (reakcja spowodowana przetoczeniem, immunokompetentnych limfocytów w stosunku do gospodarza). W wyniku tej choroby bardzo często dochodziło do zgonu. Dlatego, aby zminimalizować ryzyko poprzetoczeniowej choroby przeszczep przeciw gospodarzowi, pacjenci, u których wymagana jest transfuzja krwi lub poddawani są transfuzji, lub którzy leczeni są produktem powinni otrzymywać tylko napromienioną krew. Rak skóry: u niektórych pacjentów w trakcie leczenia lub po zakończeniu leczenia produktem występowało pogorszenie lub nawrót wcześniej występujących zmian nowotworowych skóry, jak również zgłaszano nowe zachorowania na raka skóry. Zły stan ogólny: przed podaniem produktu pacjentom w ogólnie złym stanie zdrowia, należy dokładnie rozważyć korzyści i ryzyko związane z leczeniem i zachować ostrożność w czasie stosowania leku. Dotyczy to w szczególności pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności szpiku kostnego (trombocytopenia, niedokrwistość, i/lub granulocytopenia), zaburzeniami odporności lub przebytym zakażeniem oportunistycznym. Należy rozważyć leczenie profilaktyczne u pacjentów zagrożonych rozwinięciem zakażeń oportunistycznych. Zaburzenia czynności nerek: całkowity klirens 2-fluoro-ara-adeniny (2F-ara-A) - głównego metabolitu w osoczu - jest zgodny z ClCr, co świadczy o tym, że podstawowe znaczenie dla eliminacji związku z organizmu ma wydalanie przez nerki. U pacjentów z pogorszeniem czynności nerek wykazano zwiększenie całkowitej ekspozycji organizmu (AUC 2F-ara-A). Istnieją ograniczone dane kliniczne dotyczące stosowania produktu leczniczego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (ClCr < 70 ml/min). Produkt należy ostrożnie stosować u pacjentów z niewydolnością nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o nasileniu umiarkowanym (ClCr wynosi pomiędzy 30 a 70 ml/min) należy zredukować dawkę fludarabiny do 50% i dokładnie monitorować stan pacjenta
(patrz punkt 4.2). Leczenie produktem jest przeciwwskazane w przypadkach, gdy ClCr wynosi < 30 ml/min. Pacjenci w podeszłym wieku: należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku (powyżej 75 lat), ze względu na istnienie ograniczonych danych, dotyczących podawania produktul tej grupie pacjentów. U pacjentów w wieku 65 lat lub starszych przed rozpoczęciem leczenia należy zmierzyć ClCr,. Ciąża: lek nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, gdy brak jest dostępnego bezpieczniejszego leczenia alternatywnego bez pogorszenia korzyści terapeutycznych, a leczenia nie można uniknąć). Produkt leczniczy może być szkodliwy dla płodu. Lekarze mogą rozważyć stosowanie produktu wyłącznie wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko względem płodu. Podczas leczenia produktem kobiety powinny unikać zajścia w ciążę.Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku względem płodu. Antykoncepcja: w trakcie leczenia i co najmniej przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia kobiety i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Karmienie piersią: nie należy rozpoczynać karmienia piersią podczas leczenia produktem. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią. Szczepienia: w trakcie leczenia i po zakończeniu leczenia produktem należy unikać szczepień szczepionkami zawierającymi żywe drobnoustroje. Możliwości terapeutyczne po wcześniejszym leczeniu produktem: W przypadku braku odpowiedzi na leczenie produktem należy unikać leczenia naprzemiennego i stosowania chlorambucylu, ponieważ u większości pacjentów z opornością na fludarabinę zastosowanie chlorambucylu będzie również nieskuteczne. Laktoza: 1 tabl. powl. produktu 10 mg zawiera 74,75 mg laktozy jednowodnej. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy typu Lapp lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego produktu leczniczego. Produkt może zmniejszać zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, ponieważ obserwowano np. uczucie zmęczenia, osłabienie, zaburzenia widzenia, splątanie, pobudzenie i ataki padaczkowe. Szybkość reakcji może być szczególnie osłabiona z powodu niedostatecznego czasu trwania snu, wrażliwości osobniczej i dawkowania.
