Rak piersi. Rak piersi z przerzutami. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi z przerzutami (ang. MBC): w monoterapii do leczenia tych pacjentów, którzy otrzymali dotychczas co najmniej dwa schematy chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. Uprzednio stosowane schematy chemioterapii muszą zawierać przynajmniej antracykliny i taksany, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. U pacjentów z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których nie powiodła się hormonoterapia, o ile nie było przeciwwskazań do tego typu leczenia. W skojarzeniu z paklitakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami i dla których antracyklina jest niewskazana. W skojarzeniu z docetakselem do leczenia tych pacjentów, którzy nie otrzymywali dotychczas chemioterapii z powodu choroby nowotworowej z przerzutami. W skojarzeniu z inhibitorem aromatazy do leczenia pacjentek po menopauzie, z dodatnim wynikiem badania na obecność receptorów hormonalnych, u których doszło do rozwoju choroby nowotworowej z przerzutami, nieleczonych wcześniej trastuzumabem. Wczesne stadium raka piersi. Produkt leczniczy jest wskazany do leczenia dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim rakiem piersi we wczesnym stadium (ang. EBC): po operacji, chemioterapii (neoadiuwantowej lub adiuwantowej) oraz radioterapii (jeżeli jest stosowana). Po chemioterapii adiuwantowej z doksorubicyną i cyklofosfamidem, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. W skojarzeniu z chemioterapią adiuwantową z użyciem docetakselu i karboplatyny. W skojarzeniu z neoadiuwantową chemioterapią i następnie w terapii adiuwantowej opartej o produkt leczniczy w miejscowo zaawansowanym (w tym zapalnym) raku piersi lub w przypadku guza >2 cm. Produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z przerzutowym lub wczesnym rakiem piersi, u których stwierdzono, za pomocą odpowiednio walidowanych testów, w komórkach guza albo nadekspresję receptora HER2 albo amplifikację genu HER2. Rak żołądka z przerzutami. Produkt leczniczy w skojarzeniu z kapecytabiną lub 5-fluorouracylem i cisplatyną jest wskazany w leczeniu dorosłych pacjentów z HER2-dodatnim gruczolakorakiem żołądka z przerzutami lub połączenia żołądkowo-przełykowego, których nie poddawano wcześniej terapii przeciwnowotworowej z powodu choroby rozsianej. Produkt leczniczy powinien być stosowany wyłącznie u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami (ang. MGC), u których stwierdzono w komórkach guza nadekspresję HER2, określaną jako IHC 2+ i potwierdzoną wynikami SISH lub FISH lub przez wynik IHC 3+. W diagnostyce guza powinny być zastosowane odpowiednie i zwalidowane metody oceny.

Przed rozpoczęciem leczenia obowiązkowe jest oznaczenie receptorów HER2. Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczynane wyłącznie przez lekarza doświadczonego w stosowaniu chemioterapii cytotoksycznej i powinno być podawane wyłącznie przez personel medyczny. Postać dożylna produktu leczniczego nie jest przeznaczona do podawania podskórnego i należy podawać ją wyłącznie we wlewie dożylnym. W celu zapobiegnięcia pomyłkom medycznym ważne jest sprawdzenie etykiet na fiolkach aby upewnić się, że produktem leczniczym przygotowywanym i podawanym jest lek (trastuzumab) a nie trastuzumab emtanzyna. Rak piersi z przerzutami. Schemat 3-tygodniowy. Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. Schemat tyg. Zalecana początkowa dawka nasycająca produktu leczniczego wynosi 4 mg/kg mc. Zalecana cotyg. dawka podtrzymująca produktu leczniczego wynosi 2 mg/kg mc., rozpoczynając po upływie tyg. od podania dawki nasycającej. Stosowanie w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem. W badaniach fundamentalnych (H0648g, M77001) paklitaksel lub docetaksel był podawany następnego dnia od podania 1-szej dawki trastuzumabu [dawkowanie, patrz ChPL paklitakselu lub docetakselu] i natychmiast po kolejnych dawkach trastuzumabu, jeżeli poprzednio podana dawka trastuzumabu była dobrze tolerowana. Stosowanie w skojarzeniu z inhibitorem aromatazy. W badaniu podstawowym (BO16216) trastuzumab i anastrozol były podawane od 1-szego dnia. Nie stosowano ograniczeń odstępów czasowych podawania trastuzumabu i anastrozolu (dawkowanie patrz ChPL anastrozolu lub innego inhibitora aromatazy). Wczesne stadium raka piersi. Schemat 3-tyg. i tyg. W schemacie 3-tyg. zalecana początkowa dawka nasycająca produktu leczniczego wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca produktu leczniczego powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc, zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. W schemacie tyg. (początkowa dawka nasycająca wynosi 4 mg/kg mc., a następnie 2 mg/kg mc. co tydz.) w skojarzeniu z paklitakselem po chemioterapii z użyciem doksorubicyny i cyklofosfamidu. Informacje dotyczące dawkowania w skojarzeniu z chemioterapią, patrz ChPL. Rak żołądka z przerzutami. Schemat 3-tyg. Zalecana początkowa dawka nasycająca wynosi 8 mg/kg mc. Zalecana dawka podtrzymująca powtarzana w 3-tyg. odstępach wynosi 6 mg/kg mc., zaczynając 3 tyg. po dawce nasycającej. Rak piersi i rak żołądka. Okres leczenia. