Zaawansowany rak piersi z ekspresją receptorów hormonalnych. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu zaawansowanego raka piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, bez nadekspresji receptorów HER2/neu, w skojarzeniu z eksemestanem u kobiet po menopauzie bez objawowego zajęcia narządów wewnętrznych, po wystąpieniu wznowy lub progresji choroby po leczeniu niesteroidowym inhibitorem aromatazy. Nowotwory neuroendokrynne trzustki. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu nieoperacyjnych lub rozsianych nowotworów neuroendokrynnych trzustki o wysokim lub pośrednim stopniu zróżnicowania, u dorosłych pacjentów z chorobą o przebiegu postępującym. Rak nerkowokomórkowy. Produkt leczniczy jest wskazany w leczeniu pacjentów z zaawansowanym rakiem nerkowo-komórkowym, u których postęp choroby nastąpił w trakcie lub po przebytej terapii anty-VEGF (czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego).

Leczenie produktem leczniczym powinno być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza doświadczonego w stosowaniu leków przeciwnowotworowych. Na potrzeby różnych schematów dawkowania produkt leczniczy dostępny jest w postaci tabl. w dawkach 2,5 mg, 5 mg i 10 mg. Zalecana dawka wynosi 10 mg ewerolimusu raz/dobę. Leczenie należy kontynuować tak długo, jak długo obserwuje się korzyści kliniczne lub do wystąpienia objawów niemożliwej do zaakceptowania toksyczności. W przypadku pominięcia dawki, nie należy przyjmować dodatkowej dawki, ale przyjąć kolejną dawkę o zwykłej porze. Modyfikacja dawki w przypadku wystąpienia działań niepożądanych. Leczenie ciężkich i/lub niemożliwych do zaakceptowania podejrzewanych działań niepożądanych, może wymagać zmniejszenia dawki i/lub tymczasowego przerwania leczenia produktem leczniczym. Modyfikacja dawki zazwyczaj nie jest wymagana w przypadku działań niepożądanych o nasileniu 1. stopnia. Jeżeli konieczne jest zmniejszenie dawki, zalecana dawka to 5 mg/dobę i nie może być mniejsza niż 5 mg/dobę. Zalecenia dotyczące modyfikacji dawki w przypadku różnych działań niepożądanych. Nieinfekcyjne zapalenie płuc: 2. stopień. Rozważyć przerwanie leczenia, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg/dobę. Zakończyć leczenie, jeśli poprawa nie nastąpi w ciągu 4 tyg. 3. stopień. Przerwać leczenie do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. 4. stopień. Zakończyć leczenie. Zapalenie jamy ustnej: 2. stopień. Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. W przypadku nawrotu zapalenia jamy ustnej 2. stopnia przerwać podawanie produktu leczniczego, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg/dobę. 3. stopień. Okresowo przerwać podawanie produktu leczniczego aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 4. stopień. Zakończyć leczenie. Pozostałe niehematologiczne objawy toksyczności (z wyjątkiem zaburzeń metabolicznych). 2. stopień. Jeśli objawy toksyczności są tolerowane, nie ma konieczności modyfikowania dawki. Jeśli objawy toksyczności nie są tolerowane, należy okresowo przerwać leczenie, do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w tej samej dawce. Jeśli objawy toksyczności 2. stopnia wystąpią ponownie, należy przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Wznowić leczenie w dawce 5 mg na dobę. 3. stopień. Okresowo przerwać podawanie leku aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia. Rozważyć wznowienie leczenia w dawce 5 mg. Jeśli toksyczność 3. stopnia wystąpi ponownie, należy rozważyć zakończenie leczenia. 4. stopień. Zakończyć leczenie. Zaburzenia metaboliczne (np. hiperglikemia, dyslipidemia). 2. stopień. Brak konieczności modyfikacji dawki. 3. stopień. Okresowo przerwać leczenie. Wznowić leczenie w dawce 5 mg/dobę. 4. stopień. Zakończyć leczenie. Małopłytkowość. 2. stopień (<75, ≥50x10⁹/l). Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce. 3. i 4. stopień (<50x10⁹/l). Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤1 stopnia (≥75x10⁹/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg/dobę. Neutropenia. 2. stopień (≥1 x10⁹/l). Brak konieczności modyfikacji dawki. 3. stopień (<1,≥0,5x10⁹/l). Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10⁹/l). Wznowić leczenie w tej samej dawce. 4. stopień (<0,5x10⁹/l). Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1x10^9/l). Wznowić leczenie w dawce 5 mg/dobę. Gorączka neutropeniczna. 3. stopień. Okresowo przerwać leczenie, aż do czasu złagodzenia objawów do ≤2 stopnia (≥1,25x10⁹/l) i ustąpienia gorączki. Wznowić leczenie w dawce 5 mg/dobę. 4. stopień. Zakończyć leczenie, szczegóły patrz ChPL. Pacjenci w podeszłym wieku (≥65 lat): modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Zaburzenia czynności nerek. Modyfikacja dawkowania nie jest konieczna. Zaburzenia czynności wątroby. Łagodne zaburzenia czynności wątroby (A wg skali Child-Pugh) - zalecana dawka to 7,5 mg/dobę; umiarkowane zaburzenia czynności wątroby (B wg skali Child-Pugh) - zalecana dawka to 5 mg/dobę; ciężkie zaburzenia czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh) - stosowanie produktu leczniczego jest zalecane tylko wtedy, kiedy pożądane korzyści z leczenia przewyższają ryzyko. W takiej sytuacji nie należy przekraczać dawki 2,5 mg/dobę. Dawkowanie należy zmodyfikować, jeśli w trakcie leczenia stan wątroby pacjenta (wg skali Child-Pugh) ulegnie zmianie. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności ewerolimusu u dzieci w wieku 0-18 lat. Nie ma dostępnych danych.

Produkt leczniczy powinien być podawany doustnie, raz/dobę o tej samej porze, z posiłkiem lub bez. Produkt leczniczy w postaci tabl. należy połykać w całości popijając szklanką wody. Tabl. nie należy żuć ani rozgryzać.

Nadwrażliwość na substancję czynną, na inne pochodne rapamycyny lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Nieinfekcyjne zapalenie płuc jest efektem klasowym pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Przypadki wystąpienia nieinfekcyjnego zapalenia płuc (m.in. śródmiąższowego zapalenia płuc) były często zgłaszane u pacjentów przyjmujących ewerolimus. Niektóre przypadki były ciężkie, a w rzadkich przypadkach odnotowano zgon. Rozpoznanie nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć u pacjentów z niespecyficznymi objawami przedmiotowymi i podmiotowymi ze strony układu oddechowego, takimi jak niedotlenienie, wysięk do opłucnej, kaszel lub duszność oraz u pacjentów, u których wykluczono, za pomocą odpowiednich metod diagnostycznych, zakaźne, nowotworowe lub niemedyczne przyczyny występujących objawów. W diagnostyce różnicowej nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy wykluczyć zakażenia oportunistyczne, takie jak pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (carinii) (PJP, PCP). Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania nowych lub pogorszeniu istniejących objawów ze strony układu oddechowego. Jeżeli u pacjentów wystąpią zmiany w obrazie radiologicznym sugerujące nieinfekcyjne zapalenie płuc, a jednocześnie występują nieliczne objawy kliniczne lub objawy nie występują, podawanie produktu leczniczego można kontynuować bez konieczności zmiany dawkowania. W przypadku wystąpienia objawów o umiarkowanym nasileniu (2. stopnia) lub ciężkim nasileniu (3. stopnia) wskazane może być podawanie kortykosteroidów, aż do momentu ustąpienia objawów klinicznych. U pacjentów, u których konieczne jest podanie kortykosteroidów w leczeniu nieinfekcyjnego zapalenia płuc należy rozważyć profilaktykę pneumocystozowego zapalenia płuc (PJP, PCP). Ewerolimus ma właściwości immunosupresyjne i może zwiększać podatność pacjentów na zakażenia bakteryjne, grzybicze, wirusowe lub pierwotniakowe, w tym zakażenia patogenami oportunistycznymi. U pacjentów przyjmujących ewerolimus występowały zakażenia miejscowe i ogólnoustrojowe, w tym zapalenie płuc, inne zakażenia