Rytonawir w skojarzeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi jest wskazany w leczeniu pacjentów zakażonych HIV-1 (dorosłych i dzieci w wieku 2 lat i starszych).

Rytonawir powinien być podawany przez lekarzy mających doświadczenie w leczeniu zakażenia HIV. Rytonawir stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Jeśli rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych inhibitorów proteazy, należy zapoznać się z ChPL odpowiedniego inhibitora proteazy. Następujące inhibitory proteazy HIV-1, w podanych niżej dawkach, dopuszczono do obrotu do stosowania z rytonawirem, jako środkiem nasilającym ich właściwości farmakokinetyczne. Stosowanie u dorosłych. Amprenawir 600 mg 2x/dobę z rytonawirem 100 mg 2x/dobę. Atazanawir 300 mg raz/dobę z rytonawirem 100 mg raz/dobę. Fozamprenawir 700 mg 2x/dobę z rytonawirem 100 mg 2x/dobę. Lopinawir w jednym produkcie z rytonawirem (lopinawir + rytonawir): 400 mg + 100 mg lub 800 mg + 200 mg. Sakwinawir 1000 mg 2x/dobę z rytonawirem 100 mg 2x/dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe (ang. ART). U pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART leczenie należy rozpocząć od podawania sakwinawiru 500 mg 2x/dobę z rytonawirem 100 mg 2x/dobę przez 7 pierwszych dni, a następnie stosować sakwinawir 1000 mg 2x/dobę z rytonawirem 100 mg 2x/dobę. Typranawir 500 mg 2x/dobę z rytonawirem 200 mg 2x/dobę. (Nie należy stosować typranawiru z rytonawirem u pacjentów, którzy nie byli uprzednio leczeni). Darunawir 600 mg 2x/dobę z rytonawirem 100 mg 2x/dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio leczenie przeciwretrowirusowe. Daruawir 800 mg raz/dobę z rytonawirem 100 mg raz/dobę może być stosowany u niektórych pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Należy zapoznać się z ChPL darunawiru, która zawiera dodatkowe inf. o dawkowaniu raz/dobę u pacjentów, którzy otrzymywali uprzednio ART. Darunawir 800 mg raz/dobę z rytonawirem 100 mg raz/dobę u pacjentów, którzy nie otrzymywali uprzednio ART. Populacja pediatryczna: rytonawir jest zalecany u dzieci w wieku 2 lat i starszych. Dalsze zalecenia odnośnie dawkowania, patrz inf. o produkcie leczniczym dla innych inhibitorów proteazy dopuszczonych do stosowania w skojarzeniu z rytonawirem. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek: ponieważ rytonawir jest metabolizowany głównie przez wątrobę, u pacjentów z niewydolnością nerek można stosować rytonawir jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z zachowaniem ostrożności i z uwzględnieniem specyfiki inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o dawkowaniu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. Zaburzenia czynności wątroby: pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby nie należy podawać rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne. U pacjentów ze stabilną ciężką niewydolnością wątroby (stopień C w klasyfikacji Child-Pugha) bez dekompensacji, ze względu na brak badań farmakokinetycznych, należy zachować ostrożność podczas stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, ponieważ stężenie podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy (PI) może się zwiększyć. Szczególne zalecenia odnośnie stosowania rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby zależą od inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu PI w celu uzyskania informacji o szczególnym dawkowaniu w tej populacji pacjentów. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Dorośli: zalecana dawka produktu, tabl. powl. wynosi 600 mg (6 tabl.),2x/dobę (całkowita dawka dobowa - 1200 mg), doustnie. Stopniowe zwiększanie dawki rytonawiru w początkowym okresie leczenia może przyczynić się do poprawy tolerancji leku. Leczenie należy rozpocząć od dawki 300 mg (3 tabl.) 2x/dobę przez 3 dni, a następnie przez okres nie dłuższy niż 14 dni dawkę zwiększać o 100 mg (1 tabl.) 2x/dobę, aż do osiągnięcia dawki 600 mg 2x/dobę. Pacjenci nie powinni otrzymywać dawki 300 mg 2x/dobę dłużej niż 3 dni. Populacja pediatryczna (w wieku 2 lat i starsze): zalecana dawka produktu, tabl. powl. wynosi u dzieci 350 mg/m² pc. doustnie, 2x/dobę i nie powinna przekraczać 600 mg 2x/dobę. Podawanie produktu należy rozpocząć od dawki 250 mg/m² pc. 2x/dobę. Dawkę tę należy zwiększać co 2-3 dni o 50 mg/m² pc. 2x/dobę (należy zapoznać się z Charakterystyką Produktu Leczniczego zawierającego rytonawir o mocy 80 mg/ml w postaci roztw. doustnego). U starszych dzieci leczenie można rozpocząć od podawania rytonawiru w postaci roztw. doustnego a leczenie podtrzymujące kontynuować stosując tabl. Dawkowanie w przeliczeniu na pc. - patrz ChPL. Lek nie jest zalecany do stosowania u dzieci w wieku poniżej 2 lat ze względu na brak danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania i skuteczności. Zaburzenia czynności nerek. Obecnie brak danych dotyczących tej populacji pacjentów i dlatego nie można przedstawić szczególnych zaleceń odnośnie dawkowania. Klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny i dlatego u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Rytonawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami i dlatego jego usunięcie z organizmu metodą hemodializy lub dializy otrzewnowej jest mało prawdopodobne. Zaburzenia czynności wątroby. Rytonawir jest metabolizowany i wydalany głównie przez wątrobę. Dane farmakokinetyczne wskazują, że nie jest konieczna zmiana dawkowania u pacjentów z lekką lub umiarkowaną niewydolnością wątroby. Rytonawiru nie należy podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Pacjenci w podeszłym wieku. Dane farmakokinetyczne wykazały, że u pacjentów w podeszłym wiek nie ma konieczności modyfikowania dawki.

