Przewlekła białaczka limfocytowa (stadium choroby B lub C wg klasyfikacji Bineta) - leczenie pierwszego rzutu u chorych, u których nie jest zalecane stosowanie schematów chemioterapii zawierających fludarabinę. Chłoniaki nieziarnicze o powolnym przebiegu - w monoterapii u chorych z progresją w trakcie lub przed upływem 6 m-cy od zakończenia leczenia rytuksymabem lub schematami zawierającymi rytuksymab. Szpiczak mnogi (stadium II z progresją lub stadium III wg klasyfikacji Durie-Salmona) - leczenie pierwszego rzutu w skojarzeniu z prednizonem, u chorych w wieku powyżej 65 lat, nie kwalifikujących się do zabiegu autologicznego przeszczepiania komórek macierzystych szpiku, u których obecność istotnej klinicznie neuropatii w czasie rozpoznania uniemożliwia leczenie schematami zawierającymi talidomid lub bortezomib.

Monoterapia w przypadku przewlekłej białaczki limfocytowej. Dawka 100 mg/m² pc. chlorowodorku bendamustyny w 1. i 2. dniu cyklu; co 4 tyg. do 6 razy. Monoterapia w przypadku chłoniaków nieziarniczych o powolnym przebiegu opornych na rytuksymab. Dawka 120 mg/m² pc. chlorowodorku bendamustyny w 1. i 2. dniu cyklu; co 3 tyg. co najmniej 6 razy. Szpiczak mnogi: chlorowodorek bendamustyny w dawce 120-150 mg/m² pc. w 1. i 2. dniu, prednizon w dawce 60 mg/m² pc., dożylnie lub doustnie w dniach od 1. do 4.; co 4 tyg. Leczenie należy przerwać lub odroczyć jeżeli liczba leukocytów i/lub płytek krwi zmniejszy się odpowiednio poniżej 3000/µl lub 75 000/µl. Leczenie można wznowić, gdy liczba leukocytów zwiększy się powyżej 4000 µl, a płytek krwi powyżej 100 000/µl. Najmniejszą liczbę leukocytów i płytek krwi obserwuje się po 14-20 dniach. Regeneracja następuje zazwyczaj po 3-5 tyg. Zaleca się ścisłe kontrolowanie morfologii krwi w trakcie przerw między kolejnymi podaniami leku. W przypadku wystąpienia toksyczności niehematologicznej dawka leku powinna być zmniejszona w oparciu o najwyższy zaobserwowany stopień toksyczności wg klasyfikacji CTC (ang. CTC) w poprzedzającym cyklu leczenia. W przypadku wystąpienia toksyczności trzeciego stopnia zalecane jest zmniejszenie dawki o 50%. W przypadku wystąpienia toksyczności czwartego stopnia zalecane jest przerwanie leczenia. Jeśli konieczna jest zmiana dawkowania, nową, obliczoną indywidualnie, zredukowaną dawkę należy zastosować zarówno w 1., jak i 2. dniu modyfikowanego cyklu leczenia. Zaburzenia czynności wątroby: w oparciu o dane farmakokinetyczne, nie ma konieczności dostosowania dawkowania u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy <1,2 mg/dl). Zmniejszenie dawki o 30% jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy 1,2-3,0 mg/dl). Nie ma danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Zaburzenia czynności nerek: na podstawie danych farmakokinetycznych stwierdzono, że nie jest konieczne dostosowanie dawkowania leku u pacjentów z Cr_Cl >10 ml/min. Doświadczenie dotyczące stosowania leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek jest ograniczone. Dzieci i młodzież. Nie ma doświadczenia ze stosowaniem chlorowodorku bendamustyny u dzieci i młodzieży. Pacjenci w podeszłym wieku. Nie ma danych, które wskazywałyby na konieczność dostosowania dawkowania u pacjentów w podeszłym wieku.

