Wskazania
Hipercholesterolemia. Leczenie pierwotnej hipercholesterolemii lub mieszanej dyslipidemii, jako uzupełnienie diety, gdy reakcja na dietę i inne niefarmakologiczne metody leczenia (np. ćwiczenia fizyczne, zmniejszenie mc.) jest niewystarczająca. Leczenie rodzinnej homozygotycznej hipercholesterolemii, jako uzupełnienie diety i innych metod prowadzących do zmniejszenia stężenia lipidów (np. aferezy LDL) lub gdy metody te okażą się niewłaściwe. Zapobieganie zdarzeniom ze strony układu sercowo-naczyniowego. Zmniejszenie śmiertelności i zachorowalności na choroby serca i naczyń u pacjentów z objawową miażdżycą naczyń mięśnia sercowego lub cukrzycą, z prawidłowym lub podwyższonym stężeniem cholesterolu, jako leczenie wspomagające, mające na celu skorygowanie innych czynników ryzyka i uzupełnienie innej terapii zapobiegającej chorobom serca.
Dawkowanie
Zakres dawkowania wynosi 5-80 mg/dobę w jednorazowej dawce przyjmowanej doustnie wieczorem. W razie konieczności dostosowanie dawki należy przeprowadzać w odstępach co najmniej 4 tyg. aż do maks. pojedynczej dawki 80 mg/dobę przyjmowanej wieczorem. Dawkę 80 mg zaleca się tylko pacjentom z ciężką hipercholesterolemią i dużym ryzykiem powikłań ze strony układu sercowo-naczyniowego, u których nie osiągnięto celów leczenia podczas stosowania mniejszych dawek oraz gdy spodziewane korzyści przewyższają potencjalne ryzyko. Hipercholesterolemia: pacjent powinien stosować standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu i kontynuować ją podczas leczenia symwastatyną. Zazwyczaj stosowaną początkową dawką symwastatyny jest 10-20 mg przyjmowane raz/dobę, wieczorem. U pacjentów, u których konieczne jest znaczne zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL (powyżej 45%), początkowa dawka może wynosić 20-40 mg raz/dobę, wieczorem. W razie potrzeby dawkę należy zwiększać według zasad opisanych powyżej. Rodzinna homozygotyczna hipercholesterolemia: na podstawie wyników kontrolowanych badań klinicznych, zalecana dawka symwastatyny wynosi 40 mg/dobę w jednorazowej dawce wieczorem lub 80 mg/dobę w 3 dawkach podzielonych: 20 mg rano, 20 mg w porze obiadowej i 40 mg wieczorem. Symwastatynę należy stosować u tych pacjentów jako leczenie uzupełniające inne metody zmniejszające stężenie lipidów (np. aferezę LDL) lub wtedy, gdy metody te są niedostępne. Zapobieganie chorobom serca i naczyń: u pacjentów z wysokim ryzykiem choroby wieńcowej serca (CHD) z hiperlipidemią lub bez hiperlipidemii zazwyczaj stosuje się od 20-40 mg symwastatyny na dobę w pojedynczej dawce przyjmowanej wieczorem. Leczenie farmakologiczne należy rozpocząć jednocześnie z wprowadzeniem odpowiedniej diety i ćwiczeń fizycznych. Ewentualne dostosowanie dawki należy przeprowadzać według opisanych wcześniej zasad. Leczenie skojarzone. Symwastatyna jest skuteczna w monoterapii lub w leczeniu skojarzonym z sekwestrantami kwasów żółciowych. Symwastatynę należy przyjmować na 2 h przed przyjęciem wyżej wymienionych produktów leczniczych lub po upływie co najmniej 4 h po ich podaniu. U pacjentów otrzymujących cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, inne fibraty (oprócz fenofibratu), dawka jednocześnie podawanej symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących amiodaron lub werapamil jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg/dobę. U pacjentów przyjmujących diltiazem lub amlodypinę jednocześnie z symwastatyną, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 40 mg/dobę. Dawkowanie w niewydolności nerek. U pacjentów z umiarkowaną niewydolnością nerek zmiana dawkowania nie jest konieczna U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (ClCr < 30 ml/min) należy starannie rozważyć stosowanie symwastatyny w dawce dobowej większej niż 10 mg i w razie konieczności ostrożnie rozpocząć jej podawanie. Stosowanie u pacjentów w podeszłym wieku. Dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Dzieci i młodzież. U dzieci i młodzieży (chłopcy w II fazie rozwoju i powyżej wg skali Tannera i dziewczęta, które są przynajmniej rok po rozpoczęciu miesiączkowania, w wieku 10-17 lat) z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią, zwykle zalecaną dawką początkową jest 10 mg raz/dobę wieczorem. Przed zastosowaniem symwastatyny u dzieci i młodzieży należy zalecić standardową dietę zmniejszającą stężenie cholesterolu w surowicy krwi; dietę należy kontynuować podczas leczenia symwastatyną. Zalecany zakres dawek wynosi 10-40 mg/dobę; maks. zalecaną dawką jest 40 mg/dobę. Dawki należy zróżnicować w zależności od zalecanego sposobu leczenia zgodnie z zaleceniami stosowania leku u dzieci i młodzieży. Dawkę należy dostosowywać w odstępach 4-tyg. lub dłuższych. Doświadczenia dotyczące stosowania symwastatyny u dzieci przed okresem dojrzewania są ograniczone.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Czynna choroba wątroby lub niewyjaśnione, utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Ciąża i okres karmienia piersią. Jednoczesne stosowanie silnych inhibitorów enzymu CYP3A4 (np. itrakonazolu, ketokonazolu, pozakonazolu, inhibitorów proteazy HIV (np. nelfinawir), erytromycyny, klarytromycyny, telitromycyny i nefazodonu).