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami lub rakiem żołądka z przerzutami powinni być leczeni produktem leczniczym do progresji choroby. Pacjenci z wczesnym rakiem piersi powinni być leczeni produktem leczniczym przez rok lub do momentu nawrotu choroby, w zależności, co wystąpi 1-sze. U chorych z rakiem piersi we wczesnym stadium nie zaleca się prowadzenia terapii przez okres dłuższy niż rok. Zmniejszenie dawki. W przeprowadzonych badaniach klinicznych nie zmniejszano dawki trastuzumabu. Pacjenci mogli kontynuować leczenie w czasie trwania odwracalnej, wywołanej chemioterapią, mielosupresji, powinni być jednakże, w tym czasie, uważnie obserwowani pod kątem występowania powikłań neutropenii. W celu uzyskania informacji dotyczącej redukcji dawek lub opóźniania podawania paklitakselu, docetakselu lub inhibitora aromatazy, patrz odpowiednie ChPL. Jeżeli wartość frakcji wyrzutowej lewej komory (LVEF) zmniejszy się w stosunku do wartości początkowej ≥10 punktów procentowych ORAZ poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tyg. Jeżeli wartość LVEF nie uległa poprawie lub doszło do jej dalszego zmniejszenia lub rozwinie się objawowa zastoinowa niewydolność serca (ang. CHF), zdecydowanie zaleca się przerwanie stosowania produktu leczniczego, chyba że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie poddani obserwacji. Dawki pominięte. W przypadku pominięcia podania dawki produktu leczniczego o tydz. lub mniej, należy podać jak najszybciej zwykłą dawkę podtrzymującą (schemat tyg.: 2 mg/kg mc.; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg mc.). Nie czekać na następny zaplanowany cykl. Następne dawki podtrzymujące powinny być podawane odpowiednio po 7 lub 21 dniach zgodnie z cotyg. lub 3-tyg. schematem podawania. W przypadku pominięcia podania dawki produktu o więcej niż tydz., należy jak najszybciej podać ponownie dawkę nasycającą produktu leczniczego przez około 90 minut (schemat tyg.: 4 mg/kg mc.; schemat 3-tyg.: 8 mg/kg mc.). Następne dawki podtrzymujące produktu leczniczego (schemat tyg.: 2 mg/kg mc.; schemat 3-tyg.: 6 mg/kg mc.) powinny być podawane odpowiednio 7 lub 21 dni później zgodnie z cotyg. lub 3-tyg. schematem podawania. Nie przeprowadzano badań dotyczących farmakokinetyki ukierunkowanych na stosowanie leku u osób starszych, ani u pacjentów z niewydolnością nerek lub wątroby. W populacyjnych analizach farmakokinetyki leku nie stwierdzono, że wiek lub niewydolność nerek wpływają na dystrybucję trastuzumabu. Stosowanie trastuzumabu u dzieci i młodzieży nie jest właściwe.

Produkt leczniczy jest przeznaczony tylko do podawania dożylnego. Dawka nasycająca produktu leczniczego powinna być podawana w 90-minutowym wlewie dożylnym. Podawanie we wstrzyknięciu lub bolusie jest zabronione. Wlew dożylny produktu leczniczego powinien być prowadzony przez wykwalifikowany personel przygotowany do leczenia anafilaksji i mający zapewniony dostęp do zestawu ratującego życie. Pacjenci powinni być obserwowani przez co najmniej 6 h, od rozpoczęcia 1-szego wlewu i przez 2 h od rozpoczęcia kolejnych wlewów, pod kątem wystąpienia objawów takich jak: gorączka, dreszcze lub innych objawów związanych z wlewem dożylnym. Przerwanie lub spowolnienie wlewu może pomóc w kontrolowaniu tych objawów. Wlew może być wznowiony po zmniejszeniu nasilenia objawów. Jeżeli początkowa dawka nasycająca była dobrze tolerowana, dawki kolejne mogą być podawane w 30-minutowym wlewie. Instrukcja dotycząca rozpuszczania dożylnej postaci produktu leczniczego przed podaniem, szczegóły patrz ChPL.

Nadwrażliwość na trastuzumab, białka mysie lub którąkolwiek substancję pomocniczą. Ciężka duszność spoczynkowa z powodu powikłań związanych z zaawansowaną chorobą nowotworową lub wymagająca tlenoterapii.

W celu poprawy identyfikowalności biologicznych produktów leczniczych, nazwa handlowa i numer serii podawanego produktu powinna być czytelnie wpisana (lub zakreślona) w dokumentacji pacjenta. W celu zapewnienia zadowalającej wiarygodności wyników, oznaczenie HER2 musi zostać wykonane w specjalistycznym laboratorium. Obecnie nie są dostępne dane z badań klinicznych, które dotyczą pacjentów poddawanych powtórnej terapii, po wcześniejszej terapii adiuwantowej trastuzumabem. Zaburzenia czynności serca. Zalecenia ogólne. Pacjenci poddani terapii produktem leczniczym mają zwiększone ryzyko wystąpienia CHF (klasa II–IV wg klasyfikacji ang. NYHA ) lub bezobjawowej dysfunkcji serca. Zaburzenia te stwierdzono u pacjentów, u których stosowano trastuzumab w monoterapii, w skojarzeniu z paklitakselem lub docetakselem, zwłaszcza po chemioterapii zawierającej antracykliny (doksorubicynę lub epirubicynę). Nasilenie tych zaburzeń było umiarkowane lub duże i mogły one prowadzić do zgonu pacjenta. Dodatkowo należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów ze zwiększonym ryzykiem powikłań sercowych, np. z nadciśnieniem tętniczym, udokumentowaną chorobą wieńcową, niewydolnością serca, LVEF <55%, chorych w starszym wieku. Wszyscy pacjenci zakwalifikowani wstępnie do leczenia produktem leczniczym, a szczególnie pacjenci leczeni wcześniej antracyklinami i cyklofosfamidem (AC), powinni być poddani wstępnej ocenie wydolności serca z badaniem podmiotowym i fizykalnym, elektrokardiograficznym (EKG) i/lub badaniem izotopowego bramkowania serca (MUGA) lub rezonansem magnetycznym. Kontrola chorych może pomóc w określeniu pacjentów, u których dochodzi do zaburzeń czynności serca. Ocenę kardiologiczną należy przeprowadzać na początku, a następnie powtarzać ją co 3 m-ce w trakcie terapii oraz co 6 m-cy po zakończeniu leczenia przez 24 m-ce od podania ostatniej dawki produktu leczniczego. Przed rozpoczęciem terapii produktem leczniczym należy dokonać dokładnej oceny korzyści i ryzyka. W oparciu o farmakokinetyczną analizę populacyjną wszystkich dostępnych danych trastuzumab może być obecny w krążeniu przez okres do 7 m-cy po zakończeniu leczenia produktem leczniczym. Pacjenci otrzymujący antracykliny po odstawieniu