Podawać we wlewie dożylnym przez 30-60 min. Podawanie leku musi odbywać się pod nadzorem lekarza przeszkolonego i doświadczonego w stosowaniu leków cytostatycznych. Zaburzenie czynności szpiku może być związane ze zwiększeniem toksyczności hematologicznej chemioterapii. Dlatego też leczenia nie należy rozpoczynać, jeśli liczba leukocytów i/lub płytek krwi jest mniejsza niż odpowiednio 3000/µl lub 75 000/µl.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby (stężenie bilirubiny w surowicy >3,0 mg/dl). Żółtaczka. Ciężkie zahamowanie czynności szpiku kostnego i ciężkie zmiany morfologii krwi (zmniejszenie liczby leukocytów poniżej 3000/µl i/lub liczby płytek krwi poniżej 75 000/µl). Rozległy zabieg chirurgiczny wykonany w okresie krótszym niż 30 dni przed rozpoczęciem leczenia. Zakażenia, zwłaszcza przebiegające z leukocytopenią. Szczepienie przeciw żółtej febrze.

Mielosupresja. U pacjentów leczonych chlorowodorkiem bendamustyny może wystąpić zahamowanie czynności szpiku. W przypadku wystąpienia mielosupresji wywołanej leczeniem należy przynajmniej raz w tygodniu kontrolować liczbę leukocytów i płytek krwi, stężenie hemoglobiny oraz liczbę neutrofili. Zalecana liczba leukocytów i płytek krwi przed rozpoczęciem kolejnego cyklu terapii to odpowiednio >4000/µl i >100 000/µl. Odnotowano występowanie zakażeń, w tym zapalenia płuc i posocznicy. W rzadkich przypadkach zakażenie wynikało z hospitalizacji, prowadziło do wstrząsu septycznego i zgonu. Pacjenci z neutropenią i/lub limfopenią leczeni chlorowodorkiem bendamustyny są bardziej podatni na zakażenia. Pacjenci z mielosupresją wywołaną leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny powinni zostać uprzedzeni o konieczności skontaktowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia objawów podmiotowych i przedmiotowych zakażenia, włączając gorączkę lub objawy ze strony układu oddechowego. Odnotowano występowanie reakcji skórnych, takich jak: wysypka, toksyczne reakcje skórne oraz wykwity pęcherzowe. Niektóre z tych reakcji wystąpiły u chorych, u których chlorowodorek bendamustyny podawany był w skojarzeniu z innymi lekami przeciwnowotworowymi, stąd dokładny związek nie został określony. Jeśli reakcje skórne wystąpią, mogą nasilić się w trakcie leczenia. Jeśli reakcje skórne będą nasilać się, leczenie należy wstrzymać lub przerwać. W przypadku wystąpienia ciężkich reakcji skórnych o prawdopodobnym związku z podaniem chlorowodorku bendamustyny, leczenie należy przerwać. Pacjenci z zaburzeniami pracy serca: w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny należy dokładnie monitorować stężenie potasu we krwi oraz uzupełniać potas, gdy stężenie zmniejszy się <3,5 mEq/l. Należy wykonać kontrolne badanie EKG. Można stosować środki przeciwwymiotne do objawowego leczenia nudności i wymiotów. W badaniach klinicznych z zastosowaniem chlorowodorku bendamustyny obserwowano przypadki zespołu rozpadu guza. Objawy rozwijają się zwykle w ciągu 48 h od podania pierwszej dawki chlorowodorku bendamustyny i bez odpowiedniego postępowania terapeutycznego ich następstwem może być ostra niewydolność nerek i zgon pacjenta. Środki zapobiegawcze obejmują odpowiednie nawodnienie, dokładne monitorowanie parametrów biochemicznych krwi, szczególnie stężenia potasu oraz kwasu moczowego. Można rozważyć zastosowanie allopurynolu w ciągu pierwszych 1-2 tyg. leczenia chlorowodorkiem bendamustyny, nie jest to jednak standard postępowania. Odnotowano kilka przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka podczas jednoczesnego stosowania bendamustyny i allopurynolu. Reakcje anafilaktyczne w trakcie wlewu chlorowodorku bendamustyny obserwowane były często w badaniach klinicznych. Objawy są zwykle łagodne i obejmują gorączkę, dreszcze, świąd i wysypkę. W rzadkich przypadkach wystąpiły ciężkie reakcje anafilaktyczne i rzekomoanafilaktyczne. Po pierwszym cyklu leczenia należy zapytać pacjenta o objawy sugerujące wystąpienie reakcji związanych z podaniem leku. U chorych, u których obserwowano odczyny związane z wlewem w trakcie poprzednich cykli, należy rozważyć zastosowanie leków przeciwhistaminowych, przeciwgorączkowych oraz glikokortykosteroidów, w celu zapobieżenia wystąpienia ciężkich reakcji podczas wykonywania wlewu w kolejnych cyklach leczenia. U pacjentów, u których wystąpiły reakcje alergiczne 3. stopnia lub cięższe, zazwyczaj nie kontynuuje się leczenia. Chlorowodorek bendamustyny jest lekiem o działaniu teratogennym i mutagennym. Kobiety nie powinny zachodzić w ciążę w trakcie leczenia. Mężczyźni nie powinni decydować się na poczęcie dziecka w trakcie leczenia i w ciągu 6 m-cy po jego zakończeniu. Przed rozpoczęciem leczenia chlorowodorkiem bendamustyny powinni też zasięgnąć porady na temat możliwości przechowania nasienia ze względu na ryzyko wywołania przez produkt leczniczy nieodwracalnej bezpłodności. Jeśli dojdzie do pozanaczyniowego podania produktu leczniczego, należy natychmiast przerwać wlew i po krótkiej aspiracji usunąć igłę. Następnie schłodzić okolicę, w której doszło do wynaczynienia leku. Zalecane jest także uniesienie kończyny górnej. Dodatkowe zastosowanie leczenia, np. podanie glikokortykosteroidów, nie przynosi jednoznacznych korzyści. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu leczniczego na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednakże w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny odnotowano objawy takie jak: ataksja, neuropatia obwodowa oraz senność. Należy poinstruować pacjenta, aby unikał wykonywania potencjalnie ryzykownych czynności, takich jak prowadzenie samochodu czy obsługa maszyn, jeśli wystąpią u niego opisane objawy.

