Wskazania
Produkt jest wskazany w leczeniu przewlekłego WZW typu B u dorosłych: z wyrównaną chorobą wątroby z objawami czynnej replikacji wirusa, trwale zwiększoną aktywnością AlAT w surowicy i histologicznym potwierdzeniem czynnego stanu zapalnego w wątrobie i/lub zwłóknienia. Rozpoczęcie leczenia lamiwudyną powinno być rozważane wyłącznie wtedy, gdy zastosowanie innego leku przeciwwirusowego o większej barierze genetycznej wystąpienia oporności nie jest dostępne lub właściwe; z niewyrównaną chorobą wątroby w skojarzeniu z innym lekiem niewykazującym krzyżowej oporności na lamiwudynę.
Dawkowanie
Leczenie lamiwudyną powinno być rozpoczynane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B. Dorośli. Zalecaną dawką. lamiwudyny jest 100 mg raz/dobę. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lamiwudynę należy zawsze stosować w skojarzeniu z drugim lekiem, bez krzyżowej oporności na lamiwudynę, w celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności oraz w celu uzyskania szybkiego zahamowania replikacji wirusa. Czas trwania leczenia. Optymalny czas trwania leczenia jest nieznany. U pacjentów z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B (przewlekłym WZWB, ang. CHB) bez marskości, leczenie powinno być prowadzone przynajmniej 6-12 m-cy po potwierdzeniu serokonwersji HBeAg (zanik HbeAg, zanik miana HBV DNA z wykryciem HBeAb), aby ograniczyć ryzyko nawrotu wirusologicznego lub do serokonwersji HBsAg lub utraty skuteczności. Po przerwaniu leczenia należy regularnie kontrolować miana HBV DNA i aktywność AlAT w surowicy, w celu wykrycia późnego nawrotu wirusologicznego. U pacjentów z przewlekłym WZWB z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg (wirus z mutacją w regionie poprzedzającym gen kodujący białko rdzeniowe - region pre-core), bez marskości, leczenie należy kontynuować przynajmniej do wystąpienia serokonwersji HBs lub do wystąpienia dowodów utraty skuteczności. W przypadku przedłużonego leczenia, zalecana jest ponowna ocena w regularnych odstępach czasu, w celu potwierdzenia, że kontynuowanie wybranej terapii jest nadal właściwe dla danego pacjenta. U pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby lub marskością wątroby i u otrzymujących przeszczep wątroby nie zaleca się przerywania leczenia. W przypadku przerwania podawania lamiwudyny, pacjenci powinni być okresowo kontrolowani w celu wykrycia nawrotu zapalenia wątroby. Oporność kliniczna. U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby, zarówno z dodatnim wynikiem oznaczenia HBeAg, jak i z ujemnym wynikiem oznaczenia HBeAg, rozwój zmutowanych HBV z mutacją YMDD (tyrozyna-metionina-asparaginian–asparaginian) może powodować zmniejszoną odpowiedź terapeutyczną na lamiwudynę, na którą wskazuje zwiększenie HBV DNA i aktywności AlAT w porównaniu z poprzednio oznaczanymi w trakcie leczenia. W celu zmniejszenia ryzyka wystąpienia oporności u pacjentów leczonych lamiwudyną w monoterapii należy rozważyć zmianę leczenia, jeśli HBV DNA w surowicy pozostaje wykrywalny w 24. tyg. lub po 24 tyg. leczenia. U pacjentów ze zmutowanym wirusem YMDD należy rozważyć dodanie alternatywnego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę. Do leczenia pacjentów jednocześnie zakażonych HIV i aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia HIV (zazwyczaj 150 mg 2x/dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi). Zaburzenia czynności nerek. Stężenie lamiwudyny w surowicy (AUC) zwiększa się u pacjentów z umiarkowanymi i ciężkimi zaburzeniami czynności nerek z powodu zmniejszonego klirensu nerkowego. Dlatego u pacjentów z ClCr < 50 ml/min dawkowanie należy zmniejszyć. W przypadku konieczności zastosowania dawki mniejszej niż 100 mg należy zastosować lamiwudynę w postaci roztworu doustnego. Szczegóły patrz ChPl. Zaburzenia czynności wątroby. Wyniki badań u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby, w tym u pacjentów z krańcową niewydolnością wątroby oczekujących na transplantację, wskazują, że zaburzenia czynności wątroby nie wpływają znacząco na farmakokinetykę lamiwudyny. Na podstawie tych danych można stwierdzić, że nie jest konieczne dostosowanie dawki lamiwudyny u pacjentów z niewydolnością wątroby, jeżeli nie towarzyszy jej niewydolność nerek. Pacjenci w podeszłym wieku. U pacjentów w podeszłym wieku fizjologiczny proces starzenia się organizmu z towarzyszącym mu zmniejszeniem czynności nerek nie ma klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na lamiwudynę, z wyjątkiem pacjentów z ClCr< 50 ml/min. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania i skuteczności lamiwudyny u niemowląt, dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat.
