Wskazania
U kobiet. Preparat znajduje zastosowanie w leczeniu niepłodności kobiet w następujących sytuacjach klinicznych: Brak owulacji (w tym zespół policystycznych jajników, ang. Polycystic Ovarian Syndrome - PCOS) u kobiet, u których nie było pozytywnej reakcji na leczenie cytrynianem klomifenu. Kontrolowana hiperstymulacja jajników celem uzyskania rozwoju mnogich pęcherzyków w programach wspomaganego rozrodu [np. Zapłodnienie w warunkach in vitro/transfer zarodka (ang. In Vitro Fertilisation/Embryo Transfer - IVF/ET), transfer gamety do jajowodu (ang. Gamete Intra-Fallopian Transfer - GIFT) oraz wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej (ang. Intracytoplasmic Sperm Injection - ICSI)]. U mężczyzn. Zaburzenia spermatogenezy w wyniku hipogonadyzmu hipogonadotropowego.
Dawkowanie
Leczenie produktem powinno być rozpoczynane pod nadzorem lekarza, mającego doświadczenie w leczeniu zaburzeń płodności. Pierwsze wstrzyknięcie produktu powinno odbywać się pod nadzorem lekarza. Dawkowanie u kobiet. Istnieją znaczne między- i wewnątrzosobnicze różnice w reakcji jajników na egzogenne gonadotropiny. To sprawia, że opracowanie jednolitego schematu dawkowania jest niemożliwe. W związku z tym dawkę należy dostosować indywidualnie, w zależności od uzyskanej reakcji jajników. Wymaga to oceny ultrasonograficznej jajników i monitorowania stężenia estradiolu. W oparciu o wyniki porównawczych badań klinicznych uważa się, że należy stosować mniejsze całkowite dawki produktu w czasie krótszego okresu leczenia, niż te stosowane zazwyczaj w przypadku FSH z moczu, nie tylko w celu uzyskania optymalnego rozwoju pęcherzyków, ale także w celu zminimalizowania ryzyka niepożądanej hiperstymulacji jajników. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu produktu uzyskano stosując produkt w 3 cyklach terapeutycznych w obu wskazaniach. Ogólne doświadczenie z IVF wskazuje, że skuteczność leczenia nie zmienia się podczas pierwszych czterech cykli stosowania leku, po czym zaczyna stopniowo się zmniejszać. Brak owulacji. Zalecany jest sekwencyjny schemat terapeutyczny, rozpoczynający się od stosowania dziennie 50 j.m. produktu. Dawkę początkową utrzymuje się przez przynajmniej 7 dni. Jeżeli nie ma reakcji ze strony jajników, dawkę dobową zwiększa się stopniowo aż do momentu, w którym wzrost pęcherzyków i/lub stężenie estradiolu w osoczu będą świadczyły o odpowiedniej odpowiedzi farmakodynamicznej. Dobowy wzrost stężenia estradiolu o 40-100% uważany jest za optymalny. Dobową dawkę utrzymuje się aż do osiągnięcia warunków przedowulacyjnych. Warunki przedowulacyjne są osiągane wtedy, kiedy można ultrasonograficznie potwierdzić obecność pęcherzyka dominującego o średnicy co najmniej 18 mm i/lub gdy stężenie estradiolu w osoczu utrzymuje się w granicach 300-900 pikogramów/ml (1000-3000 pmol/l). Do osiągnięcia takiego stanu wystarcza zazwyczaj 7-14 dni leczenia. Następnie przerywa się podawanie produktu i można wywołać owulację poprzez podanie ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej (hCG). Jeżeli liczba reagujących pęcherzyków jest za duża lub stężenie estradiolu wzrasta zbyt szybko, tzn. stężenie estradiolu rośnie ponad dwukrotnie w ciągu 2 lub 3 kolejnych dni, należy zmniejszyć dobową dawkę produktu. Pęcherzyki o średnicy >14 mm mogą ulec zapłodnieniu. Istnienie wielu pęcherzyków, których średnica przekracza 14 mm, wiąże się z ryzykiem ciąży mnogiej. W takim przypadku należy odstąpić od podawania hCG aby uniknąć wystąpienia ciąży mnogiej. Kontrolowana hiperstymulacja jajników w medycznych programach wspomaganego rozrodu. Stosuje się różne protokoły stymulacji. Zalecaną dawką początkową jest dawka 100-225 j.m., stosowana przez przynajmniej pierwsze 4 dni. Następnie dawkę należy dostosować indywidualnie, w zależności od reakcji jajników. W badaniach klinicznych wykazano, że wystarczającą dawką podtrzymującą jest dawka 75-375 j.m. stosowana przez 6-12 dni, chociaż konieczne może okazać się przedłużenie okresu leczenia. Lek można podawać sam lub w połączeniu z analogiem GnRH, agonistą lub antagonistą, w celu zapobieżenia przedwczesnej luteinizacji. Podczas stosowania agonisty GnRH wymagane może być zastosowanie wyższej terapeutycznej dawki produktu w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi pęcherzykowej. Reakcję jajników monitoruje się badaniem ultrasonograficznym oraz oceną stężenia estradiolu w osoczu. Gdy badanie ultrasonograficzne wykaże obecność co najmniej 3 pęcherzyków o średnicach 16-20 mm i istnieją oznaki dobrej odpowiedzi estradiolowej (stężenie estradiolu w osoczu wynosi 300-400 pikogramów/ml (1000-1300 pmol/l) dla każdego pęcherzyka o średnicy >18 mm), wywołuje się ostatnią fazę dojrzewania pęcherzyków przez podanie hCG. Oocyt pobiera się 34-35 h później. Dawkowanie u mężczyzn. Lek podaje się w dawce 450 j.m./tydzień, zwykle podzielonej na 3 dawki po 150 j.m. równocześnie z hCG. Leczenie produktem równocześnie z hCG należy kontynuować, przez co najmniej 3-4 m-ce, aby można spodziewać się jakiejkolwiek poprawy spermatogenezy. W celu oceny skuteczności, zaleca się badanie nasienia, po 4-6 m-cach od rozpoczęcia leczenia. Jeżeli po tym czasie nie ma właściwej reakcji to leczenie skojarzone można kontynuować; w aktualnych badaniach klinicznych wykazano, że aby uzyskać spermatogenezę leczenie może trwać do 18 m-cy a nawet dłużej. Dzieci i młodzież. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży nie jest zgodne z zatwierdzonymi wskazaniami.
Uwagi
Produkt należy podawać domięśniowo lub podskórnie, powoli, aby uniknąć bólu w czasie wstrzyknięcia i zminimalizować wyciek z miejsca podania. Należy stale zmieniać miejsce podawania podskórnego produktu, by uniknąć lipoatrofii. Niewykorzystaną część roztworu należy wyrzucić. Podskórne wstrzyknięcia produktu mogą być wykonane samodzielnie przez pacjentów lub ich partnerów, jeżeli lekarz udzieli odpowiednich wskazówek. Samodzielne wstrzyknięcie produktu może być wykonane jedynie przez pacjentów silnie zmotywowanych, odpowiednio przeszkolonych i mających dostęp do fachowej porady.