Nie przeprowadzono badań in vivo dotyczących interakcji. Podczas stosowania chlorowodorku bendamustyny w skojarzeniu z lekami o działaniu mielosupresyjnym może dojść do nasilenia działania tego produktu leczniczego i/lub jednocześnie stosowanych leków na szpik kostny. Każdy rodzaj leczenia wpływającego na pogorszenie stanu ogólnego pacjenta lub zahamowanie czynności szpiku może nasilać toksyczność chlorowodorku bendamustyny. Jednoczesne stosowanie chlorowodorku bendamustyny z cyklosporyną lub takrolimusem może spowodować nadmierne działanie immunosupresyjne obarczone ryzykiem wystąpienia zespołu limfoproliferacyjnego. Leki cytostatyczne mogą powodować zmniejszenie zdolności wytwarzania przeciwciał po podaniu szczepionek zawierających żywy materiał wirusowy i zwiększenie ryzyka zakażeń prowadzących do zgonu. Ryzyko to jest większe u pacjentów, u których czynność układu odpornościowego jest zmniejszona w związku chorobą podstawową. Bendamustyna jest metabolizowana z udziałem izoenzymu 1A2 cytochromu P450 (CYP). Istnieje zatem możliwość interakcji z inhibitorami CYP1A2, takimi jak: fluwoksamina, cyprofloksacyna, acyklowir i cymetydyna.

