Anagrelid jest wskazany do obniżania podwyższonej liczby płytek krwi u zagrożonych pacjentów z nadpłytkowością samoistną (NS), którzy nie tolerują wcześniej stosowanego leczenia lub u których podwyższona liczba płytek krwi nie obniżyła się do zadowalającej wartości podczas wcześniej stosowanego leczenia. Zagrożenie pacjenta z nadpłytkowością samoistną określa się na podstawie obecności jednego lub więcej z następujących czynników: wiek powyżej 60 lat, liczba płytek krwi >1000 x 10⁹/l, lub przebyte zdarzenia zakrzepowo-krwotoczne.

Leczenie anagrelidem powinien rozpocząć lekarz posiadający odpowiednie doświadczenie w postępowaniu z chorymi na nadpłytkowość samoistną. Zalecana dawka początkowa anagrelidu wynosi 1 mg/dobę i należy ją podawać doustnie w 2 dawkach podzielonych (0,5 mg/dawkę). Dawkę początkową należy utrzymać przez co najmniej 1 tydz. Po tyg. dawkę można dostosować indywidualnie do pacjenta tak, aby osiągnąć najmniejszą skuteczną dawkę wymaganą do zmniejszenia i/lub utrzymania liczby płytek krwi poniżej 600 x 10⁹/l, najlepiej w przedziale od 150 x 10⁹/l do 400 x 10⁹/l. Tempo zwiększania dawki nie powinno przekraczać 0,5 mg/dobę w ciągu 1 tyg., a zalecana maks. dawka jednorazowa nie powinna przekraczać 2,5 mg. W trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stosowano dawki 10 mg/dobę. Skuteczność leczenia anagrelidem musi być regularnie monitorowana. Jeśli dawka początkowa jest większa niż 1 mg/dobę, należy oznaczać liczbę płytek krwi co 2 dni w trakcie pierwszego tyg. leczenia, a następnie co najmniej raz w tygodniu, aż do osiągnięcia stałej dawki podtrzymującej. Zwykle zmniejszenie liczby płytek krwi obserwuje się w ciągu 14-21 dni od rozpoczęcia leczenia, a u większości pacjentów właściwa odpowiedź terapeutyczna następuje i zostaje utrzymana podczas stosowania dawki 1-3 mg/dobę. Pacjenci w podeszłym wieku. Obserwowana różnica w farmakokinetyce pomiędzy osobami w podeszłym wieku a młodymi pacjentami z NS nie stwarza konieczności stosowania innego dawkowania początkowego lub innych sposobów dostosowania dawki do indywidualnego, zoptymalizowanego schematu dawkowania anagrelidu. Około 50% pacjentów leczonych anagrelidem w trakcie wdrożeniowych badań klinicznych stanowiły osoby powyżej 60 lat, jednak nie były konieczne żadne zmiany wielkości dawki związane z wiekiem u tych pacjentów. Jak jednak można było się spodziewać, częstość występowania ciężkich zdarzeń niepożądanych (głównie związanych z sercem) była dwukrotnie większa w tej grupie wiekowej pacjentów. Zaburzenia czynności nerek. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z zaburzeniami czynności nerek należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Zaburzenia czynności wątroby. Istnieją ograniczone dane dotyczące farmakokinetyki w tej grupie pacjentów. Jednakże, ponieważ metabolizm wątrobowy stanowi główną drogę eliminacji anagrelidu z organizmu, można się spodziewać, że czynność wątroby będzie wpływać na ten proces. Z tego względu zaleca się zaniechanie leczenia anagrelidem u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby należy ocenić przed rozpoczęciem leczenia. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności anagrelidu u dzieci i młodzieży. Doświadczenie dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży jest bardzo ograniczone. Należy zachować ostrożność podczas stosowania anagrelidu w tej grupie pacjentów. Ponieważ brak jest wytycznych dotyczących dzieci i młodzieży, uważa się, że odpowiednie jest zastosowanie kryteriów diagnostycznych WHO stosowanych w rozpoznawaniu NS u pacjentów dorosłych. Należy ściśle przestrzegać wytycznych dotyczących diagnostyki nadpłytkowości samoistnej, a jeżeli pojawiają się wątpliwości, rozpoznanie należy okresowo weryfikować. Należy zwrócić szczególną uwagę na różnicowanie nadpłytkowości samoistnej z nadpłytkowością dziedziczną lub wtórną; konieczne może być przeprowadzenie analizy genetycznej i biopsji szpiku kostnego. Leczenie cytoredukcyjne stosuje się zazwyczaj u dzieci i młodzieży z grupy wysokiego ryzyka. Leczenie angrelidem należy rozpocząć wyłącznie wtedy, gdy u pacjenta wystąpią oznaki progresji choroby lub w przypadku zakrzepicy. Jeżeli rozpocznie się leczenie, należy regularnie oceniać stosunek korzyści do ryzyka oraz okresowo oceniać konieczność dalszego leczenia. Docelowa liczba płytek krwi jest szacowana przez lekarza prowadzącego indywidualnie dla każdego pacjenta. Jeżeli u leczonego dziecka lub pacjenta w wieku młodzieńczym po około 3 m-cach nie wystąpi zadowalająca odpowiedź na leczenie, należy rozważyć zaprzestanie leczenia.