bakteryjne, inwazyjne zakażenia grzybicze, takie jak aspergiloza, kandydoza lub pneumocystozowe zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP) i zakażenia wirusowe, w tym reaktywacja wirusowego zapalenia wątroby typu B. Niektóre z wyżej wymienionych zakażeń charakteryzował ciężki przebieg (np. wystąpienie posocznicy, niewydolności oddechowej lub niewydolności wątroby), a część z nich prowadziła do śmierci. Lekarze i pacjenci powinni być świadomi zwiększonego ryzyka wystąpienia zakażenia w trakcie leczenia produktem leczniczym. Przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego należy odpowiednio leczyć i całkowicie wyleczyć wszystkie istniejące zakażenia. Podczas stosowania produktu leczniczego, należy uważnie obserwować, czy nie pojawiają się podmiotowe i przedmiotowe objawy zakażenia; w przypadku rozpoznania zakażenia, należy natychmiast rozpocząć właściwe leczenie i rozważyć przerwanie lub zaprzestanie podawania produktu leczniczego. Jeżeli zostanie rozpoznane inwazyjne ogólnoustrojowe zakażenie grzybicze, należy natychmiast przerwać na stałe podawanie produktu leczniczego i przeprowadzić u pacjenta odpowiednie leczenie przeciwgrzybicze. U pacjentów otrzymujących ewerolimus zgłaszano przypadki pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. Występowanie PJP/PCP może być związane z jednoczesnym stosowaniem kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. Należy rozważyć profilaktykę PJP, PCP u pacjentów wymagających jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub innych leków immunosupresyjnych. U pacjentów stosujących ewerolimus obserwowano reakcje nadwrażliwości, obejmujące m. in. anafilaksję, duszność, zaczerwienienie twarzy, ból w klatce piersiowej lub obrzęk naczynioruchowy (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami oddychania lub bez tych zaburzeń). U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego (np. obrzęk dróg oddechowych lub języka z zaburzeniami układu oddechowego lub bez takich zaburzeń). Zapalenie jamy ustnej, w tym owrzodzenia jamy ustnej i zapalenie błony śluzowej jamy ustnej jest najczęściej zgłaszanym działaniem niepożądanym u pacjentów leczonych ewerolimusem. Zapalenie jamy ustnej występuje głównie w ciągu pierwszych 8 tyg leczenia. Wyniki badania z jedną grupą terapeutyczną z udziałem pacjentek po menopauzie chorujących na raka piersi leczonych ewerolimusem w skojarzeniu z eksemestanem sugerowały, że stosowanie bezalkoholowego doustnego roztworu kortykosteroidu podawanego jako płyn do płukania jamy ustnej w pierwszych 8 tygodniach leczenia może zmniejszyć częstość występowania i nasilenie zapalenia jamy ustnej. Postępowanie w zapaleniu jamy ustnej może zatem obejmować profilaktyczne i/lub terapeutyczne stosowanie terapii miejscowych, takich jak bezalkoholowy doustny roztwór kortykosteroidu w postaci płynu do płukania jamy ustnej. Należy natomiast unikać stosowania produktów zawierających alkohol, nadtlenek wodoru, jod i wyciągi z tymianku, ponieważ mogą one zaostrzać objawy. Zaleca się monitorowanie w celu wykrycia zakażenia grzybiczego i jego leczenie, zwłaszcza u pacjentów otrzymujących leki na bazie steroidów. Nie należy stosować leków przeciwgrzybiczych, jeżeli nie zdiagnozowano zakażenia grzybiczego. U pacjentów leczonych ewerolimusem obserwowano przypadki niewydolności nerek (w tym ostrą niewydolność nerek), niektóre ze skutkiem śmiertelnym. Należy kontrolować czynność nerek szczególnie u pacjentów, u których występują inne czynniki ryzyka, które dodatkowo mogą zaburzać czynność nerek. Zgłaszano zwiększone stężenie kreatyniny w surowicy, najczęściej o nasileniu łagodnym, oraz białkomocz. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować czynność nerek, w tym stężenie azotu mocznika we krwi (BUN), stężenie białka w moczu lub stężenie kreatyniny w surowicy. Obserwowano przypadki hiperglikemii. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia kontrolować stężenie glukozy w surowicy na czczo. Częstsze kontrolowanie zaleca się w przypadku jednoczesnego podawania produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi, które mogą spowodować hiperglikemię. Jeśli jest to możliwe, należy dążyć do uzyskania optymalnego wyrównania glikemii przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego. U pacjentów przyjmujących produkt leczniczy obserwowano przypadki dyslipidemii (w tym hipercholesterolemii i hipertriglicerydemii). Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia, kontrolować stężenie cholesterolu i trójglicerydów we krwi, a także zastosować odpowiednie leczenie. Zgłaszano zmniejszenie stężenia hemoglobiny i liczby limfocytów, neutrofilów i płytek krwi. Zaleca się, aby przed rozpoczęciem podawania produktu leczniczego oraz okresowo w trakcie leczenia oznaczać pełną morfologię krwi. W randomizowanym, podwójnie zaślepionym, wieloośrodkowym badaniu z udziałem pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami, ewerolimus w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot porównywano z placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. W badaniu nie uzyskano pierwszorzędowego punktu końcowego skuteczności (ang. PFS), a pośrednia analiza (ang. OS) wykazała liczbową przewagę na korzyść grupy otrzymującej placebo w skojarzeniu z oktreotydem w postaci depot. Z tego względu, bezpieczeństwo stosowania i skuteczność leczenia ewerolimusem u pacjentów z hormonalnie czynnymi rakowiakami nie zostały ustalone. Należy unikać równoczesnego podawania inhibitorów i induktorów CYP3A4 i/lub wielolekowej pompy glikoproteiny P (PgP) z produktem leczniczym. Jeśli nie można uniknąć jednoczesnego podawania umiarkowanych inhibitorów lub induktorów CYP3A4 i/lub PgP, należy rozważyć dostosowanie dawki produktu leczniczego w oparciu o przewidywaną wartość AUC. Jednoczesne podawanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 skutkuje dramatycznym wzrostem stężenia ewerolimusu w osoczu. Obecnie nie ma wystarczających danych pozwalających na wydanie zaleceń co do dawkowania w takiej sytuacji. Dlatego jednoczesne podawanie produktu leczniczego i silnych inhibitorów nie jest zalecane. Należy zachować ostrożność stosując produkt leczniczy w skojarzeniu z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym z uwagi na możliwość wystąpienia interakcji. Jeśli produkt leczniczy jest podawany z doustnymi substratami CYP3A4 o wąskim indeksie terapeutycznym (np. pimozydem, terfenadyną, astemizolem, cyzaprydem, chinidyną lub pochodnymi alkaloidów sporyszu), pacjenta należy monitorować w kierunku działań niepożądanych opisanych w drukach informacyjnych doustnych substratów CYP3A4. Ekspozycja na ewerolimus była zwiększona u pacjentów z łagodnymi (A wg skali Child-Pugh), umiarkowanymi (B wg skali Child-Pugh) i ciężkimi (C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Stosowanie produktu leczniczego jest zalecane u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby (C wg skali Child-Pugh), wyłącznie w sytuacji, gdy potencjalna korzyść z leczenia przewyższa ryzyko. Aktualnie brak dostępnych danych dotyczących bezpieczeństwa lub skuteczności klinicznej potwierdzających zalecenia dotyczące modyfikacji dawkowania w przypadku działań niepożądanych u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym. Produkt leczniczy zawiera laktozę. Produkt leczniczy nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Utrudnione gojenie się ran to efekt klasowy pochodnych rapamycyny, w tym ewerolimusu. Należy zatem zachować ostrożność podczas przyjmowania produktu leczniczego w okresie okołooperacyjnym. Produkt leczniczy może mieć niewielki lub umiarkowany wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Pacjentów należy poinformować, że powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn, jeśli w trakcie leczenia produktem leczniczym będą odczuwać zmęczenie.