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Symwastatyna czasami powoduje miopatię, objawiającą się bólem, wrażliwością lub osłabieniem mięśni i zwiększeniem aktywności kinazy kreatynowej (CK) ponad 10 x powyżej górnej granicy wartości uznanej za prawidłową (ULN). Miopatia czasami przekształca się w rabdomiolizę z ostrą niewydolnością nerek spowodowaną mioglobinurią lub bez niej, w bardzo rzadkich przypadkach ze skutkiem śmiertelnym. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest zależne od dawki. W badaniach klinicznych, w których 41 413 pacjentom podawano symwastatynę, 24 747 pacjentów (ok. 60%) włączono do badań, których średni okres obserwacji wynosił co najmniej 4 lata, przypadki miopatii wystąpiły u ok. 0,03%, 0,08% i 0,61% po zastosowaniu dawek odpowiednio 20 mg, 40 mg i 80 mg/dobę. W badaniach tych pacjenci byli dokładnie monitorowani, a niektóre produkty lecznicze mogące powodować interakcje zostały wykluczone. W badaniu klinicznym, w którym pacjenci po przebytym zawale mięśnia sercowego byli leczeni 80 mg/dobę (średni okres obserwacji wynosił 6,7 roku), przypadki miopatii wystąpiły u około 1,0 %, w porównaniu z 0,02% u pacjentów, u których stosowano dawkę 20 mg/dobę. Ok. połowa przypadków miopatii wystąpiła w 1-szym roku leczenia. W każdym kolejnym roku częstość występowania miopatii wyniosła w przybliżeniu 0,1 %. Zgłoszono bardzo rzadkie przypadki wystąpienia immunozależnej miopatii martwiczej (ang.IMNM) w trakcie leczenia statynami lub po jego zakończeniu. Cechy kliniczne IMNM to utrzymujące się osłabienie mięśni proksymalnych oraz zwiększona aktywność kinazy kreatynowej w surowicy, utrzymująca się mimo przerwania leczenia statynami. W celu ułatwienia interpretacji wyniku badania, aktywności kinazy kreatynowej (CK) nie należy oznaczać po forsownym wysiłku lub gdy istnieje inna prawdopodobna przyczyna zwiększonej aktywności enzymu. W przypadku, gdy aktywność CK znacząco (ponad 5 x) przewyższa górną granicę wartości uznanej za prawidłową, pomiar należy powtórzyć po 5-7 dniach, aby potwierdzić jego wynik. Wszystkich pacjentów, którzy rozpoczynają leczenie symwastatyną lub którzy są w trakcie zwiększania dawki produktu leczniczego należy poinformować o możliwości wystąpienia miopatii i konieczności niezwłocznego zgłaszania lekarzowi niewyjaśnionego bólu, tkliwości lub osłabienia mięśni. Ostrożnego leczenia wymagają pacjenci, u których występują czynniki predysponujące do wystąpienia rabdomiolizy. U następujących pacjentów należy oznaczyć referencyjną wartość wyjściową aktywności kinazy kreatynowej przed rozpoczęciem leczenia: w podeszłym wieku, płci żeńskiej, z zaburzoną czynnością nerek, z niewyrównaną niedoczynnością tarczycy, z wcześniej występującymi chorobami mięśni w wywiadzie, u których w przeszłości podanie statyn lub fibratów spowodowało działania niepożądane ze strony mięśni, nadużywających alkoholu. W takich przypadkach zaleca się ocenę stosunku ryzyka terapii do możliwych korzyści i nadzór kliniczny pacjentów. Jeśli u pacjenta wystąpiły wcześniej zaburzenia mięśni spowodowane stosowaniem fibratu lub statyny, leczenie innym produktem leczniczym z tych grup należy rozpoczynać ostrożnie. Leczenia nie należy rozpoczynać w przypadku, gdy aktywność CK jest znacznie podwyższona (> 5 x ULN). Jeśli podczas leczenia statynami wystąpi ból, osłabienie lub skurcze mięśni, należy oznaczyć aktywność CK. Jeśli aktywność enzymu (u pacjenta, który nie był po intensywnym wysiłku) jest znacznie zwiększona (> 5 x ULN), produkt leczniczy należy odstawić. Przerwanie stosowania produktu leczniczego należy rozważyć również w przypadku, gdy objawy mięśniowe są ciężkie i stają się przyczyną codziennego dyskomfortu, nawet przy aktywności CK < 5 x ULN. W razie podejrzewania miopatii z jakiejkolwiek innej przyczyny, należy przerwać stosowanie produktu leczniczego. W przypadku, gdy objawy ustąpią, a aktywność CK powróci do normy, można rozważyć wznowienie leczenia symwastatyną lub rozpoczęcie leczenia inną statyną w najmniejszej dawce i przy ścisłej kontroli stanu zdrowia pacjenta. Większy odsetek miopatii obserwowano u pacjentów, u których zwiększano dawkę do 80 mg. Zaleca się okresowe pomiary CK, ponieważ mogą być przydatne do identyfikacji subklinicznych przypadków miopatii. Nie ma jednak pewności, że takie postępowanie zapobiegnie wystąpieniu miopatii. Stosowanie symwastatyny należy czasowo przerwać na kilka dni przed planowanym dużym zabiegiem chirurgicznym lub w przypadku wystąpienia poważnych chorób wymagających leczenia internistycznego lub chirurgicznego. Postępowanie zmierzające do zmniejszenia ryzyka miopatii spowodowanej interakcją produktów leczniczych. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy zwiększa się istotnie w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i silnymi inhibitorami enzymu CYP3A4 (lekami takimi, jak itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), nefazodon), a także gemfibrozylem, cyklosporyną i danazolem. Ryzyko miopatii i rabdomiolizy jest również zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania innych fibratów lub jednoczesnego stosowania amiodaronu lub werapamilu z dużymi dawkami symwastatyny. Ryzyko zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania diltiazemu lub amlodypiny z 80 mg symwastatyny. Ryzyko wystąpienia miopatii, w tym rabdomiolizy, może nasilać się po jednoczesnym zastosowaniu kwasu fusydowego ze statynami. Z powodu ryzyka interakcji przeciwwskazane jest jednoczesne stosowanie symwastatyny z inhibitorami CYP3A4: itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, wówczas należy przerwać stosowanie symwastatyny. Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i innymi słabszymi inhibitorami CYP3A4: cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem. Podczas leczenia symwastatyną należy unikać picia soku grejpfrutowego. U pacjentów otrzymujących jednocześnie cyklosporynę, danazol, gemfibrozyl, dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg/dobę. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny i gemfibrozylu, o ile korzyść takiego połączenia nie przewyższa zagrożeń. Należy starannie rozważyć korzyść ze skojarzonego leczenia symwastatyną w dawce dobowej 10 mg z innymi fibratami (oprócz fenofibratu), cyklosporyną lub danazolem w stosunku do ryzyka takiego połączenia. Zlecając jednoczesne stosowanie fenofibratu z symwastatyną należy zachować ostrożność, gdyż każdy z tych produktów leczniczych może sam powodować miopatię. Symwastatyny nie wolno stosować jednocześnie z kwasem fusydowym. Zgłaszano przypadki rabdomiolizy (w tym zakończone zgonem) u pacjentów, u których stosowano oba leki jednocześnie. U pacjentów, u których podawanie ogólnoustrojowo kwasu fusydowego uważa się za konieczne, leczenie statynami należy przerwać w czasie stosowania kwasu fusydowego. Pacjentowi trzeba zalecić, aby w razie wystąpienia jakichkolwiek objawów takich jak osłabienie, ból lub tkliwość mięśni, niezwłocznie zgłosił się do lekarza. Leczenie statynami można wznowić po upływie 7 dni od daty podania ostatniej dawki kwasu fusydowego. W wyjątkowych okolicznościach, gdy konieczne jest podawanie ogólnoustrojowe kwasu fusydowego, np. w ramach leczenia ciężkich zakażeń, jednoczesne stosowanie symwastatyny i kwasu fusydowego można rozważyć wyłącznie w indywidualnych przypadkach, pod ścisłym nadzorem lekarza. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach dobowych większych niż 20 mg z amiodaronem lub werapamilem, chyba że kliniczne korzyści przewyższają ryzyko wystąpienia miopatii. Należy unikać jednoczesnego stosowania symwastatyny w dawkach dobowych większych niż 40 mg z dilitiazemem lub amlodypiną, chyba że kliniczne korzyści przewyższają zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Rzadkie przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy obserwowano podczas jednoczesnego podawania inhibitorów reduktazy HMG-CoA i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę), z których każdy może spowodować miopatię w monoterapii. Lekarze rozważający leczenie skojarzone symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę, powinni starannie rozpatrzyć potencjalne korzyści i zagrożenia oraz ściśle monitorować pacjentów w celu wykrycia jakichkolwiek objawów przedmiotowych i podmiotowych bólu mięśni, tkliwości lub osłabienia, szczególnie w pierwszych miesiącach leczenia oraz po zwiększeniu dawki jednego z produktów leczniczych. W okresowej analizie prowadzonego badania klinicznego, niezależna komisja monitorująca bezpieczeństwo stosowania stwierdziła więcej niż oczekiwano przypadków miopatii u pacjentów z Chin, przyjmujących 40 mg symwastatyny oraz 2000 mg kwasu nikotynowego i 40 mg laropiprantu. Z tego względu należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z Chin symwastatyną (zwłaszcza w dawkach 40 mg lub większych) w skojarzeniu z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Ponieważ ryzyko wystąpienia miopatii podczas leczenia statynami jest zależne od dawki, nie zaleca się stosowania u pacjentów z Chin symwastatyny w dawce 80 mg i niacyny (kwasu nikotynowego) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktów zawierających niacynę. Nie wiadomo, czy ryzyko wystąpienia miopatii jest zwiększone u innych pacjentów pochodzenia azjatyckiego leczonych jednocześnie symwastatyną i niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę) lub produktami zawierającymi niacynę. Zaburzenia czynności wątrobowych białek transportujących (OATP) mogą zwiększyć ekspozycję na symwastatynę i ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Zaburzenia czynności białek transportujących mogą wystąpić w wyniku hamującego działania spowodowanego interakcjami leków (np.: cyklosporyny) lub u pacjentów będących nosicielami genotypu SLCO1B1 c.521T>C. U pacjentów nosicieli allelu genu SLCO1B1 (c.521T>C), kodującego zmniejszoną aktywność