Przeciwwskazania
U mężczyzn i u kobiet. Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Nowotwory jajnika, piersi, macicy, jąder, przysadki lub podwzgórza. Pierwotna niewydolność gonad. Dodatkowo u kobiet. Krwawienie z pochwy o nieznanej przyczynie. Torbiele jajników lub powiększenie jajników, nie związane z zespołem policystycznych jajników (PCOS). Wady rozwojowe narządów płciowych uniemożliwiające zajście w ciążę. Włókniakomięśniaki macicy uniemożliwiające zajście w ciążę.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Lek może zawierać ślady streptomycyny i/lub neomycyny. Antybiotyki te mogą powodować reakcje uczuleniowe u osób wrażliwych. Należy wykluczyć istnienie innych zaburzeń hormonalnych (np. zaburzenia czynności tarczycy, nadnerczy lub przysadki). U kobiet. Indukcja owulacji produktami gonadotropowymi zwiększa ryzyko wystąpienia ciąży mnogiej. Dostosowanie właściwej dawki FSH powinno zapobiec rozwojowi mnogich pęcherzyków. Ciąża mnoga, zwłaszcza z dużą liczbą płodów, niesie większe ryzyko powikłań dla matki i płodów. Przed rozpoczęciem leczenia pacjentki powinny zostać poinformowane o możliwym ryzyku ciąży mnogiej. Ryzyko wystąpienia ciąży pozamacicznej może wzrosnąć, bowiem u kobiet niepłodnych, leczonych metodami wspomaganego rozrodu, a zwłaszcza IVF, występują często nieprawidłowości budowy lub czynności jajowodów. W związku z tym ważne jest wczesne wykrycie ciąży wewnątrzmacicznej w badaniu ultrasonograficznym. U kobiet poddawanych technikom wspomaganego rozrodu występuje więcej przypadków utrat ciąż niż w populacji ogólnej. Po zastosowaniu technik wspomaganego rozrodu (ang. Assisted Reproductive Technologies – ART) częstość występowania wrodzonych wad rozwojowych może być nieco wyższa niż po naturalnym zapłodnieniu. Ma to prawdopodobnie związek z innymi cechami rodziców (np. wiek matki, parametry nasienia) i ciążą mnogą.Niepożądana hiperstymulacja jajników: przed rozpoczęciem leczenia, a następnie w regularnych odstępach czasu w trakcie leczenia, należy wykonywać ultrasonograficzną ocenę rozwoju pęcherzyków i określać stężenie estradiolu. Oprócz rozwoju większej liczby pęcherzyków, stężenie estradiolu w osoczu może wzrosnąć w sposób bardzo gwałtowny, np. zwiększać się każdego dnia ponad dwukrotnie 2-3 kolejne dni, osiągając nadmiernie wysokie wartości. Rozpoznanie hiperstymulacji jajników można potwierdzić przy pomocy badania ultrasonograficznego. Jeżeli wystąpi niepożądany zespół hiperstymulacji jajników (tzn. nie jako wynik kontrolowanej hiperstymulacji w medycznych programach wspomaganego rozrodu), należy przerwać stosowanie produktu. W takim przypadku należy unikać zajścia w ciążę i nie podawać hCG, ponieważ może to wywołać oprócz mnogiej owulacji zespół hiperstymulacji jajników (ang. Ovarian Hyperstimulation Syndrome - OHSS). Do klinicznych objawów łagodnego zespołu hiperstymulacji jajników należą: ból brzucha, nudności, biegunka, umiarkowane lub znaczne powiększenie jajników oraz torbiele jajników. W przypadku zespołu hiperstymulacji jajników donoszono o występowaniu przemijających nieprawidłowych wartości testów wątrobowych sugerujących zaburzenia czynności wątroby. Mogą być one połączone ze zmianami morfologicznymi w obrazie biopsji wątroby. W rzadkich przypadkach może rozwinąć się ciężka postać zespołu