produktu leczniczym mogą być narażeni na zwiększone ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca. Jeżeli to możliwe, lekarze powinni unikać stosowania terapii opartej na antracyklinach w okresie do 7 m-cy po zakończeniu podawania produktu leczniczego. W przypadku podawania antracyklin należy uważnie monitorować czynność serca. Powinno się przeprowadzić odpowiednią ocenę kardiologiczną u chorych, u których występują wątpliwości po wstępnej ocenie wydolności sercowo-naczyniowej. W trakcie terapii należy monitorować czynność serca (np. co 12 tyg.) u wszystkich pacjentów. Monitorowanie może pomóc wyodrębnić grupę pacjentów, u których występują zaburzenia kardiologiczne. U pacjentów, u których występują bezobjawowe zaburzenia kardiologiczne zaleca się częstsze monitorowanie (np. co 6-8 tyg.). Jeżeli u pacjentów nasila się niewydolność lewej komory, bez objawów klinicznych, lekarz powinien rozważyć odstawienie produktu leczniczego, jeśli do tej pory nie zaobserwowano klinicznych korzyści z jego stosowania. Bezpieczeństwa kontynuacji lub wznowienia terapii trastuzumabem u chorych, u których doszło do zaburzeń czynności serca, nie oceniono w prospektywnych badaniach klinicznych. Jeżeli wartość LVEF zmniejszy się w stosunku do wartości początkowej ≥10 punktów procentowych ORAZ wyniesie poniżej 50%, należy wstrzymać leczenie i powtórzyć pomiar LVEF w ciągu około 3 tyg. Jeżeli nie dojdzie do poprawy frakcji wyrzutowej lub nastąpi jej dalsze zmniejszenie, lub wystąpi objawowa niewydolność serca, zdecydowanie zaleca się przerwanie podawania produktu leczniczego, chyba, że korzyści dla danego pacjenta przeważają nad ryzykiem. Wszyscy tacy pacjenci powinni być konsultowani przez kardiologa i następnie obserwowani. Jeżeli podczas leczenia produktem leczniczym rozwinie się objawowa niewydolność mięśnia sercowego, należy wdrożyć standardowe leczenie farmakologiczne. U większości chorych, u których wystąpiła niewydolność serca lub bezobjawowe zaburzenia czynności serca w trakcie fundamentalnych badań klinicznych, zaburzenie to ustąpiło po stosowaniu standardowej terapii w niewydolności serca składającej się z inhibitora enzymu konwertującego angiotensynę (ACE) lub blokera receptora angiotensyny (ARB) i β-adrenolityka. Większość pacjentów z objawami kardiologicznymi, którzy odnieśli kliniczne korzyści z leczenia trastuzumabem kontynuowało leczenie i nie obserwowano dodatkowych zdarzeń sercowych. Rak piersi z przerzutami. Produkt leczniczy w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w raku piersi z przerzutami. Pacjenci z rakiem piersi z przerzutami, którzy wcześniej byli leczeni antracyklinami są również narażeni na ryzyko wystąpienia zaburzeń czynności serca w trakcie terapii produktem leczniczym, jest ono jednak mniejsze niż u pacjentów podczas jednoczesnego podawania produktu leczniczego i antracyklin. Wczesne stadium raka piersi. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi badania oceniające czynność serca wykonane przed rozpoczęciem leczenia, powinny być powtarzane, co 3 m-ce w trakcie leczenia, a następnie, co 6 m-cy od chwili przerwania leczenia aż do upływu 24 m-cy od podania ostatniej dawki produktu leczniczego. U pacjentów otrzymujących chemioterapię zawierającą antracykliny zaleca się kontynuację badań kontrolnych, które należy powtarzać raz w roku aż do upływu 5 lat od podania ostatniej dawki produktu leczniczego lub dłużej, w przypadku stwierdzenia ciągłego spadku LVEF. Pacjenci z przebytym zawałem serca, dławicą piersiową wymagającą stosowania leków, przebytą lub obecną CHF (NYHA klasa II-IV), LVEF <55%, inną kardiomiopatią, zaburzeniami rytmu serca wymagającymi leczenia, klinicznie istotną wadą zastawek serca, źle kontrolowanym nadciśnieniem tętniczym (bez przypadków nadciśnienia tętniczego dobrze kontrolowanego farmakologicznie) lub z hemodynamicznie istotnym wysiękiem osierdziowym byli wykluczeni z udziału w fundamentalnych badaniach klinicznych z użyciem trastuzumabu, stosowanego w ramach leczenia adiuwantowego lub neoadiuwantowego niezaawansowanego raka piersi. Z tego powodu u tych chorych nie zaleca się terapii trastuzumabem. Leczenie adiuwantowe. Produkt leczniczy w połączeniu z antracyklinami nie powinien być stosowany jednocześnie w adiuwantowym leczeniu. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi obserwowano wzrost częstości objawowych i bezobjawowych incydentów sercowych w populacji, w której trastuzumab był podawany po zastosowaniu chemioterapii zawierającej antracykliny, w porównaniu z populacją otrzymującą schemat niezawierający antracyklin, złożony z docetakselu i karboplatyny i wzrost ten był silniej zaznaczony w przypadkach, gdy trastuzumab był podawany jednocześnie z taksanami, niż wówczas, gdy lek był stosowany sekwencyjnie po taksanach. Niezależnie od zastosowanego schematu większość objawowych incydentów sercowych występowało w ciągu 1-szych 18 m-cy. W jednym z 3 rejestracyjnych badań, w którym była dostępna mediana obserwacji 5,5 roku (BCIRG 006) zaobserwowano ciągły wzrost skumulowanej częstości objawowych incydentów sercowych lub zmian LVEF u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem po wcześniejszym leczeniu antracyklinami, wynoszący do 2,37% w porównaniu z około 1% w dwóch grupach porównawczych (antracyklina plus cyklofosfamid, a następnie taksan, oraz taksan, karboplatyna i trastuzumab). Na podstawie analizy 4 dużych badań klinicznych dotyczących terapii uzupełniającej chorych na raka piersi określono następujące czynniki ryzyka wystąpienia powikłań kardiologicznych: starszy wiek (>50 