białka OATP1B1, występuje zwiększona ekspozycja na symwastatynę i zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii. Ryzyko wystąpienia miopatii związanej ze stosowaniem wysokiej dawki symwastatyny (80 mg) ogólnie wynosi ok. 1%, bez przeprowadzania testów genetycznych. W oparciu o wyniki badania SEARCH, u nosicieli homozygotycznego allelu C (CC) leczonych dawką 80 mg ryzyko miopatii wynosi 15% w 1-szym roku, podczas gdy u nosicieli heterozygotycznego allelu C (CT) 1,5%. U pacjentów z najczęściej występującym genotypem (TT) ryzyko wynosi odpowiednio 0,3%. Jeśli jest to możliwe, przed zastosowaniem dawki 80 mg symwastatyny, należy rozważyć przeprowadzenie badania na obecność allelu C jako elementu oceny stosunku korzyści do ryzyka i unikać stosowania wysokich dawek u nosicieli genotypu CC. Jednak stwierdzenie nieobecności tego genu w badaniu genotypu nadal nie wyklucza możliwości wystąpienia miopatii. Niektóre doniesienia sugerują, że statyny jako grupa leków, zwiększają stężenie glukozy we krwi i u niektórych pacjentów z wysokim ryzykiem wystąpienia cukrzycy, mogą powodować hiperglikemię wymagającą opieki diabetologicznej. Ryzyko to, jest jednak równoważone przez zmniejszenie ryzyka naczyniowego związanego ze stosowaniem statyn, i dlatego nie powinno być powodem zaprzestania leczenia statynami. Pacjenci z grupy ryzyka (glikemia na czczo 5,6-6,9 mmol/l, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze) powinni być monitorowani zarówno klinicznie jak i biochemicznie, zgodnie z krajowymi wytycznymi. W badaniach klinicznych stwierdzono utrzymujące się zwiększenie aktywności aminotransferaz (do > 3 x ULN) w surowicy kilku dorosłych pacjentów leczonych symwastatyną. Po przerwaniu leczenia symwastatyną aktywność aminotransferaz zazwyczaj powracała powoli do wartości sprzed leczenia. Zaleca się wykonanie testów wątrobowych przed rozpoczęciem leczenia, a następnie gdy istnieją klinicznie wskazania. U pacjentów, u których dawkę zwiększono do 80 mg, dodatkowe badanie powinno się wykonać przed zwiększeniem dawki produktu leczniczego, kolejne po 3 m-cach, a następnie okresowo (np. co pół roku) przez 1-szy rok leczenia. Szczególnej uwagi wymagają pacjenci, u których wystąpiło zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy: badania należy powtórzyć po krótkim czasie, a następne przeprowadzać częściej. Jeżeli aktywność aminotransferaz wykazuje tendencję do zwiększenia, zwłaszcza, jeśli wzrośnie do 3 x ULN i będzie się utrzymywać, produkt leczniczy należy odstawić. Symwastatynę należy stosować ostrożnie u pacjentów spożywających znaczne ilości alkoholu. Po rozpoczęciu leczenia symwastatyną miało miejsce umiarkowane (< 3 x ULN) zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy. Zmiany te występowały wkrótce po rozpoczęciu leczenia symwastatyną, były przemijające, bezobjawowe i nie wymagały odstawienia produktu leczniczego. Śródmiąższowa choroba płuc. W okresie leczenia niektórymi statynami, w tym symwastatyną, zwłaszcza w terapii długotrwałej stwierdzono przypadki śródmiąższowej choroby płuc. Mogą wystąpić następujące objawy: duszność, kaszel bez odkrztuszania i ogólne pogorszenie stanu zdrowia (zmęczenie, utrata mc. i gorączka). Jeśli lekarz podejrzewa wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, statynę należy odstawić. W kontrolowanych badaniach klinicznych badano bezpieczeństwo i skuteczność symwastatyny u pacjentów w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią u dorastających chłopców w II fazie rozwoju i powyżej wg skali Tannera i dziewcząt, które są przynajmniej rok po rozpoczęciu miesiączkowania. U pacjentów stosujących symwastatynę profil występujących działań niepożądanych był zasadniczo podobny do tych, jakie obserwowano u pacjentów otrzymujących placebo. W tej populacji nie wykonano badań po podaniu dawek większych niż 40 mg. W tym ograniczonym kontrolowanym badaniu nie wykazano dostrzegalnego działania na rozwój lub dojrzewanie seksualne u dorastających chłopców i dziewcząt lub jakiegokolwiek działania na długość cyklu menstruacyjnego u dziewcząt. Podczas stosowania symwastatyny dorastające dziewczęta powinny być konsultowane odnośnie stosowania odpowiednich metod zapobiegania ciąży. U pacjentów poniżej 18 lat skuteczność i bezpieczeństwo stosowania nie były badane w okresach stosowania dłuższych niż 48 tyg. i wpływ długotrwałego działania symwastatyny na dojrzewanie fizyczne, intelektualne i seksualne nie jest znany. Symwastatyna nie była badana u pacjentów poniżej 10 lat ani u dzieci w okresie przed dojrzewaniem ani też u dziewcząt w okresie przed rozpoczęciem miesiączkowania. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Nie powinien on być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Symwastatyna nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Jednak należy pamiętać o rzadkich przypadkach wystąpienia zawrotów głowy, które zgłaszano po wprowadzeniu symwastatyny do obrotu.