Tabl. powl. podaje się doustnie, najlepiej z jedzeniem. Tabl. powl. należy połykać w całości, nie należy ich żuć, łamać ani rozkruszać.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Kiedy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne innych PI, należy zapoznać się z ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy w celu uzyskania informacji o przeciwwskazaniach. Rytonawiru nie należy stosować jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne lub leku przeciwretrowirusowego u pacjentów z niewyrównaną chorobą wątroby. Badania in vitro i in vivo wykazały, że rytonawir jest silnym inhibitorem procesów biotransformacji przebiegających z udziałem izoenzymów CYP3A i CYP2D6. Przeciwwskazane jest stosowanie następujących produktów leczniczych z rytonawirem i, jeśli nie podano inaczej, przeciwwskazanie to wynika z potencjalnej możliwości hamowania przez rytonawir metabolizmu podawanego w skojarzeniu produktu leczniczego. Powoduje to zwiększenie ekspozycji na podawany w skojarzeniu produkt leczniczy i ryzyka wystąpienia istotnych pod względem klinicznym działań niepożądanych. Modulujące enzym działanie rytonawiru może zależeć od dawki. W przypadku niektórych produktów leczniczych przeciwwskazania mogą dotyczyć bardziej sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako lek przeciwretrowirusowy niż sytuacji, gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne (np. ryfabutyna i worykonazol). Zwiększenie stężenia produktu leczniczego podawanego w skojarzeniu. Antagoniści receptorów α₁: alfuzosyna: zwiększenie stężeń alfuzosyny w osoczu, co może prowadzić do ciężkiego niedociśnienia. Leki przeciwbólowe: petydyna, piroksykam, propoksyfen: zwiększenie stężeń norpetydyny, piroksykamu i propoksyfenu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka znacznego hamowania czynności oddechowej lub nieprawidłowości parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków. Leki przeciwarytmiczne: amiodaron, beprydyl, enkainid, flekainid, propafenon, chinidyna: zwiększenie stężeń amiodaronu, beprydylu, enkainidu, flekainidu, propafenonu, chinidyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka arytmii lub innych działań niepożądanych tych leków. Antybiotyki: kwas fusydowy: zwiększenie stężeń kwasu fusydowego i rytonawiru w osoczu. Leki przeciwgrzybiczne: worykonazol: przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru (400 mg 2x/dobę i więcej) z worykonazolem ze względu na zmniejszenie stężenia worykonazolu w osoczu i możliwość utraty działania. Leki przeciwhistaminowe: astemizol, terfenadyna: zwiększenie stężeń astemizolu i terfenadyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywoływanych przez te leki. Leki przeciwprątkowe: ryfabutyna: przeciwwskazane jest jednoczesne podawanie rytonawiru jako leku przeciwretrowirusowego (600 mg 2x/dobę) z ryfabutyną ze względu na zwiększenie stężenia ryfabutyny w surowicy i ryzyko działań niepożądanych, w tym zapalenia błony naczyniowej oka. Zalecenia dotyczące stosowania rytonawiru jako leku nasilającego właściwości farmakokinetyczne z ryfabutyną podano w punkcie "Interakcje". Leki przeciwpsychotyczne, leki neuroleptyczne: klozapina, pimozyd: zwiększenie stężeń klozapiny i pimozydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych zaburzeń parametrów hematologicznych lub innych poważnych działań niepożądanych tych leków. Pochodne sporyszu: dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina, metyloergonowina: Zwiększenie stężeń pochodnych sporyszu w osoczu, prowadzące do ostrego zatrucia sporyszem, w tym skurczu naczyń obwodowych i niedokrwienia. Lek pobudzający perystaltykę: cyzapryd: zwiększenie stężeń cyzaprydu w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka poważnych arytmii wywołanych przez ten lek. Inhibitory reduktazy HMG-CoA: lowastatyna, symwastatyna: zwiększenie stężeń lowastatyny i symwastatyny w osoczu. W wyniku tego zwiększenie ryzyka miopatii, w tym rabdomiolizy. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5: syldenafil: przeciwwskazany wyłącznie wtedy, gdy jest stosowany w leczeniu nadciśnienia płucnego. Zwiększenie stężenia syldenafilu w osoczu zwiększa możliwość wystąpienia związanych ze stosowaniem syldenafilu reakcji niepożądanych (w tym obniżenia ciśnienia tętniczego i omdlenia). Leki uspokajające, leki nasenne: klorazepat, diazepam, estazolam, flurazepam, midazolam podawany doustnie i triazolam: zwiększenie stężeń klorazepatu, diazepamu, estazolamu, flurazepamu, midazolamu podawanego doustnie i triazolamu w osoczu. W wyniku tego, zwiększenie ryzyka bardzo silnego działania uspokajającego i hamującego czynność oddechową, wywołanego przez te leki. Zmniejszenie stężenia rytonawiru. Produkty ziołowe: dziurawiec zwyczajny: produkty ziołowe zawierające dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum) ze względu na ryzyko obniżenia stężenia rytonawiru w osoczu i zmniejszenie jego działania klinicznego.