Nie ma wystarczających danych dotyczących stosowania chlorowodorku bendamustyny u kobiet w ciąży. W badaniach nieklinicznych, chlorowodorek bendamustyny wykazywał działanie embrio-/ fetoletalne, teratogenne i genotoksyczne. Chlorowodorek bendamustyny nie powinien być stosowany u kobiet w ciąży, o ile nie jest to bezwzględnie konieczne. Matka powinna zostać poinformowana o istnieniu ryzyka dla płodu. Jeśli leczenie chlorowodorkiem bendamustyny jest konieczne w czasie ciąży lub gdy pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania leku, powinna być poinformowana o ryzyku dla nienarodzonego dziecka oraz pozostawać pod ścisłą opieką lekarską. Należy rozważyć konsultację genetyczną. Kobiety w okresie rozrodczym powinny stosować skuteczną metodę antykoncepcji zarówno przed, jak i w trakcie leczenia chlorowodorkiem bendamustyny. Mężczyźni leczeni chlorowodorkiem bendamustyny nie powinni decydować się na poczęcie dziecka w trakcie leczenia oraz przez 6 m-cy po zakończeniu leczenia. Należy doradzić pacjentowi pobranie i przechowanie nasienia przed rozpoczęciem leczenia ze względu na możliwość wywołania przez chlorowodorek bendamustyny nieodwracalnej bezpłodności. Nie ustalono czy chlorowodorek bendamustyny przenika do mleka ludzkiego, dlatego też jego stosowanie jest przeciwwskazane w okresie karmienia piersią. Karmienie piersią musi być przerwane podczas leczenia chlorowodorkiem bendamustyny.

Najczęstsze działania niepożądane chlorowodorku bendamustyny to objawy hematologiczne (leukopenia, małopłytkowość), toksyczność dermatologiczna (reakcje alergiczne), objawy ogólnoustrojowe (gorączka), objawy ze strony przewodu pokarmowego (nudności, wymioty). Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia; (rzadko) posocznica; (bardzo rzadko) pierwotne atypowe zapalenie płuc. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy): (często) zespół rozpadu guza. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) leukopenia, małopłytkowość; (często) krwotok, niedokrwistość, neutropenia; (bardzo rzadko) hemoliza. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje nadwrażliwości; (rzadko) reakcja anafilaktyczna, reakcja rzekomo-anafilaktyczna; (bardzo rzadko) wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia układu nerwowego: (często) bezsenność; (rzadko) senność, bezgłos; (bardzo rzadko) zaburzenia smaku, parestezja, obwodowa neuropatia czuciowa, zespół antycholinergiczny, zaburzenia neurologiczne, ataksja, zapalenie mózgu. Zaburzenia serca: (często) zaburzenia czynności serca, takie jak kołatanie serca, dławica piersiowa, zaburzenia rytmu serca; (niezbyt często) wysięk do osierdzia; (bardzo rzadko) tachykardia, zawał serca, niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) niedociśnienie tętnicze, nadciśnienie tętnicze; (rzadko) ostra niewydolność krążenia; (bardzo rzadko) zapalenie żył. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) zaburzenia czynności płuc; (bardzo rzadko) włóknienie płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, wymioty; (często) biegunka, zaparcia, zapalenie błony śluzowej jamy ustnej; (bardzo rzadko) krwotoczne zapalenie przełyku, krwawienie z przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) łysienie, zaburzenia skórne; (rzadko) rumień, zapalenie skóry, świąd, wysypka plamisto-grudkowa, nadmierna potliwość. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zanik miesiączki; (bardzo rzadko) bezpłodność. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zapalenie błon śluzowych, osłabienie, gorączka; (często) ból, dreszcze, odwodnienie, jadłowstręt; (bardzo rzadko) niewydolność wielonarządowa. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zwiększenie stężenia kreatyniny, zwiększenie stężenia mocznika; (często) zwiększenie aktywności AspAT/AlAT, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej, zwiększenie stężenia bilirubiny, hipokaliemia. Odnotowano niewielką liczbę przypadków zespołu Stevens-Johnsona oraz toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka u chorych, którzy otrzymywali bendamustynę w skojarzeniu z allopurynolem lub w skojarzeniu z allopurynolem i rytuksymabem. Wskaźnik CD4/CD8 może być zmniejszony. Obserwowano zmniejszenie liczby limfocytów. U pacjentów z immunosupresją ryzyko zakażenia (np. wirusem półpaśca) może być zwiększone. Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu martwicy po przypadkowym podaniu pozanaczyniowym, toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka, zespołu rozpadu guza oraz anafilaksji. Istnieją doniesienia o rozwoju wtórnych nowotworów, m.in. zespołu mielodysplastycznego, zaburzeń mieloproliferacyjnych, ostrej białaczki szpikowej oraz raka odoskrzelowego. Ich związek z leczeniem chlorowodorkiem bendamustyny nie został ustalony.

