Wskazania
Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania w leczeniu osób dorosłych i młodzieży w wieku powyżej 12 lat, o mc. co najmniej 40 kg, zakażonych ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV). Przed rozpoczęciem leczenia produktami zawierającymi abakawir należy przeprowadzić badanie obecności alleli HLA-B*5701 u każdego pacjenta zakażonego HIV, niezależnie od pochodzenia rasowego. Abakawiru nie należy stosować u pacjentów, o których wiadomo, że są nosicielami alleli HLA-B*5701.
Dawkowanie
Leczenie powinien zlecać lekarz mający doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Osoby dorosłe i młodzież (o mc. co najmniej 40 kg). Zalecana dawka produktu leczniczego u osób dorosłych i młodzieży to 1 tabl. raz/dobę. Nie należy stosować produktu leczniczego u osób dorosłych i młodzieży o mc. poniżej 40 kg, ponieważ tabl. zawiera ustalone dawki, która nie mogą być zmniejszone. Produkt leczniczy jest produktem złożonym o ustalonych dawkach w postaci tabl. i nie należy przepisywać go pacjentom, u których konieczne jest dostosowanie dawek poszczególnych składników. W przypadku konieczności przerwania stosowania lub dostosowania dawki jednej z substancji czynnych, dostępne są oddzielne produkty zawierające dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę. W takich przypadkach lekarz powinien zapoznać się z dostępną oddzielnie informacją o każdym z tych produktów leczniczych. Pominięcie dawki. W przypadku pominięcia dawki produktu leczniczego, pacjent powinien możliwie jak najszybciej przyjąć pominiętą dawkę, chyba że termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h. Jeżeli termin przyjęcia kolejnej zaplanowanej dawki przypada w czasie krótszym niż 4 h, wówczas pacjent nie powinien przyjmować pominiętej dawki i powinien po prostu powrócić do normalnego schematu przyjmowania leku. Osoby w podeszłym wieku. Dostępne dane na temat stosowania dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny u pacjentów w wieku 65 lat i starszych są ograniczone. Nie ma danych wskazujących na to, aby u pacjentów w podeszłym wieku konieczne było zastosowanie innej dawki niż u młodszych pacjentów dorosłych. Ze względu na związane z wiekiem zaburzenia, takie jak pogorszenie czynności nerek oraz zmiany parametrów hematologicznych, w tej grupie wiekowej zaleca się stosowanie produktu ze szczególną ostrożnością. Zaburzenia czynności nerek. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z ClCr <50 ml/min. Zaburzenia czynności wątroby. Abakawir jest metabolizowany głównie w wątrobie. Brak dostępnych danych klinicznych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, dlatego też nie zaleca się stosowania u nich produktu leczniczego, chyba że uzna się to za konieczne. U pacjentów z lekkimi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów w skali Child-Pugh) konieczne jest ścisłe kontrolowanie stanu pacjenta obejmujące, o ile to możliwe, monitorowanie stężenia abakawiru w osoczu. Dzieci i młodzież. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u dzieci w wieku poniżej 12 lat. Nie ma dostępnych danych.
Uwagi
Produkt leczniczy można przyjmować podczas posiłków lub niezależnie od posiłków.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na dolutegrawir, abakawir lub lamiwudynę, lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Równoczesne podawanie dofetylidu.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Chociaż wykazano, że skuteczna supresja wirusa za pomocą terapii przeciwretrowirusowej znacznie zmniejsza ryzyko przeniesienia zakażenia drogą płciową, nie można wykluczyć resztkowego ryzyka Należy przestrzegać środków ostrożności w celu uniknięcia przeniesienia zakażenia, zgodnie z wytycznymi krajowymi. Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (HSR), jak też mają kilka wspólnych cech, takich jak możliwość wystąpienia gorączki i/lub wysypki z innymi objawami wskazującymi na zmiany wielonarządowe. Klinicznie nie jest możliwe określenie, czy reakcja nadwrażliwości na produkt leczniczy została spowodowana przez abakawir, czy przez dolutegrawir. Reakcje nadwrażliwości obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru, niektóre z nich były zagrażające życiu, a w rzadkich przypadkach zakończyły się zgonem, kiedy nie były właściwie leczone. Ryzyko reakcji nadwrażliwości na abakawir jest duże u pacjentów z dodatnim wynikiem badania obecności alleli HLA-B*5701. Jednak reakcje te były zgłaszane z małą częstością także u pacjentów, którzy nie posiadają tych alleli. W związku z tym należy zawsze przestrzegać następujących zaleceń: status HLA-B*5701 musi być zawsze udokumentowany przed rozpoczęciem leczenia. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem leczniczym u pacjentów, u których występuje HLA-B*5701, ani u pacjentów, u których nie występuje HLA-B*5701 i u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości na abakawir (HSR) podczas wcześniejszego stosowania schematu leczenia zawierającego abakawir. Należy natychmiast przerwać leczenie produktem leczniczym, nawet u pacjentów, którzy nie posiadają alleli HLA-B*5701, jeśli podejrzewa się wystąpienie reakcji nadwrażliwości (HSR). Opóźnienie odstawienia produktu leczniczego po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości może prowadzić do wystąpienia natychmiastowej, zagrażającej życiu reakcji. Należy monitorować stan kliniczny pacjenta, w tym oznaczać aktywność aminotransferaz wątrobowych i stężenie bilirubiny. Po przerwaniu leczenia produktem leczniczym z powodu podejrzenia reakcji nadwrażliwości (HSR), pacjent nie może już nigdy przyjmować produktu leczniczego ani innych produktów leczniczych zawierających abakawir lub dolutegrawir. Ponowne rozpoczęcie stosowania produktu zawierającego abakawir po podejrzeniu wystąpienia reakcji nadwrażliwości może spowodować szybki nawrót objawów w ciągu kilku godz. Nawrót jest zwykle cięższy niż reakcja pierwotna i może wystąpić zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Aby uniknąć ponownego podania abakawiru lub dolutegrawiru, pacjentów, u których podejrzewano wystąpienie reakcji nadwrażliwości, należy poinstruować, aby usunęli pozostałe tabl. produktu leczniczego. W badaniach klinicznych reakcje nadwrażliwości wystąpiły u <1% pacjentów leczonych dolutegrawirem i charakteryzowały się wysypką, objawami ogólnoustrojowymi, a czasem zaburzeniami narządowymi, w tym ciężkimi reakcjami dotyczącymi wątroby. Reakcje nadwrażliwości na abakawir dobrze scharakteryzowano podczas badań klinicznych oraz w okresie obserwacji po wprowadzeniu leku do obrotu. Objawy zwykle występowały w ciągu 1-szych 6 tyg. (mediana czasu do ich wystąpienia wynosiła 11 dni) od rozpoczęcia leczenia abakawirem, chociaż reakcje te mogą wystąpić w dowolnym czasie w trakcie leczenia. Niemal wszystkie reakcje nadwrażliwości na abakawir obejmują gorączkę i/lub wysypkę. Istotne jest, że takie objawy mogą prowadzić do błędnego rozpoznania reakcji nadwrażliwości jako choroby układu oddechowego (zapalenie płuc, zapalenie oskrzeli, zapalenie gardła) lub jako zapalenia żołądka i jelit. Te objawy reakcji nadwrażliwości nasilają się w trakcie leczenia i mogą zagrażać życiu. Objawy zwykle ustępują po odstawieniu abakawiru. Rzadko, u pacjentów, którzy przerwali leczenie abakawirem z przyczyn innych niż objawy reakcji nadwrażliwości, występowały również zagrażające życiu reakcje w ciągu kilku godz. po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem. Ponowne rozpoczęcie podawania abakawiru u tych pacjentów powinno odbywać się w warunkach, gdzie pomoc medyczna jest łatwo dostępna. Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą wystąpić zwiększenie mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Takie zmiany mogą być po części związane z opanowywaniem choroby i ze stylem życia. W niektórych przypadkach można wykazać, że stężenie lipidów zmienia się w następstwie leczenia, jednak brak przekonujących dowodów na związek pomiędzy zwiększeniem mc. i jakąkolwiek określoną terapią. W celu właściwego monitorowania stężeń lipidów i glukozy we krwi, należy postępować zgodnie z przyjętymi wytycznymi odnośnie leczenia zakażeń HIV. Zaburzenia gospodarki lipidowej należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Nie ustalono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów z istotnymi współistniejącymi zaburzeniami czynności wątroby. Nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym przewlekłym aktywnym zapaleniem wątroby, częściej występują zaburzenia czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego i należy ich kontrolować zgodnie z przyjętymi w praktyce standardami. Jeśli są dowody nasilenia choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub zakończenie leczenia. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, otrzymujących leczenie przeciwretrowirusowe, występuje zwiększone ryzyko ciężkich i mogących zakończyć się zgonem działań niepożądanych dotyczących wątroby. Jeśli jednocześnie stosowane są leki przeciwwirusowe w leczeniu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. Produkt leczniczy zawiera lamiwudynę, który wykazuje aktywność w wirusowym zapaleniu wątroby typu B. Abakawir i dolutegrawir nie wykazują takiej aktywności. Lamiwudyna w monoterapii zazwyczaj nie jest uważana za odpowiednie leczenie wirusowego zapalenia wątroby typu B ze względu na wysokie ryzyko rozwoju oporności wirusa zapalenia wątroby typu B. Dlatego jeśli produkt Triumeq stosuje się u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, na ogół konieczne jest dodatkowe leczenie przeciwwirusowe. Należy postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia. Jeśli leczenie produktem leczniczym u pacjentów zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B zostanie przerwane, zaleca się okresową kontrolę zarówno testów czynności wątroby, jak i markerów replikacji wirusa HBV, ponieważ odstawienie lamiwudyny może spowodować nagłe zaostrzenie zapalenia wątroby. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem immunologicznym w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku 1-szych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis carinii. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i rozpoczęcia w razie konieczności leczenia. Zgłaszano także przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa) w przebiegu reaktywacji immunologicznej; jednak czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. U niektórych pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C po rozpoczęciu leczenia dolutegrawirem obserwowano podwyższenie wyników badań biochemicznych wątroby, odpowiadające zespołowi reaktywacji immunologicznej. U pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C zaleca się monitorowanie wyników badań biochemicznych wątroby. Analogi nukleozydów i nukleotydów mogą w różnym stopniu wpływać na czynność mitochondriów, co jest w największym stopniu widoczne w przypadku stawudyny, didanozyny i zydowudyny. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów; dotyczyły one głównie schematów leczenia zawierających zydowudynę. Głównymi zgłaszanymi działaniami niepożądanymi są zaburzenia czynności układu krwiotwórczego (niedokrwistość, neutropenia) i zaburzenia metabolizmu (nadmiar mleczanów, zwiększenie aktywności lipazy). Zaburzenia te często były przemijające. Rzadko zgłaszano pewnego rodzaju, ujawniające się z opóźnieniem, zaburzenia neurologiczne (zwiększenie napięcia mięśni, drgawki, zaburzenia zachowania). Obecnie nie wiadomo, czy tego typu zaburzenia neurologiczne są przemijające czy trwałe. Należy wziąć pod uwagę powyższe wyniki w przypadku każdego dziecka narażonego w okresie życia płodowego na działanie analogów nukleozydów i nukleotydów, u którego występują ciężkie objawy kliniczne, szczególnie neurologiczne, o nieznanej etiologii. Powyższe wyniki nie stanowią podstawy do zmiany obecnych krajowych zaleceń dotyczących stosowania u ciężarnych kobiet leczenia przeciwretrowirusowego w celu zapobiegania wertykalnemu przeniesieniu HIV z matki na dziecko. W badaniach obserwacyjnych zauważono związek pomiędzy zawałem serca i stosowaniem abakawiru. Badania te dotyczyły głównie pacjentów wcześniej leczonych lekami przeciwretrowirusowymi. W badaniach klinicznych zarejestrowano ograniczoną liczbę zawałów serca i na ich podstawie nie można wykluczyć niewielkiego zwiększenia ryzyka. Zebrane dostępne dane z obserwacyjnych kohort i z randomizowanych badań wykazują pewną niespójność, w związku z czym nie można na ich podstawie potwierdzić ani wykluczyć przyczynowego związku między leczeniem abakawirem a ryzykiem zawału serca. Dotychczas nie został określony mechanizm biologiczny, który mógłby wyjaśniać możliwość zwiększenia ryzyka. Przepisując produkt leczniczy należy podjąć działania zmierzające do minimalizacji wszystkich czynników ryzyka, których modyfikacja jest możliwa (tj. palenia tytoniu, nadciśnienia tętniczego i hiperlipidemii). Mimo, iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem kortykosteroidów, bisfosfonianów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy zalecić pacjentom, aby zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Pacjentów należy pouczyć o tym, że ani produkt leczniczy ani jakiekolwiek inne leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia z zakażenia HIV oraz że mogą w dalszym ciągu rozwijać się u nich zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV. Dlatego pacjenci powinni pozostawać pod ścisłą obserwacją kliniczną lekarzy mających doświadczenie w leczeniu chorób związanych z zakażeniem HIV. U pacjentów z opornością na inhibitory integrazy zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2x/dobę, dlatego nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów z opornością na inhibitory integrazy. Ponieważ zalecana dawka dolutegrawiru wynosi 50 mg 2x/dobę podczas jednoczesnego stosowania z etrawiryną (bez wzmacnianych inhibitorów proteazy), efawirenzem, newirapiną, ryfampicyną, typranawirem z rytonawirem, karbamazepiną, fenytoiną, fenobarbitalem i preparatów z ziela dziurawca zwyczajnego, nie zaleca się stosowania produktu leczniczego u pacjentów przyjmujących te leki. Produktu leczniczego nie należy podawać jednocześnie z lekami zobojętniającymi sok żołądkowy zawierającymi kationy wielowartościowe. Zaleca się, aby produkt leczniczy podawać 2 h przed przyjęciem lub 6 h po przyjęciu tych leków. Zaleca się, aby produkt leczniczy podawać 2 h przed przyjęciem lub 6 h po przyjęciu suplementów wapnia lub żelaza. Dolutegrawir zwiększa stężenie metforminy. W celu utrzymania kontroli glikemii, należy rozważyć dostosowanie dawki metforminy podczas rozpoczynania lub zaprzestawania jednoczesnego podawania metforminy z dolutegrawirem. Metformina jest wydalana przez nerki i dlatego istotne jest kontrolowanie czynności nerek podczas leczenia skojarzonego z dolutegrawirem. Skojarzenie to może zwiększać ryzyko kwasicy mleczanowej u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (stopień 3a, ClCr 45-59 ml/min) i zalecana jest ostrożność. Należy rozważyć zmniejszenie dawki metforminy. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania lamiwudyny z kladrybiną. Produktu leczniczego nie należy przyjmować z żadnymi innymi produktami leczniczymi zawierającymi dolutegrawir, abakawir, lamiwudynę lub emtrycytabinę. Należy poinformować pacjentów o tym, że podczas leczenia dolutegrawirem zgłaszano występowanie zawrotów głowy. Podczas podejmowania decyzji o prowadzeniu pojazdów lub obsługiwaniu maszyn należy brać pod uwagę stan kliniczny pacjenta oraz profil działań niepożądanych produktu leczniczego.
Interakcje
Produkt leczniczy zawiera dolutegrawir, abakawir i lamiwudynę, dlatego wszystkie interakcje typowe dla tych leków dotyczą również produktu leczniczego. Nie przewiduje się klinicznie istotnych interakcji pomiędzy dolutegrawirem, abakawirem i lamiwudyną. Wpływ innych leków na farmakokinetykę dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Dolutegrawir jest eliminowany głównie przez metabolizm z udziałem UGT1A1. Dolutegrawir jest także substratem UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4, P-gp i BCRP. Jednoczesne stosowanie produktu leczniczego i innych leków hamujących UGT1A1, UGT1A3, UGT1A9, CYP3A4 i/lub P-gp może zatem zwiększać stężenie dolutegrawiru w osoczu. Leki, które indukują te enzymy lub białka transportujące, mogą zmniejszać stężenie dolutegrawiru w osoczu i osłabiać działanie terapeutyczne dolutegrawiru. Wchłanianie dolutegrawiru zmniejsza się po zastosowaniu niektórych leków zmniejszających kwaśność soku żołądkowego. Abakawir jest metabolizowany przez enzymy glukuronylotransferazy UDP (UGT) oraz przez dehydrogenazę alkoholową; jednoczesne stosowanie induktorów lub inhibitorów enzymów UGT lub związków eliminowanych przez dehydrogenazę alkoholową może zmieniać narażenie na abakawir. Lamiwudyna jest usuwana przez nerki. Aktywne wydzielanie lamiwudyny w nerkach do moczu odbywa się przy udziale białek transportujących kationy organiczne (OCT2) oraz nośników usuwania wielu leków i toksyn (MATE1 i MATE2-K). Jednoczesne podawanie lamiwudyny z inhibitorami OCT i MATE może zwiększać narażenie na lamiwudynę. Dolutegrawir jest inhibitorem OCT2 i MATE, jednak w analizie różnych badań wykazano, że stężenia lamiwudyny były podobne niezależnie od jednoczesnego przyjmowania lub nieprzyjmowania dolutegrawiru, co wskazuje na to, że dolutegrawir nie ma wpływu na narażenie na lamiwudynę w warunkach in vivo. Abakawir i lamiwudyna nie są w istotnym stopniu metabolizowane przez enzymy CYP. Wpływ dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny na farmakokinetykę innych leków. W warunkach in vivo dolutegrawir nie miał wpływu na midazolam, będący czułym substratem CYP3A4. Na podstawie danych in vivo i/lub in vitro nie przewiduje się, aby dolutegrawir wpływał na farmakokinetykę produktów leczniczych, które są substratami jakiegokolwiek istotnego enzymu lub białka transportującego, takiego jak CYP3A4, CYP2C9 i P-gp. W warunkach in vitro dolutegrawir hamował nerkowe białka transportujące OCT2 i MATE1. W warunkach in vivo u pacjentów obserwowano zmniejszenie ClCr o 10-14% (frakcja wydzielnicza jest zależna od transportu przez OCT2 i MATE-1). W warunkach in vivo dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OCT2 lub MATE-1 (np. dofetylidu, metforminy). W warunkach in vitro dolutegrawir hamował białka transportujące wychwytu nerkowego anionów organicznych OAT1 i OAT3. Ze względu na brak w warunkach in vivo wpływu na farmakokinetykę tenofowiru, który jest substratem OAT, hamowanie OAT1 w warunkach in vivo jest mało prawdopodobne. Nie badano hamowania OAT3 w warunkach in vivo. Dolutegrawir może zwiększać stężenia w osoczu produktów leczniczych, których wydalanie jest zależne od OAT3. Abakawir i lamiwudyna nie hamują ani nie indukują enzymów CYP (takich jak CYP 3A4, CYP 2C9 i CYP 2D6). Dane in vitro wskazują, że nie można wykluczyć hamowania P-pg i BCRP przez abakawir w jelitach. W warunkach in vitro lamiwudyna hamowała OCT1 i OCT2. Interakcje pomiędzy lekami, szczegóły patrz ChPL. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono wyłącznie u osób dorosłych.