Rytonawir nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV-1 ani zespołu nabytego upośledzenia odporności (AIDS). U pacjentów otrzymujących rytonawir lub inne leczenie przeciwretrowirusowe mogą w dalszym ciągu występować zakażenia oportunistyczne i inne powikłania zakażenia HIV-1. Należy poinformować pacjentów o braku dowodów potwierdzających, że stosowane obecnie leczenie przeciwretrowirusowe zapobiega ryzyku przenoszenia HIV na inne osoby przez krew lub stosunki seksualne. Należy zatem stosować odpowiednie środki ostrożności. Kiedy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne z innymi lekami z grupy PI, należy dokładnie zapoznać się z ostrzeżeniami i środkami ostrożności dotyczącymi stosowania danego PI. Z tego względu należy zapoznać się z ChPL dla danego PI. Pacjenci z przewlekłą biegunką lub zespołem złego wchłaniania: zaleca się dodatkową kontrolę pacjenta w przypadku wystąpienia biegunki. Stosunkowo częste występowanie biegunki podczas leczenia rytonawirem może zmniejszyć wchłanianie i skuteczność (w wyniku pogorszenia dyscypliny przyjmowania leku przez pacjenta) rytonawiru lub innych podawanych jednocześnie produktów leczniczych. Silne, utrzymujące się wymioty i/lub biegunka związane z przyjmowaniem rytonawiru, mogą również pogorszyć czynność nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się monitorowanie czynności nerek. Hemofilia: informowano o nasileniu się krwawień, w tym o występowaniu samoistnych krwiaków skórnych i wylewów krwi do jam stawowych, u chorych na hemofilię typu A i B, leczonych inhibitorami proteazy. Niektórym z tych pacjentów podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków kontynuowano leczenie inhibitorami proteazy lub przywrócono je po czasowym przerwaniu leczenia. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu tego zaburzenia. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości zwiększonego krwawienia. Cukrzyca i hiperglikemia: informowano o wystąpieniu cukrzycy, hiperglikemii lub nasileniu się objawów istniejącej już cukrzycy u pacjentów otrzymujących inhibitory proteazy. W niektórych przypadkach hiperglikemia była ciężka i niekiedy przebiegała z kwasicą ketonową. U wielu z tych pacjentów występowały uprzednio schorzenia, wymagające stosowania leków, których działanie wiązało się z rozwojem cukrzycy lub hiperglikemii. Lipodystrofia: skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe było związane ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia) u pacjentów zakażonych HIV. Obecnie nie są znane odległe skutki tych zaburzeń. Wiedza o ich mechanizmie jest niepełna. Istnieje hipoteza o związku między tłuszczakowatością narządów trzewnych i inhibitorami proteazy oraz lipoatrofią i nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zwiększone zagrożenie lipodystrofią wiązano z czynnikami osobniczymi takimi, jak starszy wiek oraz z czynnikami zależnymi od przyjmowanego produktu leczniczego takimi, jak dłuższy czas leczenia przeciwretrowirusowego i związane z tym zaburzenia metaboliczne. Badanie lekarskie powinno obejmować ocenę objawów przedmiotowych zmian rozmieszczenia tkanki tłuszczowej. Należy zwrócić uwagę na oznaczanie na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Należy zastosować odpowiednie leczenie zaburzeń przemiany lipidowej. Zapalenie trzustki: należy wziąć pod uwagę rozpoznanie zapalenia trzustki, jeśli występują objawy kliniczne (nudności, wymioty, bóle brzucha) lub nieprawidłowe wyniki badań laboratoryjnych (takie jak podwyższona aktywność lipazy lub amylazy w surowicy) wskazujące na zapalenie trzustki. Pacjentów, u których występują te objawy przedmiotowe lub podmiotowe należy poddać badaniu, a jeśli zapalenie trzustki zostanie rozpoznane, należy przerwać leczenie produktem leczniczym. Zespół reaktywacji immunologicznej: u pacjentów zakażonych HIV z ciężkim niedoborem odporności w czasie rozpoczynania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (ang. CART) wystąpić może reakcja zapalna na nie wywołujące objawów lub resztkowe patogeny oportunistyczne, powodująca wystąpienie ciężkich objawów klinicznych lub nasilenie objawów. Zwykle reakcje tego typu obserwowano w ciągu kilku pierwszych tyg. lub m-cy od rozpoczęcia CART. Typowymi przykładami są: zapalenie siatkówki wywołane wirusem cytomegalii, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci. Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Choroba wątroby: rytonawiru nie należy podawać pacjentom z niewyrównaną chorobą wątroby. Pacjenci ze stabilnymi, ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (stopień C w klasyfikacji Childa-Pugha) bez dekompensacji. U pacjentów z przewlekłym wirusowym zapaleniem wątroby typu B lub C, leczonych podawanymi w skojarzeniu lekami przeciwretrowirusowymi, istnieje zwiększone ryzyko wystąpienia ciężkich i grożących zgonem działań niepożądanych ze strony wątroby. W przypadku jednoczesnego stosowania leków przeciwwirusowych z powodu wirusowego zapalenia wątroby typu B lub C, należy zapoznać się z odpowiednimi informacjami o stosowanych produktach leczniczych. U pacjentów z istniejącymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym czynnym zapaleniem wątroby, nieprawidłowości czynności wątroby podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego występują częściej i dlatego należy ich monitorować zgodnie ze standardowymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby u tych pacjentów, należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. Choroby nerek: ponieważ klirens nerkowy rytonawiru jest nieistotny, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie oczekuje się zmniejszenia całkowitego klirensu. Informacje odnośnie szczególnego dawkowania u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek, patrz ChPL dla podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Niewydolność nerek, zaburzenia czynności nerek, zwiększenie stężenia kreatyniny, hipofosfatemia i zaburzenia czynności kanalika bliższego (w tym zespół Fanconiego), opisywano przy wykorzystaniu fumaranu dizoproksylu tenofowiru w praktyce klinicznej. Martwica kości: mimo iż uważa się, że etiologia tego schorzenia jest wieloczynnikowa (związana ze stosowaniem glikokortykosteroidów, spożywaniem alkoholu, ciężką immunosupresją, podwyższonym wskaźnikiem mc.), odnotowano przypadki martwicy kości, zwłaszcza u pacjentów z zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV i/lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Należy poradzić pacjentom, by zwrócili się do lekarza, jeśli odczuwają bóle w stawach, sztywność stawów lub trudności w poruszaniu się. Wydłużenie odstępu PR: wykazano, że rytonawir powoduje u niektórych zdrowych dorosłych osób niewielkie bezobjawowe wydłużenie odstępu PR. U pacjentów z podstawową organiczną chorobą serca lub stwierdzonymi wcześniej zaburzeniami układu przewodzenia oraz u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze o stwierdzonym działaniu wydłużającym odstęp PR (takie jak werapamil lub atazanawir) otrzymujących rytonawir w rzadkich przypadkach informowano o bloku przedsionkowo-komorowym II° lub III°. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u takich pacjentów. Rytonawir stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Następujące ostrzeżenia i środki ostrożności należy uwzględnić, gdy rytonawir jest stosowany jako lek przeciwretrowirusowy. Nie można zakładać, że poniższe ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą sytuacji, gdy rytonawir w dawce 100 mg i 200 mg stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne. Gdy rytonawir stosowany jest jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, należy szczegółowo uwzględnić ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania danego PI. Inhibitory fosfodiesterazy typu 5: należy zachować szczególną ostrożność przepisując syldenafil, tadalafil lub wardenafil, w celu leczenia zaburzeń erekcji, pacjentom stosującym rytonawir. W przypadku podawania w skojarzeniu rytonawiru i tych produktów należy oczekiwać znacznego zwiększenia ich stężeń, co może spowodować wystąpienie związanych z tym działań niepożądanych takich, jak obniżenie ciśnienia tętniczego i wydłużenie czasu trwania wzwodu. Jednoczesne stosowanie syldenafilu z rytonawirem jest przeciwwskazane u pacjentów z nadciśnieniem płucnym. Inhibitory reduktazy HMG-CoA: metabolizm symwastatyny i lowastatyny - inhibitorów reduktazy HMGCoA - w znacznym stopniu zależy od izoenzymu CYP3A i dlatego ze względu na zwiększone zagrożenie miopatią, w tym rabdomiolizą, nie zaleca się stosowania tych leków w skojarzeniu z rytonawirem. Należy też zachować ostrożność i rozważyć zmniejszenie dawek, jeśli rytonawir podawany jest jednocześnie z atorwastatyną, która w mniejszym stopniu jest metabolizowana przez izoenzym CYP3A. Chociaż eliminacja rozuwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A, informowano o zwiększonym narażeniu na rozuwastatynę podczas podawania jednocześnie z rytonawirem. Mechanizm tej interakcji nie jest jasny, ale może być wynikiem hamowania nośnika. Atorwastatynę lub rozuwastatynę należy podawać w najmniejszych dawkach, gdy leki te są stosowane w skojarzeniu z rytonawirem podawanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne lub jako lek przeciwretrowirusowy. Metabolizm prawastatyny i fluwastatyny nie zależy od izoenzymu CYP3A i nie oczekuje się interakcji z rytonawirem. Jeśli wskazane jest leczenie inhibitorem reduktazy HMGCoA, zaleca się stosowanie prawastatyny lub fluwastatyny. Digoksyna: należy zachować szczególną ostrożność, jeśli rytonawir przepisywany jest pacjentom przyjmującym digoksynę, ponieważ oczekuje się, że jednoczesne podawanie rytonawiru i digoksyny może spowodować zwiększenie stężenia digoksyny. Zwiększone stężenia digoksyny z czasem mogą się zmniejszyć. Rozpoczynając podawanie rytonawiru pacjentom, którzy już stosują digoksynę, należy dawkę digoksyny normalnie przyjmowaną przez pacjenta zmniejszyć o połowę oraz przez kilka tyg. po rozpoczęciu jednoczesnego podawania rytonawiru i digoksyny dokładniej niż zazwyczaj obserwować pacjenta. Rozpoczynając podawanie digoksyny pacjentom, którzy już stosują rytonawir, należy ostrożniej niż zazwyczaj, stopniowo wprowadzać digoksynę. Należy częściej oznaczać stężenie digoksyny i w razie konieczności dostosowywać dawkę zależnie od wyników badania fizykalnego i elektrokardiograficznego oraz oznaczonego stężenia digoksyny. Etynyloestradiol: podczas podawania rytonawiru w dawkach leczniczych lub w małych dawkach, należy rozważyć stosowanie środków antykoncepcyjnych działających na zasadzie bariery lub innych niehormonalnych metod zapobiegania ciąży, ponieważ rytonawir stosowany jednocześnie z lekami antykoncepcyjnymi zawierającymi estradiol, prawdopodobnie zmniejszy ich działanie oraz zmieni profil krwawienia macicznego. Glikokortykosteroidy: nie zaleca się jednoczesnego stosowania rytonawiru i flutykazonu lub innych glikokortykosteroidów, które są metabolizowane z udziałem izoenzymu CYP3A4, o ile spodziewane korzyści z leczenia nie przewyższają potencjalnego ryzyka ogólnego działania glikokortykosteroidów, w tym zespołu Cushinga i zahamowania czynności kory nadnerczy. Trazodon: należy zachować szczególną ostrożność, kiedy rytonawir przepisywany jest pacjentom stosującym trazodon. Trazodon jest substratem izoenzymu CYP3A4 i dlatego oczekuje się zwiększenia stężenia trazodonu, jeśli stosowany jest jednocześnie z rytonawirem. Działania niepożądane takie, jak nudności, zawroty głowy, obniżenie ciśnienia tętniczego i omdlenia obserwowano u zdrowych ochotników w badaniach interakcji tych produktów po podaniu pojedynczej dawki.Rywaroksaban: nie zaleca się stosowania rytonawiru u pacjentów przyjmujących rywaroksaban, ze względu na zwiększone ryzyko krwawienia. Profile interakcji inhibitorów HIV, podawanych w skojarzeniu z rytonawirem w małych dawkach, zależą od danego inhibitora proteazy podawanego w skojarzeniu. Opis mechanizmów i potencjalnych mechanizmów przyczyniających się do profilu interakcji leków z grupy PI. Należy również zapoznać się z ChPL dla danego PI, którego właściwości farmakokinetyczne ulegają nasileniu. Sakwinawir: nie należy stosować rytonawiru w dawkach większych niż 100 mg 2x/dobę. Wykazano, że większe dawki rytonawiru zwiększają częstość występowania działań niepożądanych. Podawanie w skojarzeniu sakwinawiru i rytonawiru prowadziło do ciężkich działań niepożądanych, głównie cukrzycowej kwasicy ketonowej i zaburzeń wątroby, zwłaszcza u pacjentów z istniejącą wcześniej chorobą wątroby. Sakwinawiru i rytonawiru nie należy podawać w skojarzeniu z ryfampicyną ze względu na ryzyko ciężkiej hepatotoksyczności (objawiającej się zwiększeniem aktywności aminotransferaz wątrobowych), jeśli te 3 produkty lecznicze podawane są jednocześnie. Typranawir: stosowanie typranawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 200 mg wiązano z doniesieniami o klinicznych objawach zapalenia wątroby i dekompensacji czynności wątroby, w tym o kilku zgonach. U pacjentów z przewlekłym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B lub C, konieczne jest bezwzględnie zachowanie dodatkowej ostrożności, ponieważ u pacjentów tych występuje ryzyko toksycznego działania na wątrobę. Nie należy stosować rytonawiru w dawkach mniejszych niż 200 mg 2x/dobę, ponieważ mogłoby to zmienić profil skuteczności takiego leczenia skojarzonego. Fozamprenawir: nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania fozamprenawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg 2x/dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru mogłoby zmienić profil bezpieczeństwa takiego leczenia skojarzonego i dlatego nie jest zalecane. Atazanawir: nie przeprowadzono oceny klinicznej stosowania atazanawiru w skojarzeniu z rytonawirem w dawkach większych niż 100 mg raz/dobę. Stosowanie większych dawek rytonawiru może zmienić profil bezpieczeństwa atazanawiru (działanie na serce, hiperbilirubinemia) i dlatego nie jest zalecane. Zwiększenie dawki rytonawiru do 200 mg raz/dobę można rozważać tylko wtedy, gdy atazanawir z rytonawirem są podawane w skojarzeniu z efawirenzem. Należy wówczas dokładnie monitorować stan kliniczny pacjenta. Szczegółowe informacje, patrz Chpl Reyataz. Substancje pomocnicze: ten produkt leczniczy zawiera 87,75 mg sodu w tabl. Należy to wziąć pod uwagę u pacjentów na diecie niskosodowej. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn. Do działań niepożądanych zalicza się senność oraz zawroty głowy i dlatego należy to uwzględnić prowadząc pojazdy lub obsługując maszyny.