Uwagi
Lek można przyjmować niezależnie od posiłków.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Występowanie kwasicy mleczanowej (bez niedotlenienia), czasami prowadzącej do zgonu, zwykle związanej z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby, odnotowano podczas stosowania analogów nukleozydów. Ze względu na to, że lamiwudyna jest analogiem nukleozydów, nie można wykluczyć takiego ryzyka. Leczenie analogami nukleozydów należy przerwać w przypadku wystąpienia szybkiego zwiększenia aktywności aminotransferaz, postępującej hepatomegalii lub kwasicy metabolicznej lub mleczanowej o nieznanej etiologii. Łagodne objawy ze strony przewodu pokarmowego, takie jak nudności, wymioty i bóle brzucha, mogą wskazywać na rozwój kwasicy mleczanowej. Ciężkie przypadki, niekiedy śmiertelne, były związane z zapaleniem trzustki, niewydolnością wątroby, stłuszczeniem wątroby, niewydolnością nerek i większym stężeniem mleczanów w surowicy. Należy zachować ostrożność podczas podawania analogów nukleozydów pacjentom (szczególnie otyłym kobietom) z hepatomegalią, zapaleniem wątroby lub innymi znanymi czynnikami ryzyka choroby wątroby i stłuszczenia wątroby (w tym przyjmowanie niektórych produktów leczniczych i alkoholu). Pacjenci jednocześnie zakażeni wirusem zapalenia wątroby typu C i leczeni interferonem alfa oraz rybawiryną mogą stanowić grupę szczególnego ryzyka. Pacjentów z grup zwiększonego ryzyka należy szczególnie uważnie obserwować. Zaostrzenie w trakcie leczenia: Samoistne zaostrzenia przewlekłego wirusowego zapalenia wątroby typu B są względnie częste i charakteryzują się przemijającym zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy. Po rozpoczęciu leczenia przeciwwirusowego u niektórych pacjentów aktywność AlAT w surowicy może się zwiększać w trakcie zmniejszania się miana HBV DNA w surowicy. U pacjentów z wyrównaną chorobą wątroby razem ze zwiększeniem aktywności AlAT w surowicy na ogół nie występuje zwiększenie stężenia bilirubiny w surowicy ani objawy dekompensacji czynności wątroby. Podczas długotrwałego leczenia została wyodrębniona subpopulacja wirusa HBV o zmniejszonej wrażliwości na lamiwudynę (mutacja YMDD wirusa HBV). U niektórych pacjentów powstanie mutacji YMDD wirusa HBV może powodować zaostrzenie zapalenia wątroby, głównie stwierdzane na podstawie zwiększenia aktywności AlAT i nawrotu replikacji HBV DNA. U pacjentów z mutacją YMDD wirusa HBV, należy rozważyć włączenie dodatkowego leku bez krzyżowej oporności na lamiwudynę. Zaostrzenia po przerwaniu leczenia: Zaostrzenie zapalenia wątroby obserwowano u pacjentów, którzy zaprzestali stosowania leczenia przeciwwirusowego zapalenia wątroby typu B, i zwykle jest ono wykrywane na podstawie zwiększenie aktywności AlAT oraz ponownego pojawienia się HBV DNA w surowicy krwi. W kontrolowanych badaniach III fazy z obserwacją po okresie leczenia, bez stosowania aktywnego leku, częstość występowania zwiększonej aktywności AlAT (więcej niż 3 krotnie powyżej wartości początkowej) po leczeniu, była większa u pacjentów leczonych lamiwudyną (21%) w porównaniu do otrzymujących placebo (8%). Jednakże odsetek pacjentów, u których po leczeniu zwiększona aktywność AlAT była związana ze zwiększonym stężeniem bilirubiny, był mały i podobny w obu badanych grupach. U pacjentów leczonych lamiwudyną większość przypadków zwiększenia aktywności AlAT po leczeniu występowała między 8. i 12. tygodniem po jego zakończeniu. Większość tych zdarzeń samoograniczała się, jednak w niektórych przypadkach doszło do zgonu. W przypadku przerwania leczenia lamiwudyną u pacjentów