lat), mała LVEF (<55%) początkowo, przed rozpoczęciem lub w trakcie terapii paklitakselem, zmniejszenie LVEF o 10-15 punktów procentowych oraz stosowanie leków przeciw nadciśnieniu tętniczemu obecnie lub w przeszłości. U pacjentów poddanych terapii trastuzumabem ryzyko wystąpienia zaburzeń kardiologicznych po zakończeniu chemioterapii było większe w przypadku stosowania większej dawki całkowitej antracykliny przed rozpoczęciem terapii trastuzumabem oraz u pacjentów z nadwagą (indeks mc. [BMI] >25 kg/m²). Leczenie neoadiuwantowe - adiuwantowe. U pacjentów z wczesnym rakiem piersi kwalifikujących się do leczenia neoadiuwantowego-adiuwantowego, produkt leczniczy powinien być stosowany jednocześnie z antracyklinami wyłącznie u pacjentów nieleczonych dotąd chemioterapią i tylko z użyciem małej dawki antracyklin np. maks. dawka kumulacyjna: doksorubicyny 180 mg/m² lub epirubicyny 360 mg/m². Jeżeli pacjentów poddano jednoczasowo pełnemu leczeniu składającemu się z produktu leczniczego i antracykliny w małej dawce, stosowanych w ramach terapii neoadiuwantowej, nie należy podawać dodatkowej chemioterapii po leczeniu operacyjnym. W pozostałych sytuacjach klinicznych decyzja o potrzebie użycia dodatkowej chemioterapii zależy od indywidulanych czynników. Doświadczenie z jednoczesnej terapii trastuzumabem i antracykliną w małej dawce jest obecnie ograniczone do wyników 2 badań klinicznych (MO16432 oraz BO22227). W badaniu fundamentalnym MO16432 trastuzumab podawano równocześnie z chemioterapią neoadiuwantową, zawierającą 3 cykle doksorubicyny (skumulowana dawka 180 mg/m²). Częstość występowania objawowej dysfunkcji serca wyniosła 1,7% w ramieniu, w którym stosowano trastuzumab. W badaniu fundamentalnym BO22227 trastuzumab podawano jednocześnie z chemioterapią neoadiuwantową zawierającą 4 cykle epirubicyny (skumulowana dawka 300 mg/m²); przy medianie okresu obserwacji wynoszącej 40 m-cy częstość występowania zastoinowej niewydolności serca wyniosła 0,0% w ramieniu z trastuzumabem w formie dożylnej. Doświadczenia kliniczne u chorych po 65 rż. są ograniczone. Reakcje związane z wlewem (IRRs) i nadwrażliwość. Raportowano ciężkie IRRs, związane z wlewem trastuzumabu obejmujące duszność, nagłe obniżenie ciśnienia tętniczego krwi, świsty, nadciśnienie, skurcz oskrzeli, tachyarytmię nadkomorową, zmniejszoną saturację tlenem, anafilaksję, zespół zaburzeń oddechowych, pokrzywkę i obrzęk naczynioruchowy. Można stosować premedykację, aby zmniejszyć ryzyko wystąpienia tych powikłań. Większość tych działań niepożądanych występuje podczas lub w ciągu 2,5 h od chwili rozpoczęcia 1-szego wlewu. Jeśli wystąpią objawy niepożądane związane z wlewem, wlew powinien zostać zatrzymany lub zwolniony, a pacjent powinien być obserwowany, aż do ustąpienia wszystkich stwierdzonych objawów. W leczeniu tych objawów można stosować leki przeciwbólowe/przeciwgorączkowe, takie jak petydyna lub paracetamol, albo leki antyhistaminowe, takie jak difenhydramina. U większości pacjentów doszło do ustąpienia objawów i następnie otrzymali oni kolejne wlewy trastuzumabu. W leczeniu poważnych reakcji niepożądanych z powodzeniem stosowano leczenie wspomagające takie jak: tlenoterapia, leki z grupy agonistów receptora β i kortykosteroidy. W rzadkich przypadkach reakcje te związane są z gwałtownym przebiegiem klinicznym kończącym się zgonem pacjenta. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań kończących się zgonem związanych z wlewem może być zwiększone. Dlatego też tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym. Opisywano również początkową poprawę z następowym pogorszeniem i reakcjami opóźnionymi z gwałtownym przebiegiem klinicznym. Powikłania kończące się zgonem występowały w okresie od kilku h, aż do 1 tyg. następującego po wlewie. Bardzo rzadko początek objawów związanych z wlewem i zaburzeniami oddechowymi występował u chorych po czasie większym niż 6 h od rozpoczęcia wlewu trastuzumabu. Pacjenci powinni być ostrzeżeni o możliwości wystąpienia takiego opóźnienia oraz powinni być poinstruowani o konieczności skontaktowania się z lekarzem, jeśli tylko objawy te wystąpią. Objawy ze strony układu oddechowego. Po wprowadzeniu trastuzumabu do obrotu zgłaszano występowanie ciężkich reakcji oddechowych związanych z podawaniem produktu. Przypadki te czasem kończyły się zgonem pacjenta. Dodatkowo zgłaszano przypadki śródmiąższowej choroby płuc obejmującej nacieki w płucach, zespół ostrej niewydolności oddechowej, zapalenie płuc, wysięk opłucnowy, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechową. Do czynników ryzyka śródmiąższowej choroby płuc należą wcześniejsze lub aktualnie prowadzone inne terapie przeciwnowotworowe, o których wiadomo, że są z nią związane. Terapie te obejmują: stosowanie taksanów, gemcytabiny, winorelbiny i radioterapii. Te zdarzenia niepożądane mogą wystąpić jako część reakcji związanych z wlewem lub jako reakcje opóźnione. U pacjentów z dusznością spoczynkową, związaną z powikłaniami zaawansowanej choroby nowotworowej i chorobami towarzyszącymi, ryzyko powikłań ze strony układu oddechowego może być zwiększone. Dlatego też, tacy pacjenci nie powinni być leczeni produktem leczniczym. Należy zachować ostrożność ze względu na możliwość wystąpienia zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów otrzymujących jednocześnie taksany. Trastuzumab nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn, jednakże pacjentom, u których stwierdzono reakcje związane z wlewem należy odradzać prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn do momentu ustąpienia objawów.