Rytonawir wykazuje duże powinowactwo do kilku izoenzymów cytochromu P450 (CYP) i może hamować utlenianie w następującej kolejności: CYP3A4 > CYP2D6. Podawanie w skojarzeniu produktu leczniczego oraz produktów leczniczych metabolizowanych głównie z udziałem izoenzymu CYP3A może spowodować zwiększenie stężenia w osoczu tego drugiego produktu, co może nasilać lub wydłużać jego działania lecznicze i niepożądane. W przypadku stosowania wybranych produktów leczniczych (np. alprazolam) hamujące działanie rytonawiru na CYP3A4 może się z czasem zmniejszyć. Rytonawir wykazuje również duże powinowactwo do glikoproteiny P i może hamować to białko transportujące. Hamujące działanie rytonawiru (stosowanego z innymi inhibitorami proteazy lub bez) na aktywność glikoproteiny P może z czasem ulec zmniejszeniu (np. digoksyna i feksofenadyna). Rytonawir może indukować reakcje sprzęgania z kwasem glukuronowym i utleniania z udziałem izoenzymów CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9 i CYP2C19 zwiększając przez to biotransformację niektórych produktów leczniczych metabolizowanych tą drogą i może spowodować zmniejszenie narażenia na te produkty lecznicze, co mogłoby osłabiać lub skrócić ich działanie lecznicze. Istotne informacje odnośnie interakcji z produktami leczniczymi, gdy rytonawir jest stosowany jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, zawarte są również w ChPL podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Stężenie rytonawiru w surowicy może się zmniejszyć w wyniku jednoczesnego stosowania produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum). Jest to spowodowane indukowaniem przez dziurawiec zwyczajny enzymów metabolizujących produkt leczniczy. Stosowanie w skojarzeniu produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny i rytonawiru jest przeciwwskazane. Jeśli pacjent już przyjmuje produkt zawierający dziurawiec zwyczajny, należy odstawić produkt i gdy to możliwe, oznaczyć poziom wiremii. Stężenie rytonawiru może się zwiększyć po odstawieniu dziurawca zwyczajnego. Może być zatem konieczne ponowne dobranie dawki rytonawiru. Indukcja enzymów może się utrzymywać przez co najmniej 2 tyg. po zaprzestaniu leczenia dziurawcem zwyczajnym. Wybrane produkty lecznicze (np. delawirdyna, efawirenz, fenytoina i ryfampicyna) podawane w skojarzeniu z rytonawirem mogą wpływać na stężenia rytonawiru w surowicy. Interakcje z produktami leczniczymi - rytonawir z inhibitorami proteazy - szczegóły patrz ChPL. Interakcje z produktami leczniczymi - rytonawir z lekami przeciwretrowirusowymi innymi niż inhibitory proteazy - szczegóły patrz ChPL. Działanie rytonawiru na podawane w skojarzeniu produkty lecznicze, nie będące produktami przeciwretrowirusowymi - szczegóły patrz ChPL. Informowano o kardiologicznych i neurologicznych zdarzeniach niepożądanych, kiedy rytonawir podawany był w skojarzeniu z dyzopiramidem, meksyletyną lub nefazadonem. Nie można wykluczyć możliwości wystąpienia interakcji między produktami leczniczymi. Ponieważ rytonawir w wysokim stopniu wiąże się z białkami, poza wymienionymi powyżej interakcjami, należy brać pod uwagę możliwość nasilonego działania leczniczego i toksycznego ze względu na wypieranie z miejsc wiązania z białkami podawanych w skojarzeniu produktów leczniczych. Ważne informacje dotyczące interakcji produktów leczniczych z rytonawirem, stosowanym jako środek nasilający właściwości farmakokinetyczne, znajdują się także w ChPL inhibitora proteazy, podawanego w skojarzeniu. Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H₂. Inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptorów histaminowych H₂ (np. omeprazol lub ranitydyna) mogą zmniejszać stężenia podawanych w skojarzeniu inhibitorów proteazy. Szczegółowe informacje dotyczące wpływu podawanych w skojarzeniu środków hamujących wydzielanie kwasu solnego w żołądku znaleźć można w Charakterystyce Produktu Leczniczego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Badania interakcji inhibitorów proteazy, których działanie nasilano przez dodanie rytonawiru (lopinawir z rytonawirem, atazanawir) wykazały, że podawanie w skojarzeniu omeprazolu lub ranitydyny nie wpływa istotnie na skuteczność rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne, mimo niewielkiej zmiany narażenia (około 6-18%).