należy okresowo kontrolować stan kliniczny i wykonywać badania czynności wątroby (aktywność AlAT i stężenie bilirubiny w surowicy) przez co najmniej 4 miesiące, a następnie zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Zaostrzenie u pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby: U biorców narządów i pacjentów z niewyrównaną marskością wątroby aktywna replikacja wirusa stanowi większe ryzyko. Z powodu krańcowej czynności wątroby u tych pacjentów, reaktywacja zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną lub w przypadku braku skuteczności leczenia może doprowadzić do ciężkiej, a nawet zakończonej zgonem niewyrównanej choroby wątroby. U takich pacjentów należy monitorować parametry kliniczne, wirusologiczne i serologiczne związane z zapaleniem wątroby typu B, czynność wątroby i nerek, odpowiedź przeciwwirusową podczas leczenia (przynajmniej raz na miesiąc), a jeżeli leczenie jest przerwane z jakiegokolwiek powodu, przynajmniej 6 m-cach po zakończeniu leczenia. Do monitorowanych parametrów laboratoryjnych należą (jako minimum) aktywność AlAT w surowicy, stężenie bilirubiny, albumin, azotu mocznikowego we krwi, kreatyniny i ocena wiremii: antygeny i przeciwciała HBV, a jeżeli to możliwe, to także miano HBV DNA w surowicy. Pacjenci z objawami niewydolności wątroby w czasie leczenia lub po zakończeniu leczenia powinni być częściej kontrolowani niż jest to standardowo zalecane. Brak wystarczających danych potwierdzających korzyści ze wznowienia leczenia lamiwudyną u pacjentów, u których wystąpiły objawy nawrotu zapalenia wątroby po zakończonym leczeniu. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Główne działania niepożądane, jakie zgłaszano, to zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia), zaburzenia metaboliczne (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśniowego, drgawki, zaburzenia zachowania). Zaburzenia neurologiczne mogą być przemijające lub trwałe. Należy kontrolować zarówno stan kliniczny, jak i wyniki badań laboratoryjnych dzieci narażonych w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów. W przypadku wystąpienia u nich objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zaburzenia czynności mitochondriów, należy przeprowadzić dokładne badania w celu określenia tych zaburzeń. Lamiwudyna była podawana dzieciom (w wieku 2 lat i starszym) i młodzieży z wyrównanym przewlekłym WZW typu B. Jednakże z powodu ograniczonych danych podawanie lamiwudyny w tej grupie pacjentów nie jest obecnie zalecane. Nie określono skuteczności lamiwudyny u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu Delta lub typu C i zaleca się ostrożność. Istnieją jedynie ograniczone dane na temat stosowania lamiwudyny u pacjentów HBeAg ujemnych (mutant pre-core) oraz u otrzymujących jednocześnie leczenie immunosupresyjne, w tym chemioterapię. U tych pacjentów lamiwudynę należy stosować ostrożnie. W trakcie leczenia lamiwudyną pacjent powinien być regularnie kontrolowany. Co 3 m-ce należy oznaczyć aktywność AlAT i miano HBV DNA, a co 6 m-cy miano HBeAg u pacjentów z dodatnim wynikiem HBeAg. Do leczenia pacjentów zakażonych wirusem HIV aktualnie otrzymujących lamiwudynę lub u których planuje się leczenie lamiwudyną albo leczenie skojarzone lamiwudyna-zydowudyna, powinna być utrzymana dawka lamiwudyny zalecana w przypadku zakażenia wirusem HIV (zazwyczaj 150 mg 2x/dobę w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi). W przypadku pacjentów zakażonych wirusem HIV niewymagających leczenia przeciwretrowirusowego, istnieje ryzyko wystąpienia mutacji wirusa