Interakcje
W badaniu klinicznym, w którym w terapii opornej na leczenie przewlekłej białaczki limfocytowej (CLL), zastosowano dożylnie produkt Fludara w skojarzeniu z pentostatyną (deoksykoformycyną), zanotowano niedopuszczalnie dużą ilość przypadków śmiertelnej toksyczności płucnej. Z tego względu nie zaleca się stosowania produktu w skojarzeniu z pentostatyną. Dipirydamol i inne inhibitory wychwytu adenozyny mogą zmniejszać skuteczność terapeutyczną produktu. Podczas badań klinicznych i doświadczeń przeprowadzonych w warunkach in vitro wykazano, że podczas stosowania produktu w skojarzeniu z cytarabiną w komórkach białaczkowych wzrosło maks. stężenie wewnątrzkomórkowe oraz wewnątrzkomórkowa ekspozycja Ara-CTP (aktywny metabolit cytarabiny). Nie wpłynęło to na stężenia Ara-C w osoczu oraz szybkość eliminacji Ara-CTP. W badaniu klinicznym parametry farmakokinetyczne po podaniu doustnym nie zmieniły się znacząco pod wpływem przyjmowanego równocześnie posiłku.
Ciąża i laktacja
Dane pochodzące z badań nieklinicznych na szczurach wykazały, że produkt i/lub jego metabolity przenikają przez łożysko. Wyniki badań embriotoksyczności po podaniu dożylnym dawek terapeutycznych szczurom i królikom wykazały potencjalne działanie embrioletalne i teratogenne, co stanowi o istotnym ryzyku dla ludzi. Dane dotyczące stosowania produktu u kobiet w I trymestrze ciąży są bardzo ograniczone. Opisano 1 przypadek noworodka z obustronnym brakiem kości promieniowych i prawidłowych kciuków, trombocytopenią, tętniakiem w dole owalnym i małym przetrwałym przewodem tętniczym. Odnotowano wczesne poronienie w trakcie monoterapii produktem jak również w trakcie leczenia skojarzonego. Odnotowano przedwczesny poród. Produktu nie należy stosować w okresie ciąży chyba, że jest to bezwzględnie konieczne (np. w sytuacji zagrożenia życia, gdy brak jest dostępnego bezpieczniejszego leczenia alternatywnego bez pogorszenia korzyści terapeutycznych, a leczenia nie można uniknąć). Produkt może być potencjalnie szkodliwy dla płodu. Lekarze mogą rozważyć stosowanie produktu wyłącznie wówczas, gdy potencjalne korzyści uzasadniają potencjalne ryzyko względem płodu. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zostać poinformowane o ryzyku względem płodu. W trakcie leczenia i co najmniej przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia zarówno kobiety jak i mężczyźni w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczne metody antykoncepcji. Nie wiadomo, czy produkt lub jego metabolity przenikają do mleka kobiecego. Jednak z danych pochodzących z badań nieklinicznych wynika, że fosforan fludarabiny i/lub jego metabolity przenikają z krwi matki do mleka. Ze względu na ryzyko występowania ciężkich działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, produkt jest przeciwwskazany u matek karmiących piersią. Dlatego nie należy rozpoczynać karmienia piersią w trakcie leczenia produktem. Kobiety karmiące powinny przerwać karmienie piersią.