U niewielkiej liczby kobiet w ciąży (>800) stosowano rytonawir; u bardzo niewielkiej liczby (<300) narażenie na rytonawir miało miejsce w I trymestrze. Dane te dotyczą przede wszystkim stosowania rytonawiru w leczeniu skojarzonym i nie w dawkach leczniczych, ale w dawkach mniejszych jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne innych leków z grupy PI. Te ograniczone dane nie wykazują zwiększenia częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu do częstości stwierdzonych w populacji. Badania na zwierzętach wykazały toksyczne działanie na rozrodczość. Stosowanie produktu leczniczego w okresie ciąży można brać pod uwagę tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają zagrożenie dla płodu. Rytonawir wykazuje niepożądane interakcje z doustnymi środkami antykoncepcyjnymi. Z tego względu, w czasie leczenia zaleca się stosowanie innej, skutecznej i bezpiecznej metody zapobiegania ciąży. Nie wiadomo, czy lek ten przenika do mleka kobiecego. W badaniach na zwierzętach nie badano wydzielania leku z mlekiem. W badaniu na szczurach wykazano jednak występujące w okresie laktacji pewne działania na rozwój potomstwa, wskazujące na wydzielanie rytonawiru z mlekiem u tego gatunku. Kobiety zakażone HIV w żadnym wypadku nie powinny karmić dzieci piersią, aby uniknąć przeniesienia zakażenia HIV.