Ciąża i laktacja
Co do zasady, w przypadku decyzji o zastosowaniu leków przeciwretrowirusowych w leczeniu zakażenia HIV u kobiet w ciąży i w rezultacie zmniejszenia ryzyka przeniesienia wirusa HIV na noworodka, należy brać pod uwagę dane uzyskane w badaniach na zwierzętach oraz dane kliniczne uzyskane u kobiet w ciąży. Nie ma danych dotyczących stosowania produktu leczniczego w ciąży. Nie ma danych lub istnieje ograniczona liczba danych dotyczących stosowania dolutegrawiru u kobiet w ciąży. Wpływ dolutegrawiru na ciążę u ludzi jest nieznany. Umiarkowana liczba danych dotyczących skojarzonego stosowania u kobiet w ciąży poszczególnych substancji czynnych, abakawiru i lamiwudyny, wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe (ponad 400 wyników dotyczących narażenia w I trymestrze). W przypadku lamiwudyny duża liczba danych (ponad 3000 wyników dotyczących narażenia w I trymestrze) wskazuje na brak toksyczności powodującej wady rozwojowe. Umiarkowana liczba danych (ponad 600 wyników dotyczących narażenia w I trymestrze) wskazuje na brak toksyczności abakawiru powodującej wady rozwojowe. W badaniach toksyczności reprodukcyjnej u zwierząt wykazano, że dolutegrawir przenika przez łożysko. Badania na zwierzętach nie wykazały bezpośredniego ani pośredniego szkodliwego wpływu leku na reprodukcję. Abakawir i lamiwudyna mogą hamować replikację DNA komórkowego, a abakawir wykazywał działanie rakotwórcze w modelach zwierzęcych. Znaczenie kliniczne tych obserwacji jest nieznane. Produkt leczniczy można stosować podczas ciąży tylko wówczas, jeżeli spodziewane korzyści przewyższają możliwe zagrożenia dla płodu. U pacjentek zakażonych jednocześnie wirusem zapalenia wątroby typu B, leczonych produktem leczniczym zawierającymi lamiwudynę, takim jak produkt leczniczy, które w trakcie leczenia zaszły w ciążę, należy wziąć pod uwagę możliwość nawrotu zapalenia wątroby po przerwaniu stosowania lamiwudyny. W warunkach in vitro oraz in vivo wykazano, że analogi nukleozydów i nukleotydów powodują różnego stopnia uszkodzenia mitochondriów. Zgłaszano występowanie zaburzeń czynności mitochondriów u niemowląt bez wykrywalnego zakażenia HIV, narażonych w okresie życia płodowego i/lub po urodzeniu na działanie analogów nukleozydów. Nie wiadomo, czy dolutegrawir przenika do mleka kobiecego. Dostępne dane toksykologiczne z badań prowadzonych na zwierzętach wykazały przenikanie dolutegrawiru do mleka. U samic szczurów w okresie laktacji, które otrzymały pojedynczą dawkę doustną 50 mg/kg 10 dni po porodzie, dolutegrawir wykrywano w mleku w stężeniach zazwyczaj większych niż we krwi. Abakawir i jego metabolity przenikają do mleka samic szczurów. Abakawir jest również przenika do mleka u ludzi. Na podstawie danych od ponad 200 par matka/dziecko, leczonych z powodu HIV, stężenia lamiwudyny w surowicy dzieci karmionych piersią przez matki leczone z powodu zakażenia HIV są bardzo małe (<4% stężenia w osoczu matki) i stopniowo zmniejszają się do poziomów nieoznaczalnych u karmionych piersią dzieci, które ukończyły 24. tydz. życia. Brak dostępnych danych na temat bezpieczeństwa stosowania abakawiru i lamiwudyny u dzieci w wieku poniżej 3 m-cy. Zaleca się, aby matki zakażone HIV w żadnych okolicznościach nie karmiły piersią swoich dzieci w celu uniknięcia przeniesienia HIV. Nie ma danych na temat wpływu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny na płodność u mężczyzn lub kobiet. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ani dolutegrawir, ani abakawir, ani lamiwudyna nie mają wpływ na płodność u samców lub samic.