Interakcje
Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Interakcje z produktami leczniczymi zmniejszającymi stężenie lipidów, które stosowane w monoterapii mogą spowodować wystąpienie miopatii. Ryzyko miopatii, łącznie z rabdomiolizą, zwiększa się podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny z fibratami. Ponadto istnieje również interakcja farmakokinetyczna z gemfibrozylem, prowadząca do zwiększenia stężenia symwastatyny w osoczu. Podczas jednoczesnego stosowania symwastatyny i fenofibratu nie udowodniono większego ryzyka wystąpienia miopatii niż łączne ryzyko dla każdego z produktów leczniczych stosowanych w monoterapii. Brak odpowiednich danych z zakresu farmakokinetyki i bezpieczeństwa stosowania dotyczących innych fibratów. Rzadkie przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy były związane z podawaniem symwastatyny jednocześnie z niacyną (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). Zalecenia dotyczące jednoczesnego stosowania produktów leczniczych, które wchodzą w interakcje: Silne inhibitory CYP3A4: itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir), nefazodon - jednoczesne stosowanie z symwastatyną jest przeciwwskazane. Gemfibrozyl - należy unikać jednoczesnego stosowania z symwastatyną. Jeśli jest ono konieczne nie należy przekraczać dawki 10 mg symwastatyny/dobę. Cyklosporyna ,danazol ,inne fibraty (z wyjątkiem fenofibratu) - nie przekraczać dawki 10 mg symwastatyny/dobę. Amiodaron, werapamil - nie przekraczać dawki 20 mg symwastatyny/dobę. Diltiazem ,amlodypina - nie przekraczać dawki 40 mg symwastatyny/dobę. Kwas fusydowy - należy dokładnie monitorować pacjentów. Należy rozważyć tymczasowe zaprzestanie leczenia symwastatyną. Sok grejpfrutowy - podczas stosowania symwastatyny należy unikać spożywania soku grejpfrutowego. Symwastatyna jest substratem dla cytochromu P 450 3A4. Silne inhibitory cytochromu P 450 3A4 zwiększają ryzyko miopatii i rabdomiolizy przez zwiększenie aktywności inhibitora reduktazy HMG-CoA w osoczu w trakcie leczenia symwastatyną. Do takich inhibitorów należą itrakonazol, ketokonazol, pozakonazol, erytromycyna, klarytromycyna, telitromycyna, inhibitory proteazy HIV (np. nelfinawir) i nefazodon. Jednoczesne stosowanie itrakonazolu zwiększało ponad 10 x, a telitromycyny 11 x, ekspozycję na kwas symwastatyny (czynny metabolit – β-hydroksykwas). Z tego powodu skojarzone stosowanie z itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, inhibitorami proteazy HIV (np. nelfinawirem), erytromycyną, klarytromycyną, telitromycyną i nefazodonem jest przeciwwskazane. Jeśli leczenie itrakonazolem, ketokonazolem, pozakonazolem, erytromycyną, klarytromycyną lub telitromycyną jest konieczne, stosowanie symwastatyny należy na ten czas przerwać. Ponadto zaleca się ostrożność w przypadku skojarzonego leczenia symwastatyną i słabszymi inhibitorami CYP3A4: cyklosporyną, werapamilem, diltiazemem. Odnotowano rzadkie przypadki rabdomiolizy związane z jednoczesnym stosowaniem symwastatyny i flukonazolu. Ryzyko wystąpienia miopatii i/lub rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania cyklosporyny, zwłaszcza z większymi dawkami symwastatyny. Dlatego u pacjentów leczonych jednocześnie cyklosporyną dawka dobowa symwastatyny nie powinna być większa niż 10 mg. Cyklosporyna zwiększa wartość AUC inhibitora reduktazy HMG-CoA, choć mechanizm tego działania nie został w pełni poznany. Zwiększenie wartości AUC kwasu symwastatyny zachodzi prawdopodobnie częściowo na skutek hamowania enzymu CYP3A4. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania danazolu i większych dawek symwastatyny. Gemfibrozyl zwiększa 1,9-krotnie wartość AUC kwasu symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania szlaku glukuronidacji. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest większe w przypadku jednoczesnego stosowania amiodaronu i większych dawek symwastatyny. W badaniu klinicznym miopatia wystąpiła u 6% pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 80 mg i amiodaron. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie amiodaron dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg/dobę, chyba że korzyść kliniczna przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania werapamilu i symwastatyny w dawce 40 mg lub 80 mg. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne zastosowanie z werapamilem powodowało 2,3-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, częściowo prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Dlatego u pacjentów przyjmujących jednocześnie werapamil dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 20 mg/dobę, chyba że korzyść kliniczna przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy jest zwiększone w przypadku jednoczesnego stosowania diltiazemu i symwastatyny w dawce 80 mg. U pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg jednoczesne podanie diltiazemu nie zwiększało ryzyka miopatii. W badaniu farmakokinetyki jednoczesne stosowanie symwastatyny i diltiazemu powodowało 2,7-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny, prawdopodobnie w wyniku hamowania CYP3A4. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących jednocześnie diltiazem dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 40 mg/dobę, chyba że korzyść kliniczna przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. U pacjentów leczonych amlodypiną jednoczesne podanie symwastatyny w dawce 80 mg zwiększa ryzyko miopatii. U pacjentów stosujących symwastatynę w dawce 40 mg jednoczesne podanie amlodypiny nie zwiększało ryzyka miopatii. W badaniu farmakokinetycznym jednoczesne podawanie symwastatyny i amlodypiny powodowało 1,6-krotne zwiększenie narażenia na kwas symwastatyny. Z tego powodu u pacjentów przyjmujących jednocześnie amlodypinę dawka symwastatyny nie powinna być większa niż 40 mg/dobę, chyba że korzyść kliniczna przewyższa zwiększone ryzyko wystąpienia miopatii i rabdomiolizy. Rzadkie przypadki miopatii i/lub rabdomiolizy były związane z jednoczesnym podawaniem symwastatyny i niacyny (kwasem nikotynowym) w dawkach modyfikujących stężenie lipidów (≥ 1 g/dobę). W badaniu farmakokinetyki podanie kwasu nikotynowego o przedłużonym uwalnianiu w dawce jednorazowej wynoszącej 2 g jednocześnie z symwastatyną w dawce 20 mg spowodowało nieznaczny wzrost wartości pola pod krzywą (AUC) symwastatyny i kwasu symwastatyny oraz wartości Cmax stężenia kwasu symwastatyny w osoczu. Ryzyko wystąpienia miopatii w tym rabdomiolizy może się nasilić po jednoczesnym podaniu ogólnoustrojowym kwasu fusydowego ze statynami. Mechanizm leżący u podłoża tej interakcji (niezależnie od tego, czy ma ona charakter farmakodynamiczny, czy farmakokinetyczny, czy zarówno farmakodynamiczny, jak i farmakokinetyczny) jest jeszcze nieznany. Raportowano o przypadkach rabdomiolizy (także śmiertelnych) wśród pacjentów leczonych takim skojarzeniem. U pacjentów, u których podawanie kwasu fusydowego jest konieczne, leczenie symwastatyną należy przerwać podczas leczenia kwasem fusydowym. Sok z grejpfruta hamuje cytochrom P 450 3A4. Jednoczesne stosowanie symwastatyny i picie dużych ilości soku grejpfrutowego (powyżej 1 l dziennie) powodowało 7-krotne zwiększenie ekspozycji na kwas symwastatyny. Wypicie rano 240 ml soku grejpfrutowego i przyjęcie symwastatyny wieczorem również powodowało 1,9-krotne zwiększenie ekspozycji. Należy więc unikać spożywania soku z grejpfruta jednocześnie z symwastatyną. Odnotowano przypadki miopatii i rabdomiolizy po jednoczesnym podaniu kolchicyny i symwastatyny u pacjentów z niewydolnością nerek. Pacjentów leczonych jednocześnie kolchicyną i symwastatyną należy dokładnie monitorować. Ponieważ ryfampicyna jest silnym induktorem izoenzymu CYP3A4, u pacjentów długotrwale przyjmujących ryfampicynę (np. leczonych na gruźlicę) może wystąpić utrata skuteczności symwastatyny. W badaniu farmakokinetyki produktu leczniczego u zdrowych ochotników stwierdzono zmniejszenie pola pod krzywą (AUC) stężeń osoczowych kwasu symwastatyny o 93%, gdy jednocześnie stosowano ryfampicynę. Symwastatyna nie wpływa hamująco na cytochrom P450 3A4. Dlatego też, symwastatyna nie wpływa na stężenie w osoczu innych substancji metabolizowanych przez cytochrom P450 3A4. W 2 badaniach klinicznych, z których jedno prowadzono u zdrowych ochotników, a drugie u pacjentów z hipercholesterolemią stwierdzono, że symwastatyna w dobowej dawce 20-40 mg umiarkowanie nasila działanie leków przeciwzakrzepowych z grupy kumaryn. Czas protrombinowy, przedstawiany jako międzynarodowy wskaźnik znormalizowany (ang. INR) zwiększał się z 1,7 - 1,8 u ochotników i z 2,6 do 3,4 w grupie pacjentów. W bardzo rzadkich przypadkach wartość INR była zwiększona. U pacjentów leczonych pochodnymi kumaryny czas protrombinowy należy oznaczyć przed rozpoczęciem leczenia symwastatyną i często powtarzać pomiary na początku leczenia w celu upewnienia się, czy nie doszło do znaczących zmian tego parametru. Po osiągnięciu stabilnych wartości czasu protrombinowego pomiary można powtarzać w odstępach czasu zalecanych u pacjentów leczonych kumaryną. Powyższą procedurę należy powtórzyć przy zmianie dawki symwastatyny lub jej odstawieniu. U pacjentów nie otrzymujących leków przeciwzakrzepowych nie zanotowano krwawień lub zmiany wartości czasu protrombinowego wynikających z leczenia symwastatyną.