Działania niepożądane związane ze stosowaniem rytonawiru jako środka nasilającego właściwości farmakokinetyczne zależą od podawanego w skojarzeniu leku z grupy PI. Informacje o działaniach niepożądanych znajdują się w ChPL dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu. Działania niepożądane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu do obrotu u pacjentów dorosłych: najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi u pacjentów otrzymujących rytonawir w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami były objawy z układu pokarmowego (w tym biegunka, nudności, wymioty, bóle brzucha (górne i dolne)), zaburzenia neurologiczne (w tym parestezje i parestezje w obrębie jamy ustnej) i zmęczenie/osłabienie. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (często) zmniejszenie liczby krwinek białych, zmniejszenie stężenia hemoglobiny, zmniejszenie liczby granulocytów obojętnochłonnych, zwiększenie liczby granulocytów kwasochłonnych, trombocytopenia; (niezbyt często) zwiększenie liczby granulocytów obojętnochłonnych. Zaburzenia układu immunologicznego: (często) reakcje alergiczne, w tym pokrzywka, obrzęk twarzy; (rzadko) anafilaksja. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipercholesterolemia, hipertriglicerydemia, dna moczanowa, nabyta lipodystrofia, obrzęk naczynioruchowy i obrzęk obwodowy, odwodnienie (zwykle związane z objawami żołądkowo-jelitowymi); (niezbyt często) cukrzyca; (rzadko) hiperglikemia. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, parestezje wokół ust i obwodowe, bóle głowy, zawroty głowy, neuropatia obwodowa; (często) bezsenność, niepokój, splątanie, zaburzenia koncentracji, omdlenie, drgawki. Zaburzenia oka: (często) niewyraźne widzenie. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego. Zaburzenia naczyniowe: (często) nadciśnienie tętnicze, niedociśnienie w tym hipotonia ortostatyczna, obwodowe uczucie zimna. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zapalenie gardła, ból gardła, kaszel. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) bóle brzucha, nudności, biegunka (w tym ciężka powodująca zaburzenia elektrolitowe), wymioty, niestrawność; (często) brak łaknienia, wzdęcia z oddawaniem wiatrów, owrzodzenie jamy ustnej, krwawienia z przewodu pokarmowego, choroba refluksowa żołądka i przełyku, zapalenie trzustki. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) zapalenie wątroby (w tym wzrost enzymów wątrobowych AspAT, AlAT, GGT), wzrost poziomu bilirubiny we krwi (w tym żółtaczka). Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) świąd, wysypka (w tym rumieniowa i grudkowa); (często) trądzik; (rzadko) zespół Stevens-Johnsona, toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka. Zaburzenia mięśniowoszkieletowe i tkanki łącznej: (bardzo często) bóle stawów, ból pleców; (często) zapalenie mięśni, rabdomioliza, bóle mięśni, miopatia/wzrost aktywności kinazy kreatynowej (CK). Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) zwiększone oddawanie moczu, zaburzenia czynności nerek (np. skąpomocz, zwiększenie stężenia kreatyniny); (niezbyt często) ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) nadmierne krwawienie menstruacyjne. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) zmęczenie w tym osłabienie, zaczerwienienie twarzy, uczucie gorąca; (często) gorączka, zmniejszenie mc. Badania diagnostyczne: (często) zwiększenie aktywności amylazy, obniżenie poziomu wolnej i całkowitej tyroksyny; (niezbyt często) zwiększenie stężenia glukozy, zwiększenie stężenia magnezu, zwiększenie aktywności fosfatazy alkalicznej. Zwiększenie aktywności aminotransferaz wątrobowych pięciokrotnie przekraczające górną granicę normy, kliniczne objawy zapalenia wątroby i żółtaczka występowały u pacjentów przyjmujących rytonawir w monoterapii lub w połączeniu z innymi lekami przeciwretrowirusowymi. U pacjentów zakażonych HIV skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązano ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej (lipodystrofia), w tym z zanikiem podskórnej tkanki tłuszczowej obwodowej i twarzy, zwiększeniem masy tłuszczu w jamie brzusznej i otłuszczeniem narządów wewnętrznych, rozrostem piersi oraz nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w okolicy grzbietowo szyjnej (bawoli kark). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe związane było z takimi nieprawidłowościami przemiany materii, jak: hipertriglicerydemia, hipercholesterolemia, oporność na insulinę, hiperglikemia i zwiększenie stężenia kwasu mlekowego. U pacjentów zakażonych wirusem HIV z ciężkim niedoborem odporności na początku stosowania skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART) może wystąpić reakcja zapalna na bezobjawowe lub resztkowe zakażenia oportunistyczne. Zapalenie trzustki obserwowano u pacjentów otrzymujących rytonawir, w tym pacjentów, u których wystąpiła hipertriglicerydemia. W niektórych przypadkach doszło do zgonu. U pacjentów z zaawansowaną chorobą wywołaną przez HIV istnieje groźba podwyższenia stężenia triglicerydów i zapalenia trzustki. Przypadki martwicy kości odnotowano głównie u pacjentów z ogólnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowaną chorobą spowodowaną przez HIV lub poddanych długotrwałemu, skojarzonemu leczeniu przeciwretrowirusowemu (CART). Częstość występowania tych przypadków jest nieznana.