Ewerolimus jest substratem CYP3A4. Jest również substratem i umiarkowanym inhibitorem PgP. Tym samym, substancje, które działają na CYP3A4 i/lub PgP wpływają na wchłanianie i wydalanie ewerolimusu. W warunkach in vitro ewerolimus jest kompetycyjnym inhibitorem CYP3A4 oraz mieszanym inhibitorem CYP2D6. Substancje będące inhibitorami CYP3A4 lub PgP mogą zwiększać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez spowolnienie jego metabolizmu lub napływ ewerolimusu z komórek jelita. Substancje będące induktorami CYP3A4 i PgP mogą zmniejszać stężenie ewerolimusu we krwi poprzez przyspieszenie jego metabolizmu lub nasilenie napływu ewerolimusu z komórek jelita. Wpływ innych substancji czynnych na ewerolimus - szczegóły patrz ChPL. Na podstawie badań in vitro stężenia ogólnoustrojowe uzyskane po podaniu doustnym ewerolimusu w dawce 10 mg/dobę nie powinny spowodować zahamowania aktywności PgP, CYP3A4 i CYP2D6. Nie można jednak wykluczyć zahamowania CYP3A4 i PgP w jelicie. Badanie interakcji u osób zdrowych wykazało, że jednoczesne podanie doustnej dawki midazolamu, przykładowego wrażliwego substratu CYP3A, z ewerolimusem spowodowało 25% wzrost wartości C_max midazolamu i 30% wzrost AUC_(0-inf) midazolamu. Efekt ten jest prawdopodobnie wynikiem zahamowania CYP3A4 w jelicie przez ewerolimus. Zatem produkt leczniczy może wpływać na biodostępność jednocześnie stosowanych doustnych substratów CYP3A4. Nie należy się jednak spodziewać wystąpienia klinicznie istotnego wpływu na ekspozycję na substraty CYP3A4 podawane ogólnoustrojowo. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i oktreotydu w postaci depot zwiększyło C_min oktreotydu, przy stosunku średniej geometrycznej (ewerolimus/placebo) wynoszącej 1,47. Nie udało się ustalić, czy ma to istotny klinicznie wpływ na skuteczność odpowiedzi na leczenie ewerolimusem pacjentów z zaawansowanymi nowotworami neuroendokrynnymi. Jednoczesne podawanie ewerolimusu i eksemestanu spowodowało zwiększenie C_min i C_2h eksemestanu odpowiednio o 45% i 64%. Jednak odpowiednie stężenia estradiolu w stanie stacjonarnym (4 tyg.) nie różniły się w obu grupach leczenia. U pacjentek z zaawansowanym rakiem piersi z ekspresją receptorów hormonalnych, otrzymujących to leczenie skojarzone nie obserwowano częściej zdarzeń niepożądanych związanych z podawaniem eksemestanu. Jest mało prawdopodobne, by zwiększenie stężeń eksemestanu miało wpływ na skuteczność lub bezpieczeństwo stosowania produktu leczniczego. U pacjentów leczonych jednocześnie inhibitorem ACE (np. ramiprylem) może wystąpić zwiększone ryzyko obrzęku naczynioruchowego. W trakcie leczenia produktem leczniczym odpowiedź immunologiczna na szczepienie może być zmieniona i dlatego szczepionka może być mniej skuteczna. Należy unikać podawania żywych szczepionek w trakcie leczenia produktem leczniczym. Przykłady żywych szczepionek to: donosowa szczepionka przeciw grypie, szczepionki przeciw odrze, nagminnemu zapaleniu przyusznic, różyczce, doustna szczepionka przeciw polio, BCG (Bacillus Calmette-Guerin, szczepionka przeciw gruźlicy), przeciw żółtej febrze, ospie wietrznej i szczepionki przeciw durowi brzusznemu TY21a.