hiperstymulacji jajników, będąca stanem zagrożenia życia. Stan ten charakteryzuje się występowaniem dużych torbieli jajników (ze skłonnością do pękania), wodobrzusza, często wysięku opłucnowego oraz zwiększeniem mc. Rzadko w przypadkach zespołu hiperstymulacji jajników może wystąpić choroba zakrzepowo-zatorowa żył lub tętnic. Po leczeniu za pomocą folikulotropiny beta oraz po interwencji za pomocą innych gonadotropin zgłaszano skręt jajnika. Może to być związane z innymi czynnikami ryzyka, takimi jak: zespół hiperstymulacji jajników (OHSS, Ovarian Hyperstimulation Syndrome), ciąża, poprzednia operacja brzucha, wcześniej przebyty skręt jajnika, występująca wcześniej lub aktualnie torbiel jajnika lub jajniki policystyczne. Uszkodzenie jajnika, spowodowane zmniejszonym dopływem krwi, może zostać ograniczone, jeśli diagnozę postawi się wcześnie i natychmiast przeprowadzi się derotację. Istnieją doniesienia o występowaniu łagodnych i złośliwych nowotworów jajników i innych organów układu rozrodczego u kobiet poddawanych wielokrotnie leczeniu niepłodności. Jak dotąd nie udowodniono czy podawanie gonadotropin zwiększa ryzyko występowania tych nowotworów u niepłodnych kobiet. Ryzyko wystąpienia choroby zakrzepowo-zatorowej w trakcie lub po zakończeniu podawania gonadotropin jest większe u kobiet ze stwierdzonymi czynnikami ryzyka takimi jak: występowanie choroby zakrzepowo-zatorowej w wywiadzie, lub w wywiadzie rodzinnym, otyłość znacznego stopnia (BMI> 30 kg/m2) lub trombofilia. U kobiet tych należy rozważyć ryzyko i korzyści z programu zapłodnienia pozaustrojowego. Należy pamiętać, że ciąża sama w sobie niesie ryzyko choroby zakrzepowo-zatorowej. U mężczyzn. Podwyższone stężenie FSH u mężczyzn jest diagnostyczne dla pierwotnej niewydolności jąder. U tych pacjentów leczenie lek/hCG nie jest skuteczne. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Równoczesne stosowanie produktu i cytrynianu klomifenu może wzmagać reakcję pęcherzyków. Po desensytyzacji przysadki wywołanej agonistą GnRH, w celu uzyskania odpowiedniej odpowiedzi pęcherzykowej konieczne może okazać się zastosowanie wyższej dawki produktu.
Ciąża i laktacja
Lek stosowany jest w leczeniu kobiet, u których indukuje się jajeczkowanie lub stymuluje się (pod kontrolą) jajniki w ramach technik wspomaganego rozrodu. U mężczyzn lek stosowany jest w leczeniu wadliwej spermatogenezy spowodowanej hipogonadyzmem hipogonadotropowym. Nie ma wskazań do stosowania produktu w ciąży. Nie stwierdzono działania teratogennego w wyniku kontrolowanej hiperstymulacji jajników w klinicznym stosowaniu gonadotropin. Nie ma wystarczających danych wykluczających działanie teratogenne rekombinantu FSH podczas jego podawania w czasie ciąży, jakkolwiek dotychczas nie stwierdzono wpływu na występowanie wad wrodzonych. Nie stwierdzono także działania teratogennego w badaniach na zwierzętach. Brak jest wystarczających danych z badań klinicznych lub z badań na zwierzętach dotyczących przenikania folikulotropiny beta do mleka. Jest mało prawdopodobne, żeby folikulotropina beta przenikała do mleka ludzkiego ze względu na jej wysoką masę cząsteczkową. Jeżeli folikulotropina beta przenikałaby do mleka ludzkiego, ulegałaby degradacji w przewodzie żołądkowo-jelitowym dziecka. Folikulotropina beta może wpływać na produkcję mleka.