HIV podczas stosowania samej lamiwudyny w leczeniu przewlekłego zapalenia wątroby typu B. Brak jest dostępnych informacji na temat przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B z matki na płód u kobiet ciężarnych leczonych lamiwudyną. Należy stosować zalecane standardowe procedury dotyczące szczepień przeciwko wirusowemu zapaleniu wątroby typu B u niemowląt. Pacjentów należy poinformować, że nie dowiedziono, aby leczenie lamiwudyną zmniejszało ryzyko przenoszenia wirusa zapalenia wątroby typu B na inne osoby; dlatego nadal należy stosować odpowiednie środki ostrożności zapobiegające przenoszeniu zakażenia. Produktu leczniczego nie należy stosować z innymi produktami leczniczymi zawierającymi lamiwudynę, ani z produktami leczniczymi zawierającymi emtrycytabinę. Skojarzone stosowanie lamiwudyny i kladrybiny nie jest zalecane. Pacjentów należy poinformować, że podczas leczenia lamiwudyną obserwowano zmęczenie i złe samopoczucie. Należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta i profil działań niepożądanych lamiwudyny podejmując decyzję dotyczącą zdolności pacjenta do prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Prawdopodobieństwo interakcji metabolicznych lamiwudyny jest niewielkie z powodu ograniczonego metabolizmu i niewielkiego wiązania się z białkami osocza oraz prawie całkowitego wydalania przez nerki lamiwudyny w niezmienionej postaci. Lamiwudyna jest w większości wydalana poprzez układ aktywnego transportu kationów organicznych. Możliwość interakcji z innymi, jednocześnie stosowanymi lekami, należy brać pod uwagę szczególnie w przypadku leków, które są również głównie wydalane poprzez aktywny transport kationów organicznych, np. trimetoprimu. Inne leki (np. ranitydyna, cymetydyna) są wydalane jedynie częściowo w tym mechanizmie i dlatego nie wykazują interakcji z lamiwudyną. Nie wydaje się, aby substancje wydalane głównie w wyniku transportu anionów organicznych, bądź w wyniku przesączania kłębuszkowego stanowiły ryzyko wystąpienia istotnych interakcji z lamiwudyną. Podawanie trimetoprimu i sulfametoksazolu w dawce 160 mg/800 mg powoduje zwiększenie stężenia lamiwudyny w surowicy o około 40%. Lamiwudyna nie wykazuje wpływu na farmakokinetykę trimetoprimu i sulfametoksazolu. Jednak dopóki u pacjenta nie wystąpią objawy zaburzenia czynności nerek, dopóty nie jest konieczne dostosowanie dawkowania lamiwudyny. Obserwowano umiarkowane (28%) zwiększenie stężenia maks. (Cmax) zydowudyny w przypadku jednoczesnego jej podawania z lamiwudyną, jednakże ogólna ekspozycja (AUC) nie była istotnie zwiększona. Zydowudyna nie wykazywała wpływu na farmakokinetykę lamiwudyny. Lamiwudyna nie wykazuje interakcji farmakokinetycznych z interferonem α , gdy oba leki są stosowane jednocześnie. Nie obserwowano klinicznie istotnych niepożądanych interakcji u pacjentów przyjmujących lamiwudynę jednocześnie ze zwykle stosowanymi lekami immunosupresyjnymi (np. cyklosporyną A). Jednakże formalne badania dotyczące interakcji nie były przeprowadzane. Ze względu na podobieństwo, lamiwudyny nie należy podawać jednocześnie z innymi analogami cytydyny, takimi jak emtrycytabina. Ponadto lamiwudyny nie należy stosować z innymi lekami zawierającymi lamiwudynę. In vitro lamiwudyna hamuje wewnątrzkomórkową fosforylację kladrybiny, co w warunkach klinicznych może prowadzić do utraty skuteczności kladrybiny stosowanej w skojarzeniu. Także niektóre objawy kliniczne potwierdzają możliwość występowania interakcji lamiwudyny z kladrybiną. Dlatego jednoczesne stosowanie lamiwudyny z kladrybiną nie jest zalecane.