Doświadczenia z ostrym przedawkowaniem rytonawiru u ludzi są ograniczone. Jeden z pacjentów uczestniczących w badaniach klinicznych przyjmował przez 2 dni rytonawir w dawce 1500 mg/dobę i informował o pojawieniu się parestezji, które ustąpiły po zmniejszeniu dawki. Informowano też o przypadku niewydolności nerek z towarzyszącym zwiększeniem liczby granulocytów kwasochłonnych. U zwierząt (myszy i szczury) obserwowano takie oznaki toksyczności, jak zmniejszenie aktywności, ataksja, duszności i drżenia mięśniowe. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania rytonawiru. Postępowanie w przypadku przedawkowania rytonawiru powinno polegać na leczeniu podtrzymującym oraz monitorowaniu czynności życiowych i obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Ze względu na rozpuszczalność rytonawiru i możliwość jego eliminacji jelitowej proponuje się, aby postępowanie w leczeniu przedawkowania obejmowało również płukanie żołądka i podawanie węgla aktywowanego. Ponieważ rytonawir jest w znacznym stopniu metabolizowany przez wątrobę i w wysokim stopniu wiąże się z białkami, nie jest prawdopodobne, aby dializa mogła odgrywać istotną rolę w usuwaniu leku z organizmu.