Nie przeprowadzano formalnych badań nad interakcjami leków. Nie obserwowano w badaniach klinicznych klinicznie istotnych interakcji pomiędzy trastuzumabem a innymi równocześnie stosowanymi produktami leczniczymi. Wpływ trastuzumabu na farmakokinetykę innych leków przeciwnowotworowych. Dane farmakokinetyczne z badań BO15935 i M77004 u kobiet z przerzutowym rakiem piersi (MBC) HER2-dodatnim sugerowały, że ekspozycja na paklitaksel i doksorubicynę (i ich główne metabolity 6-α-hydroksypaklitaksel POH i doksorubicynol DOL) nie została zmieniona w obecności trastuzumabu (8 mg/kg mc. lub 4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca, a następnie odpowiednio dawki 6 mg/kg mc. dożylnie co 3 tyg. lub 2 mg/kg mc. dożylnie co tydz.). Jednakże trastuzumab może podnosić całkowitą ekspozycję na jeden metabolit doksorubicyny (7-deoksy-1,3-dihydro doksorubicynon D7D). Bioaktywność D7D i kliniczne znaczenie wpływu podniesienia poziomu tego metabolitu były niejasne. Dane z badania JP16003, jednoramiennego badania trastuzumabu (4 mg/kg mc. dożylna dawka nasycająca i 2 mg/kg mc. dożylnie raz w tyg.) i docetakselu (60 mg/m² dożylnie) u japońskich. kobiet z MBC HER2-dodatnim, sugerują, że jednoczesne stosowanie trastuzumabu nie miało wpływu na farmakokinetykę pojedynczej dawki docetakselu. Badanie JP19959 było badaniem dodatkowym badania BO18255 (ToGA) prowadzonym u japońskich mężczyzn i kobiet jako pacjentów z zaawansowanym rakiem żołądka w celu oceny farmakokinetyki kapecytabiny i cisplatyny stosowanymi z trastuzumabem lub bez trastuzumabu. Wyniki tego małego dodatkowego badania sugerowały, że ekspozycja na bioaktywne metabolity (np. 5-FU) kapecytabiny nie była zmieniona przez jednoczesne stosowanie cisplatyny lub jednoczesne stosowanie cisplatyny z trastuzumabem. Jednak sama kapecytabina wykazywała wyższe stężenie i dłuższy T_0,5 w połączeniu z trastuzumabem. Dane sugerują również, że farmakokinetyka cisplatyny nie była zmieniona pod wpływem jednoczesnego stosowania kapecytabiny lub jednoczesnego stosowania kapecytabiny z trastuzumabem. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 u pacjentów z przerzutowym lub miejscowo zaawansowanym, nieoperacyjnym rakiem HER2-dodatnim sugerują, że trastuzumab nie miał wpływu na farmakokinetykę karboplatyny. Wpływ leków przeciwnowotworowych na farmakokinetykę trastuzumabu. Przez porównanie symulowanych stężeń trastuzumabu po stosowaniu trastuzumabu w monoterapii (4 mg/kg mc. dawka nasycająca /2 mg/kg mc. raz w tyg. dożylnie) i obserwowanych stężeniach w surowicy krwi u japońskich kobiet z HER2-dodatnim MBC (badanie JP16003) nie znaleziono dowodów na występowanie efektu farmakokinetycznego jednoczesnego podawania docetakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie wyników farmakokinetycznych z dwóch badań II fazy (BO15935 i M77004) i jednego badania fazy III (H0648g), w których pacjentów leczono jednocześnie trastuzumabem z paklitakselem i z dwóch badań II fazy, w których trastuzumab był podawany w monoterapii (W016229 i MO16982), u kobiet z MBC HER2-dodatnim wskazuje, że poszczególne i średnie stężenia minimalne trastuzumabu w surowicy są zróżnicowane w obrębie poszczególnych badań, jednak nie stwierdzono wyraźnego wpływu jednoczesnego podawania paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Porównanie danych farmakokinetycznych trastuzumabu z badania M77004, w którym kobiety z HER2-dodatnim MBC leczono równocześnie trastuzumabem z paklitakselem i doksorubicyną do danych farmakokinetycznych trastuzumabu w badaniach, w których trastuzumab był stosowany jako monoterapia (H0649g) lub w kombinacji z antracyklinami i cyklofosfamidem lub paklitakselem (badanie H0648g) sugerowało brak wpływu doksorubicyny i paklitakselu na farmakokinetykę trastuzumabu. Dane farmakokinetyczne z badania H4613g/GO01305 sugerują, że karboplatyna nie miała wpływu na farmakokinetykę trastuzumabu. Jednoczesne stosowanie anastrozolu nie wpływa na farmakokinetykę trastuzumabu.

Kobietom w wieku rozrodczym należy zalecić stosowanie skutecznej antykoncepcji w czasie leczenia produktem leczniczym i przez 7 m-cy po jego zakończeniu. Badania postaci dożylnej trastuzumabu dotyczące rozrodczości przeprowadzono na małpach cynomolgus podając im dawkę 25 razy większą od cotyg. dawki podtrzymującej u ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., nie zaobserwowano zmniejszenia się płodności, ani niekorzystnego działania na płód. Obserwowano transport łożyskowy trastuzumabu w ciągu wczesnego (dni od 20 do 50 dnia ciąży) i późnego (dni od 120 do 150 dnia ciąży) okresu rozwoju płodowego. Nie wiadomo, czy trastuzumab może oddziaływać na zdolności rozrodcze. Na podstawie badań na zwierzętach nie zawsze można przewidzieć działanie u ludzi, dlatego też nie należy stosować produktu leczniczego podczas ciąży chyba, że potencjalna korzyść dla matki przewyższa potencjalne ryzyko dla płodu. Po wprowadzeniu produktu na rynek, u ciężarnych kobiet otrzymujących trastuzumab obserwowano przypadki zaburzeń wzrostu i/lub funkcji nerek płodu w związku z małowodziem, niektóre związane ze śmiertelnym niedorozwojem płuc płodu. Kobiety ciężarne należy poinformować o możliwości wystąpienia uszkodzenia płodu. Jeśli kobieta w ciąży jest leczona produktem leczniczym lub jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas otrzymywania produktu leczniczego lub w ciągu 7 m-cy po otrzymaniu ostatniej dawki produktu leczniczego, powinna być poddana kontroli przez wielodyscyplinarny zespół lekarski. Badania postaci dożylnej trastuzumabu, przeprowadzone u karmiących małp cynomolgus z zastosowaniem dawki 25 razy większej od cotyg. dawki podtrzymującej dla ludzi wynoszącej 2 mg/kg mc., wykazały, że trastuzumab jest wydzielany z mlekiem. Obecność trastuzumabu w surowicy krwi u noworodków małp, nie była związana z jakimkolwiek niekorzystnym wpływem na ich wzrost i rozwój od urodzenia do 1 m-ca życia. Nie wiadomo czy trastuzumab jest wydzielany z mlekiem ludzkim. Z uwagi na to, że ludzka IgG1 jest wydzielana z mlekiem, a potencjalna szkodliwość trastuzumabu dla noworodka nie jest znana, to nie należy karmić piersią podczas leczenia produktem leczniczym, jak też przez okres 7 m-cy od podania ostatniej dawki. Nie są dostępne dane dotyczące wpływu na płodność.

Wśród najcięższych i/lub najczęstszych działań niepożądanych zgłaszanych po zastosowaniu trastuzumabu do chwili obecnej wymieniane są zaburzenia czynności serca, reakcje związane z wlewem, toksyczność hematologiczna (zwłaszcza neutropenia), zakażenia i reakcje związane z układem oddechowym. Działania niepożądane zgłaszane podczas stosowania postaci dożylnej trastuzumabu w monoterapii lub w skojarzeniu z chemioterapią w fundamentalnych badaniach klinicznych (n = 8386) oraz w okresie po wprowadzeniu produktu do obrotu. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenie, zapalenie nosogardzieli; (często) posocznica neutropeniczna, zapalenie pęcherza, półpasiec, grypa, zapalenie zatok, infekcje skóry, zapalenie śluzówki nosa, infekcje górnych dróg oddechowych, infekcje układu moczowego, róża, zapalenie tkanki łącznej, zapalenie gardła; (niezbyt często) posocznica. Nowotwory łagodne, złośliwe i nieokreślone (w tym torbiele i polipy). Rozwój nowotworu złośliwego: (nieznana) progresja choroby nowotworowej. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) gorączka neutropeniczna, niedokrwistość, neutropenia, zmniejszenie liczby białych krwinek/leukopenia, trombocytopenia; (nieznana) hipoprotrombinemia, trombocytopenia immunologiczna. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) nadwrażliwość; (nieznana) reakcja anafilaktyczna, wstrząs anafilaktyczny. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) zmniejszenie mc., jadłowstręt; (nieznana) hiperkaliemia. Zaburzenia psychiczne: (bardzo często) bezsenność; (często) lęk, depresja, zaburzenia myślenia. Zaburzenia układu nerwowego; (bardzo często) drżenia, zawroty głowy, bóle głowy, parestezje, zaburzenia smaku; (często) neuropatia obwodowa, wzmożone napięcie, nadmierna senność, ataksja; (rzadko) niedowład; (nieznana) obrzęk mózgu. Zaburzenia oka: (bardzo często) zapalenie spojówek, zwiększone łzawienie; (często) zespół suchego oka; (nieznana) tarcza zastoinowa, krwawienie siatkówkowe. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) głuchota. Zaburzenia serca: (bardzo często) obniżenie ciśnienia, zwiększenie ciśnienia, nieregularne bicie serca, kołatanie serca, trzepotanie serca, zmniejszenie frakcji wyrzutowej; (często) niewydolność serca (zastoinowa), tachyarytmia nadkomorowa, kardiomiopatia; (niezbyt często) wysięk osierdziowy; (nieznana) wstrząs sercowy, zapalenie osierdzia, rzadkoskurcz, obecność rytmu cwałowego. Zaburzenia naczyniowe: (bardzo często) uderzenia gorąca; (często) hipotensja, rozszerzenie naczyń. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) sapanie, duszność, kaszel, krwawienie z nosa, wodnisty katar; (często) zapalenie płuc, astma, zaburzenia płuc, wysięk opłucnowy; (rzadko) zapalenie płuc; (nieznana) zwłóknienie płuc, zaburzenia czynności oddechowej, niewydolność oddechowa, nacieki płucne, ostry obrzęk płucny, ostry zespół oddechowy, skurcz skrzeli, niedotlenienie, zmniejszona saturacja tlenem, obrzęk krtani, prawidłowe oddychanie tylko w pozycji stojącej, obrzęk płuc, choroba śródmiąższowa płuc. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, wymioty, nudności, opuchnięcie wargi, ból brzucha, niestrawność, zaparcia, zapalenie jamy ustnej; (często) zapalenie trzustki, żylaki odbytu, suchość błon śluzowych jamy ustnej. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) szkodzenie komórek wątroby, zapalenie wątroby, tkliwość wątroby; (rzadko) żółtaczka; (nieznana) niewydolność wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) rumień, wysypka, opuchnięcie twarzy, łysienie, zaburzenia paznokci, erytrodyzestezja dłoniowo-podeszwowa (często) trądzik, suchość skóry, wybroczyny krwawe, nadmierne pocenie się, wysypka grudkowo-plamista, świąd, łamliwość paznokci, zapalenie skóry; (niezbyt często) pokrzywka, (nieznana) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawowe, napięcie mięśniowe, bóle mięśniowe; (często) zapalenie stawów, bóle pleców, bóle kostne, skurcze mięśni, ból karku, ból kończyn. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zaburzenia nerek, (nieznana) błoniaste kłębuszkowe zapalenie nerek, glomerulonefropatia, niewydolność nerek. Ciąża, połóg i okres okołoporodowy: (nieznana) małowodzie, hipoplazja nerek, hipoplazja płuc. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zapalenie piersi/zapalenie sutka. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) osłabienie, ból w klatce piersiowej, dreszcze, zmęczenie, objawy grypopodobne, reakcje związane z wlewem, ból, gorączka, zapalenie błon śluzowych, obrzęki obwodowe; (często) złe samopoczucie, obrzęki. Urazy, zatrucia i powikłania po zabiegach: (często) stłuczenia. Szczegóły dotyczące działań niepożądanych, patrz ChPL. Zaburzenia czynności serca. Zastoinowa niewydolność serca (NYHA klasa II-IV) jest częstym działaniem niepożądanym związanym ze stosowaniem trastuzumabu i może prowadzić do zgonu pacjenta. U chorych poddanych terapii trastuzumabem wystąpiły objawy zaburzenia czynności serca, takie jak duszność (również w pozycji leżącej), nasilenie kaszlu, obrzęk płuc, obecność 3 tonu serca lub zmniejszenie wartości LVEF. W 3 rejestracyjnych badaniach klinicznych z terapią adiuwantową trastuzumabem podawanym w skojarzeniu z chemioterapią częstość zaburzeń czynności serca stopnia 3./4. (w szczególności objawowa zastoinowa niewydolność serca) była podobna u pacjentów, którzy otrzymywali samą chemioterapię (tzn. nie otrzymywali trastuzumabu) i u pacjentów, którzy otrzymali trastuzumab sekwencyjnie do chemioterapii z taksanem (0,3-0,4%). Częstość ta była największa u pacjentów, którzy otrzymywali trastuzumab jednocześnie z taksanem (2,0%). Dane dotyczące jednoczesnego stosowania trastuzumabu i antracykliny w małej dawce w ramach leczenia neoadiuwantowego są ograniczone. Gdy trastuzumab podawano po zakończeniu chemioterapii adiuwantowej, po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 12 m-cy, niewydolność serca klasy III-IV wg NYHA obserwowano u 0,6% pacjentów z grupy leczonej 1 rok. W badaniu BO16348 po okresie obserwacji o medianie wynoszącej 8 lat, częstość występowania ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (NYHA klasa III i IV) w trakcie 1. roku leczenia trastuzumabem wynosiła 0,8%, a wskaźnik występowania łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wynosił 4,6%. Odwracalność ciężkiej zastoinowej niewydolności serca (zdefiniowanej jako ciąg przynajmniej dwóch kolejnych wartości LVEF ≥50% po zdarzeniu) obserwowano u 71,4% pacjentów przyjmujących trastuzumab. Odwracalność łagodnych objawowych i bezobjawowych zaburzeń czynności lewej komory wykazano u 79,5% pacjentów. Około 17% kardiologicznych zdarzeń związanych z zaburzeniami czynności serca wystąpiło po zakończeniu terapii trastuzumabem. W fundamentalnych badaniach klinicznych, w których trastuzumab stosowano w ramach leczenia paliatywnego, częstość zaburzeń czynności serca wyniosła 9%-12%, w przypadku terapii skojarzonej z paklitakselem w porównaniu z 1%-4% u chorych poddanych leczeniu paklitakselem w monoterapii. Natomiast u chorych, u których trastuzumab stosowano w monoterapii, częstość zaburzeń serca wyniosła 6%-9%. Dysfunkcję serca najczęściej stwierdzano u chorych poddanych jednocześnie terapii trastuzumabem i chemioterapii zawierającej antracyklinę i cyklofosfamid (27%) i była ona istotnie większa w porównaniu z częstością tego powikłania u chorych, u których stosowano jedynie chemioterapię złożoną z antracykliny i cyklofosfamidu (7% -10%). W kolejnym przeprowadzonym badaniu, w którym czynność serca monitorowano prospektywnie, objawowa niewydolność serca wystąpiła u 2,2% chorych poddanych terapii trastuzumabem z docetakselem, natomiast u chorych w ramieniu z docetakselem w monoterapii nie obserwowano tego powikłania (0%). U większości chorych (79%) biorących udział w badaniach dotyczących leczenia paliatywnego, u których wystąpiły zaburzenia czynności serca, stwierdzono poprawę stanu zdrowia po zastosowaniu standardowego leczenia farmakologicznego CHF. Reakcje związane z wlewem, reakcje rzekomoalergiczne i nadwrażliwość. Ocenia się, że około 40% pacjentów, którzy byli leczeni trastuzumabem, doświadczyło jakiejś formy reakcji związanej z wlewem. Jednakże większość reakcji związanych z wlewem ma nasilenie łagodne do umiarkowanego (według kategorii systemu NCI-CTC) i występuje zazwyczaj na początku terapii na przykład podczas 1-szego, 2 i 3 wlewu zmniejszając częstość w kolejnych wlewach. Obserwowano następujące reakcje: dreszcze, gorączkę, duszność, niedociśnienie, świszczący oddech, skurcz oskrzeli, tachykardię, zmniejszenie saturacji krwi, niewydolność oddechową, wysypkę, nudności, wymioty i ból głowy. Częstość wystąpienia reakcji związanych z wlewem biorąc pod uwagę wszystkie stopnie nasilenia różniła się pomiędzy badaniami w zależności od wskazania, metodologii zbierania danych oraz od faktu, czy trastuzumab stosowano jednocześnie z chemioterapią, czy w monoterapii. Ciężkie reakcje anafilaktyczne wymagające natychmiastowej dodatkowej interwencji mogą wystąpić zazwyczaj podczas 1-szego lub 2 wlewu trastuzumabu i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. W pojedynczych przypadkach wystąpiły reakcje anafilaktoidalne. Toksyczność hematologiczna. Gorączka neutropeniczna, leukopenia, niedokrwistość, trombocytopenia i neutropenia występowały bardzo często. Częstość występowania hipoprotrombinemii nie jest znana. Ryzyko neutropenii może być nieznacznie zwiększone przy podawaniu trastuzumabu wraz z docetakselem u pacjenów po leczeniu antracyklinami. Zdarzenia związane z układem oddechowym. Ciężkie działania niepożądane ze strony układu oddechowego występują w związku ze stosowaniem trastuzumabu i mogą wiązać się ze zgonem pacjenta. Zawierają one wymieniane poniżej, ale nieograniczone tylko do tych wymienianych nacieki w płucach, ostry zespół zaburzeń oddechowych, zapalenie płuc, wysięk w opłucnej, zaburzenia oddechowe, ostry obrzęk płuc i niewydolność oddechowa. Szczegóły dotyczące minimalizacji ryzyka są spójne z europejskim planem zarządzania ryzykiem i są przedstawione w punkcie "Ostrzeżenia specjalne/Środki ostrożności". Immunogenność. W leczeniu neoadiuwantowym-adiuwantowym EBC 8,1% (24/296) pacjentów leczonych trastuzumabem w formie dożylnej wytworzyło przeciwciała skierowane przeciwko trastuzumabowi (niezależnie od obecności przeciwciał na początku leczenia). Neutralizujące przeciwciała przeciw trastuzumabowi wykryto w próbkach po rozpoczęciu leczenia u 2 z 24 pacjentów leczonych trastuzumabem w formie dożylnej. Znaczenie kliniczne tych przeciwciał nie jest znane; jednak nie stwierdzono ich wpływu na właściwości farmakokinetyczne, skuteczność (określaną przez całkowitą odpowiedź patologiczną [pCR]) i bezpieczeństwo wyrażone przez wystąpienie reakcji związanych z podaniem trastuzumabu w formie dożylnej. Brak jest dostępnych danych dotyczących immunogenności trastuzumabu w raku żołądka.

Brak doświadczeń dotyczących przedawkowania w badaniach klinicznych u ludzi. W badaniach klinicznych nie podawano trastuzumabu w pojedynczych dawkach większych niż 10 mg/kg mc.; w badaniu klinicznym u pacjentów z rakiem żołądka z przerzutami oceniano stosowanie dawki podtrzymującej 10 mg/kg mc. w co 3 tyg. schemacie dawkowania po wcześniejszym zastosowaniu dawki nasycającej 8 mg/kg mc. Dawki nieprzekraczające tego poziomu były dobrze tolerowane.

Trastuzumab jest rekombinowanym humanizowanym przeciwciałem monoklonalnym IgG1, które łączy się wybiórczo z receptorem ludzkiego naskórkowego czynnika wzrostu typu 2 (receptora HER2). Nadekspresja HER2 występuje w 20%-30% przypadków pierwotnych nowotworów piersi. Badania mające na celu określenie częstości występowania nadekspresji HER2 w raku żołądka z wykorzystaniem badań immunohistochemicznych (IHC) oraz fluorescencyjnej hybrydyzacji in situ (FISH) lub chromogenicznej hybrydyzacj in situ (CISH) wykazały dużą zmienność w tym zakresie z wartościami od 6,8% do 34,0% dla IHC oraz 7,1% do 42,6% w przypadku FISH. Badania dowodzą, że pacjenci z rakiem piersi, w których występuje nadekspresja receptora HER2, mają krótszy czas przeżycia bez objawów choroby w porównaniu z pacjentami z nowotworami bez nadekspresji receptora HER2. Zewnątrzkomórkowa domena receptora (ECD, p105) może złuszczać się do krwi i można ją oznaczać w próbkach surowicy krwi.

1 fiol. zawiera 150 mg lub 420 mg trastuzumabu, humanizowanego przeciwciała monoklonalnego IgG1 produkowanego w zawiesinie kultur komórkowych ssaków (jajnika chomika chińskiego) i oczyszczanego metodą chromatografii powinowactwa i chromatografii jonowymiennej, włączając specyficzną inaktywację wirusów i procedury usuwania.

Nowotwór złośliwy żołądka C16

Nowotwór złośliwy piersi C50

L01XC03 - Trastuzumab

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.