Kaps. należy połykać w całości. Nie należy rozgniatać kaps. ani rozpuszczać ich zawartości w płynach.

Nadwrażliwość na anagrelid lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby. Pacjenci z ciężkim zaburzeniem czynności nerek (Cl_Cr <50 ml/min).

U pacjenta z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferaz (większą niż 5-krotność górnej granicy normy). U pacjenta z zaburzeniami czynności nerek, przed rozpoczęciem leczenia należy ocenić potencjalne ryzyko i korzyści leczenia anagrelidem. Podczas leczenia wymagany jest ścisły nadzór kliniczny nad pacjentem, który obejmuje pełną morfologię krwi (hemoglobina, liczba krwinek białych i liczba płytek krwi), ocenę czynności wątroby (AlAT i AspAT) i nerek (stężenie kreatyniny i mocznika w surowicy krwi) oraz analizę stężenia elektrolitów (potasu, magnezu i wapnia). Liczba płytek krwi zwiększy się w ciągu 4 dni od zaprzestania leczenia anagrelidem i powróci do wartości sprzed leczenia w ciągu 10-14 dni, z możliwością wzrostu wyrównawczego powyżej wartości początkowej. Z tego względu konieczne jest częste kontrolowanie liczby płytek krwi. Zgłaszano poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego w tym torsade de pointes, częstoskurcz komorowy, kardiomiopatię, kardiomegalię i zastoinową niewydolność serca. Anagrelid należy stosować ostrożnie u pacjentów ze znanymi czynnikami ryzyka wydłużenia odstępu QT, takimi jak wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, nabyty zespół wydłużonego odstępu QT_c w wywiadzie, przyjmowanie produktów leczniczych mogących wydłużać odstęp QT_c oraz hipokaliemia. Należy również zachować ostrożność w przypadku grup pacjentów, u których może wystąpić większe maks. stężenie w osoczu (C_max) anagrelidu lub jego aktywnego metabolitu, 3-hydroksy-anagrelidu, np. u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub przyjmujących inhibitory CYP1A2. Zaleca się staranne kontrolowanie wpływu na odstęp QT_c. U wszystkich pacjentów zaleca się przeprowadzenie badania układu krążenia przed rozpoczęciem leczenia, w tym wykonanie początkowego badania elektrokardiograficznego i echokardiograficznego w celu ustalenia stanu wyjściowego przed rozpoczęciem leczenia anagrelidem. Wszystkich pacjentów należy regularnie kontrolować w trakcie leczenia (np. EKG lub echokardiografia) w celu wykrycia wpływu na układ krążenia, co może wymagać dalszych badań serca i naczyń. Przed podaniem anagrelidu należy skorygować istniejącą hipokalemię lub hipomagnezemię, a następnie okresowo kontrolować stężenie potasu i magnezu podczas leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP) i ze względu na jego dodatnie działanie inotropowe oraz chronotropowe, należy go stosować ostrożnie u pacjentów ze stwierdzoną chorobą serca lub jej podejrzewaniem, bez względu na wiek pacjenta. Ponadto, poważne zdarzenia niepożądane ze strony układu sercowo-naczyniowego występowały u pacjentów bez podejrzewanej choroby serca oraz u pacjentów z prawidłową czynnością układu sercowo-naczyniowego przed leczeniem. Anagrelid należy stosować jedynie wtedy, gdy potencjalne korzyści wynikające z leczenia przewyższają związane z nim potencjalne zagrożenia. Zgłaszano przypadki nadciśnienia płucnego u pacjentów leczonych anagrelidem. Przed rozpoczęciem i w trakcie leczenia anagrelidem pacjentów należy obserwować w kierunku wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych choroby układu krążeniowo-oddechowego. Dostępne są bardzo ograniczone dane dotyczące stosowania anagrelidu w populacji dzieci i młodzieży, dlatego anagrelid należy ostrożnie stosować w tej grupie pacjentów. Podobnie jak u dorosłych, przed rozpoczęciem leczenia i regularnie w okresie leczenia należy przeprowadzać badania obejmujące pełną morfologię krwi oraz ocenę czynności serca, wątroby i nerek. Choroba może rozwinąć się do mielofibrozy lub ostrej białaczki szpikowej. Chociaż nie jest znane tempo progresji choroby, u dzieci ma ona charakter bardziej długotrwały i w związku z tym ryzyko przemiany złośliwej jest większe niż u dorosłych. Należy regularnie kontrolować stan pacjentów w celu wykrycia progresji choroby, zgodnie ze standardowymi zasadami praktyki klinicznej, takimi jak badanie przedmiotowe, ocena odpowiednich markerów choroby oraz biopsja szpiku kostnego. W przypadku wystąpienia jakichkolwiek nieprawidłowości należy poddać je natychmiastowej ocenie i zastosować odpowiednie środki, co może również wiązać się ze zmniejszeniem dawki, przerwaniem lub zaprzestaniem leczenia. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III (PDE III) cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP). Nie zaleca się jednoczesnego stosowania anagrelidu z innymi inhibitorami PDE III, takimi jak milrynon, amrynon, enoksymon, olprynon i cylostazol. Jednoczesne stosowanie anagrelidu i ASA może prowadzić do występowania poważnych przypadków krwawień. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produktu leczniczego nie należy stosować u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, niedoborem laktazy (typu Lapp) lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Podczas klinicznych badań rozwojowych często zgłaszano zawroty głowy. Pacjentom należy zalecić, żeby nie prowadzili pojazdów ani nie obsługiwali maszyn, jeśli podczas stosowania anagrelidu wystąpią zawroty głowy.