Nasilanie właściwości farmakokinetycznych przez rytonawir wynika z jego działania jako silnego inhibitora metabolizmu przebiegającego z udziałem izoenzymu CYP3A. Stopień nasilenia zależy od szlaku metabolicznego podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy oraz wpływu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na metabolizm rytonawiru. Maks. hamowanie metabolizmu podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy na ogół osiąga się podając rytonawir w dawce 100 mg/dobę do 200 mg 2x/dobę i zależy ono od podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy. Dodatkowe informacje odnośnie wpływu rytonawiru na metabolizm podawanego w skojarzeniu inhibitora proteazy, patrz ChPL dla danego leku z grupy PI podawanego w skojarzeniu.

1 tabl. powl. zawiera 100 mg rytonawiru.

Choroba wywołana przez ludzki wirus upośledzenia odporności [HIV], nieokreślona B24

J05AE03 - Ritonawir

Antykoncepcja

Lek może wpływać na skuteczność antykoncepcji. Podczas przyjmowania leku zaleca się stosowanie dodatkowych metod zapobiegania ciąży.

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria B

Badania na zwierzętach nie wskazują na istnienie ryzyka dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną u ludzi, lub badania na zwierzętach wykazały działanie niepożądane na płód, ale badania w grupie kobiet ciężarnych nie potwierdziły istnienia ryzyka dla płodu.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.

Dziurawiec

Nie stosować podczas przyjmowania leku. Ziele dziurawca (Hypericum perforatum) może osłabić skuteczność równocześnie stosowanych leków, w przypadku innych leków może powodować nasilenie działań niepożądanych.