Ciąża i laktacja
Wiele danych dotyczących kobiet ciężarnych (ponad 1000 opisanych przypadków narażenia) wskazuje na brak toksyczności wywołującej wady rozwojowe. Lamiwudyna może być stosowana w czasie ciąży, jeśli jest to klinicznie konieczne. U pacjentek leczonych lamiwudyną, które następnie zaszły w ciążę, należy rozważyć możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu leczenia lamiwudyną. Na podstawie obserwacji ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu zakażenia HIV, osoczowe stężenia lamiwudyny u karmionych piersią osesków matek leczonych z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (mniej niż 4% stężeń w surowicy matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych, gdy karmione piersią niemowlęta osiągają 24 tydzień życia. Całkowita ilość lamiwudyny przyjętej przez karmione piersią niemowlę jest bardzo mała i dlatego może prowadzić do ekspozycji wywołującej suboptymalne działanie przeciwwirusowe. WZW B u matki nie jest przeciwwskazaniem do karmienia piersią, jeżeli u noworodka zostało zastosowane właściwe postępowanie przeciw WZW B przy urodzeniu, a nie ma dowodów na to, że małe stężenia lamiwudyny w mleku kobiecym wywołują działania niepożądane u karmionych piersią niemowląt. Dlatego karmienie piersią może być rozważane u kobiet zdolnych do karmienia, leczonych lamiwudyną z powodu zakażenia HBV, biorąc pod uwagę korzyści karmienia piersią dla dziecka, oraz korzyści z leczenia dla kobiety. W przypadku przeniesienia zakażenia HBV, pomimo zastosowanych odpowiednich środków zapobiegawczych, należy rozważyć przerwanie karmienia piersią, aby zmniejszyć ryzyko powstawania u dziecka mutantów opornych na lamiwudynę. Badania dotyczące rozrodczości przeprowadzone na zwierzętach nie wykazały wpływu na płodność samców i samic. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów.
Działania niepożądane
Występowanie działań niepożądanych i nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (z wyjątkiem zwiększenia aktywności AlAT i CK, patrz poniżej) było podobne w grupie placebo i u pacjentów leczonych lamiwudyną. Najczęściej obserwowanymi działaniami niepożądanymi były: złe samopoczucie i zmęczenie, zakażenia dróg oddechowych, dyskomfort w obrębie gardła i migdałków, bóle głowy, dyskomfort i bóle brzucha, nudności, wymioty i biegunka. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (nieznana) trombocytopenia. Zaburzenia układu immunologicznego: (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zaostrzenie zapalenia wątroby, wykrywane głównie jako zwiększenie aktywności AlAT, zgłaszano zarówno w czasie podawania lamiwudyny, jak i po jej odstawieniu. Większość przypadków była samoograniczająca się, aczkolwiek w bardzo rzadkich przypadkach obserwowano zgony. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) zwiększenie aktywności CK, choroby mięśni, w tym bóle i kurcze mięśniowe w badaniach III fazy częstość obserwowana w grupie otrzymującej lamiwudynę była nie większa niż w grupie placebo; (nieznana) rozpad mięśni poprzecznie prążkowanych. Na podstawie ograniczonych danych dotyczących dzieci w wieku 2-17 lat nie zidentyfikowano nowych kwestii dotyczących bezpieczeństwa, w porównaniu do dorosłych. Inne szczególne grupy pacjentów: u pacjentów z zakażeniem HIV stwierdzono przypadki zapalenia trzustki i obwodowej neuropatii (lub parestezji). U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B nie obserwowano różnic w częstości występowania tych działań niepożądanych pomiędzy grupą pacjentów leczonych lamiwudyną i grupą pacjentów otrzymujących placebo. W trakcie leczenia pacjentów zakażonych HIV kombinacją analogów nukleozydów stwierdzano przypadki kwasicy mleczanowej, czasami zakończone zgonem, zazwyczaj związane z ciężką hepatomegalią i stłuszczeniem wątroby. Rzadko donoszono o występowaniu kwasicy mleczanowej u pacjentów z zapaleniem wątroby typu B otrzymującym lamiwudynę.
Przedawkowanie
Podawanie bardzo dużych dawek lamiwudyny w badaniach toksyczności ostrej u zwierząt nie powodowało żadnej toksyczności narządowej. Istnieją nieliczne doniesienia na temat skutków ostrego przedawkowania u ludzi. Nie było przypadków śmiertelnego przedawkowania, a pacjenci powracali do zdrowia. Nie rozpoznano żadnych charakterystycznych podmiotowych i przedmiotowych objawów przedawkowania lamiwudyny. Jeżeli nastąpi przedawkowanie, należy obserwować pacjenta i zastosować standardowe postępowanie objawowe. Ponieważ lamiwudyna ulega dializie, można zastosować hemodializę, mimo że nie badano jeszcze tej metody leczenia przedawkowania lamiwudyny.
Działanie
Lamiwudyna jest lekiem przeciwwirusowym, który jest aktywny wobec wirusa zapalenia wątroby typu B, zarówno w badaniach przeprowadzonych na liniach komórkowych, jak i u doświadczalnie zakażonych zwierząt.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 100 mg lamiwudyny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz B
Kasze i makarony
B
D