Działania niepożądane
Dane kliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego są ograniczone. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi uznanymi za potencjalnie lub prawdopodobnie związane z dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną (połączone dane uzyskane u 679 pacjentów, którzy nie otrzymywali wcześniej leczenia przeciwretrowirusowego otrzymujących takie skojarzenie leków w badaniach klinicznych fazy IIb do IIIb), były: nudności (12%), bezsenność (7%), zawroty głowy (6%) i bóle głowy (6%). Wiele z działań niepożądanych wymienionych poniżej występuje często (nudności, wymioty, biegunka, gorączka, letarg, wysypka) u pacjentów z nadwrażliwością na abakawir. Dlatego pacjentów, u których wystąpił którykolwiek z tych objawów, należy dokładnie zbadać, czy nie występuje u nich reakcja nadwrażliwości. Bardzo rzadko stwierdzano przypadki rumienia wielopostaciowego, zespołu Stevens-Johnsona lub toksycznej martwicy rozpływnej naskórka u pacjentów, u których nie można było wykluczyć możliwości reakcji nadwrażliwości na abakawir. W takich przypadkach produkty lecznicze zawierające abakawir należy trwale odstawić. Najcięższym działaniem niepożądanym prawdopodobnie związanym z leczeniem dolutegrawirem i abakawirem z lamiwudyną, obserwowanym u pojedynczych pacjentów, była reakcja nadwrażliwości, która obejmowała wysypkę i ciężkie zaburzenia czynności wątroby. Działania niepożądane obserwowane po zastosowaniu skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb były na ogół zgodne z profilami działań niepożądanych poszczególnych substancji - dolutegrawiru, abakawiru i lamiwudyny. Nie zaobserwowano różnic pomiędzy stosowaniem skojarzenia leków i stosowaniem jego poszczególnych składników w zakresie nasilenia jakichkolwiek zaobserwowanych działań niepożądanych. Zestawienie działań niepożądanych związanych ze stosowaniem skojarzenia dolutegrawir + abakawir i lamiwudyna, w analizie połączonych danych z badań klinicznych fazy IIb do fazy IIIb, a także działań niepożądanych obserwowanych podczas leczenia abakawirem i lamiwudyną w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu lub zgłoszeń związanych ze stosowaniem dolutegrawiru po wprowadzeniu do obrotu, gdy leki te stosowane były z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia, niedokrwistość, małopłytkowość; (bardzo rzadko) wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (niezbyt często) zespół reaktywacji immunologicznej. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) anoreksja; (niezbyt często) hipertrójglicerydemia, hiperglikemia; (bardzo rzadko) kwasica mleczanowa. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) niezwykłe sny, depresja, koszmary senne, zaburzenia snu; (niezbyt często) myśli samobójcze lub próby samobójcze (w szczególności u pacjentów z depresją lub chorobą psychiczną w wywiadzie). Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy, senność, letarg; (bardzo rzadko) neuropatia obwodowa, parestezje. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) kaszel, objawy dotyczące nosa. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) nudności, biegunka; (często) wymioty, wzdęcia, ból brzucha, ból w nadbrzuszu, rozdęcie brzucha, dyskomfort w jamie brzusznej, refluks żołądkowo-przełykowy, niestrawność; (rzadko) zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zapalenia wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, świąd, łysienie; (bardzo rzadko) rumień wielopostaciowy, zespół Stevens-Johnsona, toksyczna martwica rozpływna naskórka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów, zaburzenia dotyczące mięśni (w tym ból mięśni); (rzadko) rabdomioliza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie; (często) osłabienie, gorączka, złe samopoczucie. Badania diagnostyczne: (często) zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej (CPK) , zwiększona aktywność aminotransferazy alaninowej (AlAT) i/lub aminotransferazy asparaginianowej (AspAT); (rzadko) zwiększona aktywność amylazy, szczegóły patrz ChPL. Zarówno abakawir, jak i dolutegrawir są związane z ryzykiem reakcji nadwrażliwości (HSR), które obserwowano częściej po zastosowaniu abakawiru. Reakcje