Działania niepożądane
Na podstawie zdobytego doświadczenia po zastosowaniu produktu do najczęściej występujących działań niepożądanych należą: mielosupresja (neutropenia, trombocytopenia i niedokrwistość), zakażenia, w tym zapalenie płuc, kaszel, gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie,nudności, wymioty i biegunka. Inne, często spotykane działania to: dreszcze, obrzęk, złe samopoczucie, neuropatia obwodowa, zaburzenia widzenia, jadłowstręt, zapalenie błon śluzowych, zapalenie jamy ustnej i wysypka skórna. U pacjentów leczonych produktem występowały ciężkie zakażenia oportunistyczne. Donoszono o przypadkach zgonów w wyniku ciężkich działań niepożądanych. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia / zakażenia oportunistyczne (w wyniku uaktywnienia się latentnego wirusa, np. postępująca wieloogniskowa leukoencefalopatia, wirus Herpes zoster, wirus Epsteina-Barr), zapalenie płuc; (rzadko) zaburzenia limfoproliferacyjne (związane z wirusem EBV). Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół mielodysplastyczny i ostra białaczka szpikowa (głównie związana z wcześniejszym, równoległym lub późniejszym leczeniem lekami alkilującymi, inhibitorami topoizomerazy lub radioterapią). Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) neutropenia, niedokrwistość, trombocytopeni; (często) mielosupresja. Zaburzenia układu immunologicznego: (niezbyt często) zaburzenia autoimmunologiczne (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, hemofilia nabyta, pęcherzyca). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) jadłowstręt; (niezbyt często) zaburzenia autoimmunologiczne (w tym autoimmunologiczna niedokrwistość hemolityczna, zespół Evansa, plamica małopłytkowa, hemofilia nabyta, pęcherzyca). Zaburzenia układu nerwowego: (często) neuropatia obwodowa; (niezbyt często) splątanie; (rzadko) śpiączka, napady padaczkowe, pobudzenie; (nieznana) krwotok mózgowy. Zaburzenia oka: (często) zaburzenia widzenia; (rzadko) ślepota, zapalenie nerwu wzrokowego, neuropatia nerwu wzrokowego. Zaburzenia serca: (rzadko) niewydolność serca, arytmia. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersi: (bardzo często) kaszel; (niezbyt często) toksyczne działanie na płuca (w tym włóknienie płuc, zapalenie płuc, duszność); (nieznana) krwotok płucny. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) wymioty, biegunka, nudności; (często) zapalenie jamy ustnej; (niezbyt często) krwotok żołądkowo-jelitowy, zmiany aktywności enzymów trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zmiany aktywności enzymów wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (rzadko) rak skóry, martwica toksyczno-rozpływna naskórka (zespół Lyella), zespół Steven-Johnsona. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: krwotoczne zapalenie pęcherza moczowego. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) gorączka, uczucie zmęczenia, osłabienie; (często) obrzęk, zapalenie błon śluzowych, dreszcze, złe samopoczucie.
Przedawkowanie
Po podaniu dużych dawek produktu obserwowano nieodwracalne zmiany w ośrodkowym układzie nerwowym cechujące się opóźnioną utratą wzroku, śpiączką i zgonem. Duże dawki produktu leczniczego wywołują również ciężką trombocytopenię i neutropenię w wyniku zahamowania czynności szpiku kostnego. Nie jest znane swoiste antidotum w przypadku przedawkowania produktu. Postępowanie polega na odstawieniu produktu leczniczego i leczeniu objawowym.
Działanie
Produkt zawiera fosforan fludarabiny, fluorowany analog nukleotydowy widarabiny, produktu leczniczego o działaniu przeciwwirusowym - 9 β-D-arabinofuranosyladeninę (ara-A). Jest ona częściowo oporna na deaminację przez deaminazę adenozynową. Fosforan fludarabiny jest szybko defosforylowany do 2F-ara-A, który jest pobierany przez komórki organizmu i następnie fosforylowany wewnątrzkomórkowo przez kinazę deoksycytydynową do aktywnego trifosforanu, 2F-ara-ATP. Metabolit ten hamuje reduktazę rybonukleotydową, polimerazę α, δ i ε DNA. Prymaza DNA i ligaza DNA hamują tym samym syntezę DNA. Ponadto następuje częściowe zahamowanie polimerazy II RNA i w konsekwencji zmniejszenie syntezy białek. Pomimo, że niektóre z aspektów mechanizmu działania 2F-ara-ATP nie są dotychczas znane, uznaje się, że wpływając na syntezę DNA, RNA i białek, hamuje on wzrost komórek, przy czym dominującym czynnikiem jest hamowanie syntezy DNA. Dodatkowo, w badaniach in vitro w limfocytach w przewlekłej białaczce limfocytowej typu B-komórkowego (CLL) po ekspozycji na 2F-ara-A, stwierdzono charakterystyczną dla apoptozy rozległą fragmentację DNA i śmierć komórki.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 10 mg fosforanu fludarabiny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D
Wykaz A
D