Działania niepożądane
Podawanie produktu domięśniowo lub podskórnie może prowadzić do wystąpienia reakcji w miejscu podania (3% wszystkich leczonych pacjentów). Większość tych reakcji miejscowych ma łagodne nasilenie i szybko przemija. Niezbyt często obserwowano występowanie uogólnionych reakcji nadwrażliwości (około 0,2% wszystkich leczonych pacjentów). U kobiet. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wzdęcie, ból brzucha; (niezbyt często) dyskomfort w jamie brzusznej, zaparcie, biegunka, nudności. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) zespół hiperstymulacji jajników (OHSS), ból w obrębie miednicy; (niezbyt często) dolegliwości ze strony piersi, krwotok maciczny, torbiel jajnika, powiększenie jajników, skręt jajnika, powiększenie macicy, krwotok z pochwy. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) reakcje w miejscu wstrzyknięcia; (niezbyt często) uogólnione reakcje nadwrażliwości. Dodatkowo raportowano ciąże pozamaciczne, poronienia i ciąże mnogie. Ma to prawdopodobnie związek z zastosowaniem technik wspomaganego rozrodu (ART) lub przyszłymi ciążami. Tak jak w przypadku podawania innych gonadotropin, podczas stosowania produktów i hCG rzadko obserwowano występowanie choroby zakrzepowo-zatorowej żył lub tętnic. U mężczyzn. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) trądzik, wysypka. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) torbiel jądra, ginekomastia. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) reakcja w miejscu wstrzyknięcia.
Przedawkowanie
Brak jest danych dotyczących ostrej toksyczności produktu u ludzi. W badaniach na zwierzętach wykazano, że ostra toksyczność produktu oraz produktów zawierających gonadotropiny uzyskiwanych z moczu jest bardzo mała. Zbyt duża dawka FSH może doprowadzić do hiperstymulacji jajników.
Działanie
Lek zawiera rekombinowany hormon FSH. Hormon ten wytwarzany jest poprzez zastosowanie techniki rekombinacji DNA, z wykorzystaniem linii komórek jajnika chomika chińskiego, transfekowanych genami kodującymi podjednostki ludzkiego hormonu FSH. Pierwszorzędowa sekwencja aminokwasowa hormonu jest identyczna z naturalnym ludzkim hormonem FSH. Wiadomo natomiast, że istnieją niewielkie różnice w strukturze łańcucha węglowodanowego. FSH jest hormonem niezbędnym do prawidłowego wzrostu i dojrzewania pęcherzyków jajnikowych, a także do wytwarzania steroidów płciowych. U kobiet odpowiednie stężenie FSH jest niezbędne do zapoczątkowania wzrostu pęcherzyków w jajniku. Od stężenia FSH zależy również liczba dojrzewających pęcherzyków i czas dojrzewania. Produkt można, zatem stosować w celu stymulacji rozwoju pęcherzyków oraz wytwarzania steroidów w wybranych przypadkach nieprawidłowej czynności gonad. Ponadto, produkt może być używany by pobudzić rozwój mnogich pęcherzyków jajnikowych w programach wspomaganego rozrodu [np. zapłodnienie w warunkach in vitro/transfer zarodka (IVF/ET), transfer gamety do jajowodu (GIFT) oraz wewnątrzcytoplazmatyczne wstrzyknięcie plemnika do komórki jajowej (ICSI)]. Po leczeniu produktem zazwyczaj podaje się hCG w celu zakończenia fazy dojrzewania pęcherzyków jajnikowych, wznowienia podziału mejotycznego oraz pęknięcia pęcherzyka.
Skład
1 fiolka zawiera 50 j.m. lub 100 j.m. rekombinowanego hormonu folikulotropowego (FSH) w 0,5 ml wodnego roztworu. Odpowiada to stężeniu 100 j.m./ml lub 200 j.m/ml. 1 fiolka zawiera 5 µg lub 10 µg białka (swoista bioaktywność w warunkach in vivo odpowiadająca około 10 000 j.m. FSH / mg białka). 1 wkład zawiera dawkę 300 j.m. lub 600 j.m. rekombinowanego hormonu folikulotropowego (FSH) w 0,36 ml lub 0,72 ml wodnego roztworu. Roztwór do wstrzykiwań zawiera jako substancję czynną folikulotropinę beta, o stężeniu 833 j.m./ml wodnego roztworu produkowaną metodą inżynierii genetycznej z komórek jajnika chomika chińskiego (CHO). Odpowiada to 83,3 µg białka /ml (swoista bioaktywność in vivo odpowiadająca około 10 000 j.m. FSH / mg białka).
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz B