nadwrażliwości obserwowane po zastosowaniu każdego z tych produktów leczniczych (opisane poniżej) mają pewne wspólne cechy, takie jak gorączka i/lub wysypka z innymi objawami wskazującymi na zaburzenia wielonarządowe. Czas do wystąpienia reakcji związanych zarówno z abakawirem, jak i dolutegrawirem wynosił zazwyczaj 10-14 dni, choć reakcje na abakawir mogą wystąpić w dowolnym czasie podczas leczenia. Leczenie produktem leczniczym należy niezwłocznie przerwać, jeżeli na podstawie danych klinicznych nie można wykluczyć reakcji nadwrażliwości; w takim przypadku nie należy nigdy ponownie rozpoczynać leczenia produktem leczniczym ani innymi produktami zawierającymi abakawir lub dolutegrawir. Nadwrażliwość na dolutegrawir: do objawów należą: wysypka, objawy ogólnoustrojowe, a czasem także zaburzenia narządowe, w tym ciężkie reakcje dotyczące wątroby. Nadwrażliwość na abakawir: objawy przedmiotowe i podmiotowe tej reakcji nadwrażliwości są wymienione poniżej. Zostały one zidentyfikowane albo na podstawie badań klinicznych, albo na podstawie danych z nadzoru nad bezpieczeństwem stosowania po wprowadzeniu do obrotu. Objawy zaobserwowane u co najmniej 10% pacjentów z reakcją nadwrażliwości. Prawie wszyscy pacjenci, u których rozwijają się reakcje nadwrażliwości, mają gorączkę i/lub wysypkę (zazwyczaj plamisto-grudkową lub pokrzywkową), jako część zespołu chorobowego, jednak reakcje mogą występować mimo braku wysypki lub gorączki. Inne kluczowe objawy obejmują objawy ze strony przewodu pokarmowego, układu oddechowego oraz objawy ogólnoustrojowe, takie jak letarg i złe samopoczucie. Skóra: wysypka (zwykle plamisto-grudkowa lub pokrzywkowa). Układ pokarmowy: nudności, wymioty, biegunka, bóle brzucha, owrzodzenie jamy ustnej. Układ oddechowy: duszność, kaszel, ból gardła, zespół ostrej niewydolności oddechowej dorosłych, niewydolność oddechowa. Różne: gorączka, letarg, złe samopoczucie, obrzęki, limfadenopatia, niedociśnienie, zapalenie spojówek, reakcje anafilaktyczne. Zaburzenia neurologiczne i psychiczne: bóle głowy, parestezje. Hematologiczne: limfopenia. Wątroba i trzustka: podwyższone wyniki badań czynności wątroby, zapalenie wątroby, niewydolność wątroby. Mięśniowo-szkieletowe: bóle mięśni, rzadko rozpad mięśni, bóle stawów, zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. Zaburzenia urologiczne: zwiększone stężenie kreatyniny, niewydolność nerek. Objawy związane z reakcją nadwrażliwości nasilają się w przypadku kontynuowania leczenia i mogą zagrażać życiu, a w rzadkich przypadkach prowadzić do zgonu. Ponowne podanie abakawiru po wystąpieniu reakcji nadwrażliwości na abakawir powoduje szybki nawrót objawów w ciągu kilku godz. Taki nawrót reakcji nadwrażliwości ma zazwyczaj cięższy przebieg niż reakcja początkowa i może obejmować zagrażające życiu obniżenie ciśnienia tętniczego oraz zgon. Podobne reakcje obserwowano również niezbyt często po ponownym rozpoczęciu leczenia abakawirem u pacjentów, u których wystąpił tylko jeden z głównych objawów nadwrażliwości (patrz wyżej) przed przerwaniem leczenia abakawirem, oraz, w bardzo rzadkich przypadkach, u pacjentów, u których ponownie rozpoczęto leczenie i którzy poprzednio nie mieli objawów reakcji nadwrażliwości (tj. pacjentów, których wcześniej uznano za tolerujących abakawir). Podczas leczenia przeciwretrowirusowego mogą zwiększyć się mc. oraz stężenia lipidów i glukozy we krwi. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana. U pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania złożonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na niewywołujące objawów lub śladowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano również przypadki występowania chorób autoimmunologicznych (takich jak choroba Gravesa-Basedowa), jednak opisywany czas do ich wystąpienia jest bardziej zmienny i mogą one wystąpić wiele m-cy po rozpoczęciu leczenia. Zwiększenie stężenia kreatyniny w surowicy pojawiało się w 1-szym tyg. leczenia dolutegrawirem i pozostawało stabilne przez 96 tyg. W badaniu SINGLE średnia zmiana tego parametru po 96 tyg. leczenia w odniesieniu do wartości początkowej wyniosła 12,6 .mol/l. Zmian tych nie uważa się za istotne klinicznie, ponieważ nie odzwierciedlają one zmian wskaźnika filtracji kłębuszkowej. Podczas leczenia dolutegrawirem obserwowano również bezobjawowe zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej (CPK), głównie w związku z aktywnością fizyczną. Do badań fazy III dolutegrawiru mogli być zakwalifikowali pacjenci ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, pod warunkiem, że początkowe wyniki badań czynności wątroby nie przekraczały 5-krotnie górnej granicy normy (GGN). Na ogół profil bezpieczeństwa u pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C był zbliżony do profilu bezpieczeństwa obserwowanego u pacjentów bez współistniejącego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C, chociaż we wszystkich badanych grupach nieprawidłowości w wynikach oznaczeń AspAT i AlAT były większe w podgrupie pacjentów ze współistniejącym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B i/lub C. Nie ma danych z badań klinicznych dotyczących działań produktu leczniczego u dzieci i młodzieży. Poszczególne substancje czynne oceniano u młodzieży (w wieku 12-17 lat). Na podstawie ograniczonych dostępnych danych dotyczących stosowania dolutegrawiru w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi w leczeniu młodzieży (w wieku 12-17 lat) nie stwierdzono żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych oprócz tych, które zaobserwowano w populacji osób dorosłych. Poszczególne produkty zawierające abakawir i lamiwudynę oceniano oddzielnie, a także jako podwójny nukleozydowy zestaw podstawowy w skojarzonej terapii przeciwretrowirusowej do leczenia dzieci i młodzieży zakażonych wirusem HIV, zarówno otrzymujących wcześniej leczenie przeciwretrowirusowe, jak i tych, którzy nie otrzymywali takiego leczenia (dostępne dane dotyczące stosowania abakawiru i lamiwudyny u niemowląt poniżej 3 m-ca życia są ograniczone). Nie odnotowano żadnych dodatkowych rodzajów działań niepożądanych poza opisanymi w populacji osób dorosłych.
Przedawkowanie
Nie określono żadnych swoistych objawów przedmiotowych i podmiotowych po ostrym przedawkowaniu dolutegrawiru, abakawiru lub lamiwudyny, z wyjątkiem tych, które są wymienione jako działania niepożądane. Dalsze postępowanie należy prowadzić zgodnie ze wskazaniami klinicznymi lub zaleceniami krajowego centrum zatruć, o ile są dostępne. Nie istnieje swoiste leczenie w razie przedawkowania produktu leczniczego. W razie przedawkowania, u pacjenta należy zastosować leczenie objawowe oraz odpowiednie monitorowanie, stosownie do potrzeb. Ponieważ lamiwudyna poddaje się dializie, w leczeniu przedawkowania można zastosować hemodializę ciągłą, nie zostało to jednak zbadane. Nie wiadomo, czy abakawir można usunąć metodą dializy otrzewnowej lub hemodializy. Ze względu na fakt, że dolutegrawir w dużym stopniu wiąże się z białkami osocza, jest mało prawdopodobne, aby mógł być w znacznym stopniu usuwany za pomocą dializy.
Działanie
Dolutegrawir hamuje integrazę HIV poprzez wiązanie się z aktywnym miejscem integrazy i blokowanie etapu transferu integracji retrowirusowego kwasu dezoksyrybonukleinowego (DNA), który ma zasadnicze znaczenie dla cyklu replikacji wirusa HIV. Abakawir i lamiwudyna są silnymi selektywnymi inhibitorami HIV-1 i HIV-2. Zarówno abakawir, jak i lamiwudyna są kolejno metabolizowane przez wewnątrzkomórkowe kinazy do odpowiednich 5'-trójfosforanów (TP), które są aktywnymi cząsteczkami o przedłużonym T0,5 wewnątrzkomórkowego, co umożliwia przyjmowanie leku raz/dobę. Trójfosforan lamiwudyny (analog cytydyny) i trójfosforan karbowiru (aktywna trójfosforanowa postać abakawiru, analog guanozyny) są substratami i zarazem kompetycyjnymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (RT) HIV. Niemniej jednak głównym mechanizmem ich działania przeciwwirusowego jest włączanie się w postaci monofosforanów do łańcucha DNA wirusa, prowadzące do zakończenia replikacji. Trójfosforany abakawiru i lamiwudyny wykazują istotnie mniejsze powinowactwo do polimeraz DNA komórek gospodarza.
Skład
1 tabl. powl. zawiera 50 mg dolutegrawiru (w postaci soli sodowej), 600 mg abakawiru (w postaci siarczanu) i 300 mg lamiwudyny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu
Kasze i makarony
B