Podczas podawania leku w 30-minutowym wlewie dożylnym, raz na 3 tyg., maks. tolerowana dawka chlorowodorku bendamustyny wynosiła 280 mg/m². Kardiologiczne objawy niepożądane 2. stopnia wg CTC z odpowiadającymi zmianami niedokrwiennymi w EKG uznane zostały za objawy ograniczające dawkę. W kolejnym badaniu, w którym chlorowodorek bendamustyny podawano w 30-minutowym wlewie w dniach 1. i 2., co 3 tyg., maks. tolerowana dawka wynosiła 180 mg/m². Toksyczność ograniczająca dawkę stanowiła małopłytkowość 4. stopnia. Kardiologiczne objawy niepożądane nie miały wpływu na dawkowanie leku w tym badaniu. Postępowanie w przypadku przedawkowania. Swoista odtrutka nie istnieje. Skutecznymi środkami zaradczymi ograniczającymi hematologiczne działania niepożądane mogą być: przeszczepienie szpiku kostnego, przetoczenie produktów krwiopochodnych (masa płytkowa, koncentrat krwinek czerwonych) lub podanie hematopoetycznych czynników wzrostu. Chlorowodorek bendamustyny i jego metabolity są usuwane z organizmu dializą jedynie w nieznacznym stopniu.

Chlorowodorek bendamustyny jest alkilującym lekiem przeciwnowotworowym o wyjątkowych właściwościach. Działanie przeciwnowotworowe i cytobójcze tego leku wynika przede wszystkim z tworzenia wiązań krzyżowych pojedynczej i podwójnej nici DNA w drodze alkilacji. W rezultacie dochodzi do zaburzenia czynności macierzy DNA, syntezy i naprawy DNA. Skuteczność przeciwnowotworową chlorowodorku bendamustyny udowodniono w szeregu badań in vitro przeprowadzonych z wykorzystaniem różnych linii ludzkich komórek nowotworowych (raka piersi, niedrobnokomórkowego i drobnokomórkowego raka płuc, raka jajnika i różnych białaczek) oraz w badaniach in vivo na różnych doświadczalnych modelach nowotworowych z guzami występującymi u myszy, szczurów i ludzi (czerniak, rak piersi, mięsak, chłoniak, białaczka i drobnokomórkowy rak płuc).

1 ml konc. roztw. do inf. zawiera 2,5 mg chlorowodorku bendamustyny.

Chłoniak nieziarniczy guzkowy [grudkowy] C82

Chłoniak nieziarniczy rozlany C83

Szpiczak mnogi i nowotwory złośliwe z komórek plazmatycznych C90

Przewlekła białaczka limfocytowa C91.1

L01AA09 - Bendamustyna

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Upośledza !

Produkt leczniczy, który może wpływać upośledzająco na sprawność psychofizyczną; jeżeli przepisana dawka i droga podania wskazują, że w okresie stosowania może pojawić się wyraźne upośledzenie sprawności psychomotorycznej, to należy udzielić pacjentowi wskazówek co do zachowania szczególnej ostrożności w zakresie prowadzenia pojazdów lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu bądź uprzedzić o konieczności czasowego zaniechania takich czynności.