Ciąża i laktacja
Stosowanie produktu leczniczego jest przeciwwskazane w okresie ciąży. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania symwastatyny i nie przeprowadzono kontrolowanych badań klinicznych u kobiet w ciąży. Istnieją pewne doniesienia na temat wad wrodzonych w wyniku wewnątrzmacicznego narażenia na inhibitory reduktazy HMG-CoA. Jednak analiza prospektywnych badań ok. 200 przypadków kobiet w ciąży otrzymujących podczas I trymestru ciąży symwastatynę lub inny pokrewny inhibitor reduktazy HMG-CoA wykazała, że częstość występowania wad wrodzonych była porównywalna do obserwowanej w normalnej populacji. Ilość ocenianych przypadków była statystycznie wystarczająca do wykluczenia 2,5-krotnego lub większego wzrostu częstości występowania wad wrodzonych w stosunku do częstości wyjściowej. Chociaż nie ma dowodu na to, że częstość występowania wad rozwojowych u potomstwa matek leczonych symwastatyną lub innym pokrewnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA różni się od obserwowanej w ogólnej populacji, leczenie symwastatyną kobiety w ciąży może zmniejszać u płodu stężenie mewalonianu - prekursora biosyntezy cholesterolu. Miażdżyca rozwija się powoli, dlatego odstawienie produktów leczniczych zmniejszających stężenie lipidów podczas ciąży powinno mieć niewielki wpływ na długotrwałe ryzyko związane z pierwotną hipercholesterolemią. Z tego powodu stosowanie symwastatyny u kobiet w ciąży, planujących ciążę lub podejrzewających ciążę jest przeciwwskazane. Leczenie symwastatyną należy wstrzymać w okresie ciąży lub do czasu jej wykluczenia. Nie wiadomo czy symwastatyna lub jej metabolity przenikają do mleka kobiecego. Ponieważ wiele leków przenika do mleka matki i ponieważ symwastatyna może powodować poważne działania niepożądane u niemowląt, nie wolno karmić piersią kobietom leczonym symwastatyną.
Działania niepożądane
Częstość występowania działań niepożądanych, które zgłaszano podczas badań klinicznych i/lub po wprowadzeniu symwastatyny na rynek uszeregowano w oparciu o dane z obszernych, długotrwałych, kontrolowanych placebo badań klinicznych, obejmujących badania HPS i 4S z udziałem, odpowiednio, 20 536 i 4 444 pacjentów. W badaniu HPS odnotowano tylko ciężkie działania niepożądane oraz mialgię i zwiększoną aktywność aminotransferaz i CK w surowicy. W badaniu 4S zanotowano wszystkie wymienione poniżej działania niepożądane. Przypadki, gdy działania niepożądane związane z zastosowaniem symwastatyny występowały rzadziej lub z częstością zbliżoną do grupy placebo, a raporty ze zgłoszeń spontanicznych podawały podobny związek przyczynowy, zakwalifikowano jako „rzadkie”.W badaniu HPS obejmującym 20 536 pacjentów, którym podawano symwastatynę w dawce 40 mg/dobę (n = 10269) lub placebo (n = 10267), profile bezpieczeństwa w obydwu grupach uzyskiwane w ciągu ok. 5 lat trwania badania były porównywalne. Ilość przypadków przerwania leczenia spowodowanego wystąpieniem działań niepożądanych była porównywalna (4,8% u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg w porównaniu do 5,1% w grupie placebo). Częstość występowania miopatii u pacjentów otrzymujących symwastatynę w dawce 40 mg wynosiła mniej niż 0,1%. Zwiększona aktywność aminotransferaz (> 3 x ULN potwierdzona powtórnym badaniem) występowała u 0,21% (n = 21) pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 40 mg, w porównaniu z 0,09% (n = 9) w grupie placebo. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (rzadko) niedokrwistość. Zaburzenia psychiczne: (bardzo rzadko) bezsenność; (nieznana) depresja. Zaburzenia układu nerwowego: (rzadko) ból głowy, parestezje, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (bardzo rzadko) zaburzenia pamięci. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (rzadko) zaparcia, ból brzucha, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, niestrawność, biegunka, nudności, wymioty, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (rzadko) zapalenie wątroby/ żółtaczka; (bardzo rzadko) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (rzadko) wysypka, świąd, łysienie. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (rzadko) miopatia (w tym zapalenie mięśni), rabdomioliza (z lub bez ostrej niewydolności nerek), ból mięśniowy, skurcze mięśni; (nieznana) tendinopatia, czasem powikłana zerwaniem ścięgna, immunozależna miopatia martwicza. W badaniu klinicznym miopatia występowała częściej u pacjentów leczonych symwastatyną w dawce 80 mg/dobę w porównaniu z pacjentami leczonymi dawką 20 mg/dobę (odpowiednio 1,0% vs. 0,02%). Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (nieznana) zaburzenia erekcji. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (rzadko) astenia. Rzadko opisywano przypadki zespołu rzekomej nadwrażliwości z towarzyszącymi mu objawami: obrzękiem naczynioruchowym, zespołem toczniopodobnym, polimialgią reumatyczną, zapaleniem skórno-mięśniowym, zapaleniem naczyń, trombocytopenią, eozynofilią, przyspieszonym ESR OB, zapaleniem stawów i bólami stawów, pokrzywką, nadwrażliwością na światło, gorączką, zaczerwienieniem skóry, dusznością i złym samopoczuciem. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększona aktywność aminotransferaz (AlAT, AspAT, γ GT γ -glutamylotranspeptydazy), zwiększona aktywność fosfatazy zasadowej, zwiększona aktywność kinazy kreatynowej CK. Podczas stosowania statyn odnotowano następujące działania niepożądane: zaburzenia snu, w tym koszmary senne, utrata pamięci, zaburzenia seksualne, cukrzyca: częstość występowania zależy od obecności lub braku czynników ryzyka (glikemia na czczo ≥ 5,6 mmol/L, BMI>30 kg/m2, zwiększone stężenie triglicerydów, nadciśnienie tętnicze w wywiadzie). Dzieci i młodzież: w 48. tyg. badaniach u dzieci i młodzieży (chłopców w II fazie rozwoju i powyżej wg skali Tannera i dziewcząt, przynajmniej rok po rozpoczęciu miesiączkowania) w wieku 10-17 lat z rodzinną heterozygotyczną hipercholesterolemią (n=175), profil bezpieczeństwa i tolerancji w grupie stosującej symwastatynę był podobny do profilu w grupie otrzymującej placebo. Nie jest znany długotrwały wpływ na rozwój fizyczny, intelektualny i seksualny. Brak wystarczających danych po leczeniu trwającym jeden rok.
Przedawkowanie
Do tej pory opisano nieliczne przypadki przedawkowania. Najwyższa przyjęta dawka wynosiła 3,6 g. Wszyscy pacjenci powrócili do zdrowia bez istotnych następstw. Nie ma specyficznych metod leczenia przedawkowania symwastatyny. Należy zastosować leczenie objawowe i podtrzymujące.
Działanie
Po przyjęciu doustnym symwastatyna, która jest nieaktywnym laktonem, ulega w wątrobie hydrolizie do odpowiedniego aktywnego β-hydroksykwasu, będącego silnym inhibitorem reduktazy HMG-CoA (reduktazy 3-hydroksy-3-metyloglutarylo-koenzymu A). Enzym ten katalizuje przekształcenie HMG-CoA w mewalonian (wczesny, ograniczający szybkość reakcji etap biosyntezy cholesterolu). Symwastatyna zmniejsza zarówno prawidłowe, jak i zwiększone stężenie cholesterolu LDL. LDL powstają z lipoprotein o bardzo niskiej gęstości (VLDL) i są katabolizowane głównie za pośrednictwem receptora LDL o wysokim powinowactwie. Mechanizm działania symwastatyny prowadzący do zmniejszenia stężenia LDL może dotyczyć zarówno zmniejszenia stężenia cholesterolu frakcji VLDL, jak i pobudzenia receptora LDL, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania i zwiększenia katabolizmu cholesterolu LDL. W wyniku leczenia symwastatyną znacząco zmniejsza się stężenie apolipoproteiny B. Ponadto symwastatyna umiarkowanie zwiększa stężenie cholesterolu frakcji HDL i zmniejsza stężenie triglicerydów w osoczu. W wyniku tych działań zmniejsza się stosunek cholesterolu całkowitego do cholesterolu HDL oraz cholesterolu LDL do HDL.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 10 mg, 20 mg lub 40 mg symwastatyny.
Alkohol
Grejpfrut
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
Upośledza !