Przeprowadzono ograniczone badania właściwości farmakokinetycznych i/lub farmakodynamicznych określające możliwe interakcje między anagrelidem i innymi produktami leczniczymi. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że digoksyna i warfaryna nie wpływają na właściwości farmakokinetyczne anagrelidu. Anagrelid jest metabolizowany głównie przez enzym CYP1A2. Wiadomo, że kilka produktów leczniczych, w tym fluwoksamina i enoksacyna, hamuje działanie CYP1A2. Takie produkty lecznicze mogłyby teoretycznie niekorzystnie wpływać na eliminację anagrelidu z organizmu. Leki pobudzające aktywność (induktory) CYP1A2 (takie, jak omeprazol) mogą zmniejszać stężenie anagrelidu zwiększając stężenie głównego czynnego metabolitu. Nie określono skutków tego działania dla profilu bezpieczeństwa i skuteczności anagrelidu. Z tego względu zaleca się kontrolę kliniczną i biologiczną u pacjentów przyjmujących równocześnie leki pobudzające aktywność CYP1A2. W razie potrzeby można dostosować dawkę anagrelidu. Anagrelid wykazuje pewną ograniczoną aktywność hamującą wobec enzymu CYP1A2, która teoretycznie może stwarzać ryzyko interakcji z innymi jednocześnie podawanymi produktami leczniczymi wykorzystującymi ten sam mechanizm eliminacji z organizmu, np. teofiliną. Anagrelid jest inhibitorem PDE III. Anagrelid może nasilać działanie produktów leczniczych o podobnych właściwościach, takich jak leki inotropowe milrynon, enoksymon, amrynon, olprynon i cylostazol. Badania interakcji in vivo u ludzi wykazały, że anagrelid nie wpływa na właściwości farmakokinetyczne digoksyny ani warfaryny. W dawkach zalecanych do stosowania w leczeniu nadpłytkowości samoistnej anagrelid może nasilać działanie innych produktów leczniczych, które hamują lub modyfikują czynność płytek krwi, np. ASA. W klinicznym badaniu interakcji przeprowadzonym na osobach zdrowych wykazano, że jednoczesne podawanie powtarzanej dawki anagrelidu 1 mg raz/dobę i ASA 75 mg raz/dobę, może nasilać działanie hamujące agregację płytek krwi każdej z substancji czynnych, w porównaniu do samego ASA. U niektórych pacjentów z nadpłytkowością samoistną, którym podawano równocześnie ASA i anagrelid, wystąpiły poważne krwotoki. W związku z tym, przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć potencjalne ryzyko i korzyści jednoczesnego stosowania anagrelidu z ASA, w szczególności u pacjentów należących do grupy wysokiego ryzyka wystąpienia krwotoków. Anagrelid może wywoływać zaburzenia jelitowe u niektórych pacjentów i ograniczać wchłanianie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Pokarm opóźnia wchłanianie anagrelidu, ale nie zmienia istotnie ekspozycji ogólnoustrojowej. Wpływ pokarmu na biodostępność nie jest uważany za istotny klinicznie podczas stosowania anagrelidu. Badania dotyczące interakcji przeprowadzono jedynie u dorosłych.

Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednie środki zapobiegania ciąży w trakcie leczenia anagrelidem. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania anagrelidu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Potencjalne zagrożenie dla człowieka nie jest znane. Dlatego produkt nie jest zalecany do stosowania w okresie ciąży. Jeśli anagrelid jest stosowany w okresie ciąży lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę w trakcie stosowania produktu leczniczego, pacjentkę należy poinformować o potencjalnym zagrożeniu dla płodu. Nie wiadomo, czy anagrelid i/lub jego metabolity przenikają do pokarmu kobiecego. Dostępne dane z badań na zwierzętach wykazały przenikanie anagrelidu i/lub jego metabolitów do mleka Nie można wykluczyć zagrożenia dla noworodków/dzieci. Podczas stosowania anagrelidu należy przerwać karmienie piersią. Brak danych dotyczących wpływu anagrelidu na płodność u ludzi. U samców szczura anagrelid nie wpływał na płodność ani na aktywność rozrodczą u samic szczura po zastosowaniu dawek większych niż dawki mieszczące się w przedziale terapeutycznym anagrelid wpływał niekorzystnie na proces implantacji zarodka.

Bezpieczeństwo stosowania anagrelidu zbadano w 4 badaniach klinicznych z jawną próbą. W 3 spośród nich dokonano oceny bezpieczeństwa u 942 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W tych badaniach 22 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 4 lat. W późniejszym badaniu przeprowadzono ocenę bezpieczeństwa u 3660 pacjentów otrzymujących anagrelid w średniej dawce około 2 mg/dobę. W badaniu tym 34 pacjentów otrzymywało anagrelid przez okres do 5 lat. Najczęściej zgłaszane reakcje niepożądane związane z anagrelidem obejmowały ból głowy występujący u około 14% pacjentów, kołatanie serca u około 9% pacjentów, zatrzymanie płynów i nudności u około 6% pacjentów oraz biegunkę u 5% pacjentów. Takich reakcji niepożądanych spodziewano się w oparciu o właściwości farmakologiczne anagrelidu (hamowanie PDE III). Stopniowe dostosowywanie dawki może ograniczyć opisywane działanie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) niedokrwistość; (niezbyt często) pancytopenia, małopłytkowość, krwotok, wylewy podskórne. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) zatrzymanie płynów; (niezbyt często) obrzęk, zmniejszenie mc.; (rzadko) zwiększenie mc. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) ból głowy; (często) zawroty głowy; (niezbyt często) depresja, niepamięć, dezorientacja, bezsenność, parestezje, niedoczulica, nerwowość, suchość błony śluzowej jamy ustnej; (rzadko) migrena, dyzartria, senność, nieprawidłowa koordynacja ruchów. Zaburzenia oka: (rzadko) diplopia, zaburzenia widzenia. Zaburzenia ucha i błędnika: (rzadko) szumy uszne. Zaburzenia serca: (często) częstoskurcz, kołatanie serca; (niezbyt często) częstoskurcz komorowy, zastoinowa niewydolność serca, migotanie przedsionków, częstoskurcz nadkomorowy, arytmia, nadciśnienie tętnicze, omdlenie; (rzadko) zawał serca, kardiomiopatia, kardiomegalia, wysięk osierdziowy, dławica piersiowa, niedociśnienie ortostatyczne, rozszerzenie naczyń; (nieznana) torsade de pointes. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) nadciśnienie płucne, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, duszność, krwawienie z nosa; (rzadko) nacieki w płucach; (nieznana) śródmiąższowa choroba płuc w tym zapalenie płuc oraz alergiczne zapalenie pęcherzyków płucnych. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) biegunka, wymioty, ból brzucha, nudności, wzdęcia; (niezbyt często) krwotok z przewodu pokarmowego, zapalenie trzustki, jadłowstręt, niestrawność, zaparcie, zaburzenia żołądkowo-jelitowe; (rzadko) zapalenie okrężnicy, zapalenie żołądka, krwawienie z dziąseł. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (niezbyt często) zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych; (nieznana) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka; (niezbyt często) łysienie, świąd, przebarwienie skóry; (rzadko) suchość skóry. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawowe, bóle mięśniowe, bóle pleców. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (niezbyt często) impotencja; (rzadko) niewydolność nerek, oddawanie moczu w nocy; (nieznana) kanalikowo-śródmiąższowe zapalenie nerek. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) zmęczenie; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej, gorączka, dreszcze, złe samopoczucie, osłabienie; (rzadko) objawy grypopodobne, ból, osłabienie. Badania diagnostyczne: (rzadko) zwiększone stężenie kreatyniny we krwi. 48 pacjentów w wieku 6-17 lat (19 dzieci i 29 pacjentów w wieku młodzieńczym) otrzymywało anagrelid przez okres do 6,5 roku w czasie badań klinicznych lub w ramach zbierania danych do rejestru dotyczącego choroby. Większość spośród występujących działań niepożądanych była wymieniona w ChPL. Jednakże, dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania są ograniczone i dlatego nie ma możliwości przeprowadzenia wiarygodnego porównania między pacjentami dorosłymi a dziećmi i młodzieżą.

Po wprowadzeniu produktu do obrotu otrzymano zgłoszenia dotyczące celowego przedawkowania anagrelidu. Stwierdzone objawy obejmowały częstoskurcz zatokowy i wymioty. Objawy ustępowały po leczeniu zachowawczym. Wykazano, że anagrelid w dawkach większych niż zalecane powoduje obniżenie ciśnienia krwi ze sporadycznymi epizodami niedociśnienia tętniczego. Pojedyncza dawka 5 mg anagrelidu może doprowadzić do obniżenia ciśnienia krwi, któremu zwykle towarzyszą zawroty głowy. Nie zidentyfikowano swoistego antidotum dla anagrelidu. W razie przedawkowania wymagana jest ścisła obserwacja kliniczna pacjenta, która obejmuje monitorowanie liczby płytek krwi w kierunku małopłytkowości. Dawkę należy zmniejszyć lub odstawić lek, w zależności od sytuacji, do czasu, gdy liczba płytek krwi powróci do wartości prawidłowej.

Nie jest znany dokładny mechanizm działania, w jakim anagrelid zmniejsza liczbę płytek krwi. W badaniach na hodowlach komórkowych anagrelid hamował ekspresję czynników transkrypcji, w tym GATA-1 i FOG-1, niezbędnych w procesie megakariocytopoezy, prowadząc w efekcie do zmniejszonego wytwarzania płytek krwi. W badaniach in vitro megakariocytopoezy u ludzi ustalono, że działanie anagrelidu, hamujące tworzenie się płytek krwi u człowieka, zachodzi poprzez opóźnienie dojrzewania megakariocytów oraz zmniejszenie ich rozmiarów i ploidii. Dowody na podobne działanie in vivo zaobserwowano w próbkach z biopsji szpiku kostnego od leczonych pacjentów. Anagrelid jest inhibitorem fosfodiesterazy III cyklicznego adenozynomonofosforanu (cAMP).

1 kaps. twarda zawiera 0,5 mg lub 1 mg anagrelidu (w postaci anagrelidu chlorowodorku jednowodnego).

Nadpłytkowość samoistna D75.2

L01XX35 - Anagrelid

Antykoncepcja

Lek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.

Grejpfrut

Lek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.