Kobiety w wieku rozrodczym w trakcie przyjmowania ewerolimusu i w okresie do 8 tyg. po zakończeniu leczenia muszą stosować wysoce skuteczną antykoncepcję (należą do nich np. doustna, iniekcyjna, lub implantowana niezawierającą estrogenów hormonalna metoda kontroli narodzin, antykoncepcja oparta na progesteronie, histerektomia, podwiązanie jajowodów, całkowita abstynencja, metody mechaniczne, wkładka wewnątrzmaciczna i/lub sterylizacja kobiet/mężczyzn). W przypadku mężczyzn nie ma przeciwwskazań do poczęcia dziecka w trakcie leczenia ewerolimusem. Brak jest wystarczających danych dotyczących stosowania ewerolimusu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały toksyczny wpływ na reprodukcję, w tym działanie toksyczne na zarodek i płód. Potencjalne zagrożenie u ludzi nie jest znane. Nie zaleca się podawania produktu leczniczego kobietom w ciąży i kobietom w wieku rozrodczym, które nie stosują antykoncepcji. Nie wiadomo czy ewerolimus przenika do mleka kobiecego. U samic szczurów ewerolimus i/lub jego metabolity z łatwością przenikają do mleka. Z tego względu kobiety przyjmujące produkt leczniczy nie powinny karmić piersią podczas leczenia i przez 2 tyg. po przyjęciu ostatniej dawki leku. Nie wiadomo, czy ewerolimus powoduje niepłodność u mężczyzn i kobiet, jednak u pacjentek obserwowano brak miesiączki (wtórny brak miesiączki i inne zaburzenia menstruacyjne) i związane z tym zaburzenia równowagi hormonu luteinizującego (LH)/hormonu folikulotropowego (FSH). Na podstawie obserwacji nieklinicznych stwierdza się możliwość upośledzenia płodności mężczyzn i kobiet w trakcie leczenia produktem leczniczym.

Profil bezpieczeństwa jest oparty o dane zgromadzone od 2672 pacjentów leczonych ewerolimusem w ramach 10 badań klinicznych, w tym 5 randomizowanych, z podwójnie zaślepioną próbą, kontrolowanych placebo badań fazy III oraz 5 otwartych badań fazy I i fazy II. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi zgromadzonymi z danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania są (w malejącej kolejności): zapalenie jamy ustnej, wysypka, zmęczenie, biegunka, zakażenia, mdłości, pogorszenie apetytu, niedokrwistość, zaburzenia smaku, zapalenie płuc (pneumonitis), obrzęki obwodowe, hiperglikemia, osłabienie, świąd, spadek masy ciała, hipercholesterolemia, krwawienie z nosa, kaszel i ból głowy. Najczęstsze działania niepożądane stopnia 3-4 to zapalenie jamy ustnej, niedokrwistość, hiperglikemia, zakażenia, zmęczenie, biegunka, zapalenie płuc (pneumonitis), osłabienie, małopłytkowość, neutropenia, duszność, białkomocz, limfopenia, krwotoki, hipofosfatemia, wysypka, nadciśnienie tętnicze, zapalenie płuc (pneumonia), wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej (ALT), wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej (AST) i cukrzyca. Nasilenie działań niepożądanych stopniowano wg CTCAE, wersja 3.0 i 4.03. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (bardzo często) zakażenia. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) niedokrwistość; (często) małopłytkowość, neutropenia, leukopenia, limfopenia; (niezbyt często) pancytopenia; (rzadko) wybiórcza aplazja czerwonokrwinkowa. Zaburzenia układu odpornościowego: (niezbyt często) nadwrażliwość. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) pogorszenie apetytu, hiperglikemia, hipercholesterolemia; (często) hipertriglicerydemia, hipofosfatemia, cukrzyca, hiperlipidemia, hipokaliemia, odwodnienie, hipokalcemia. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność. Zaburzenia układu nerwowego: (bardzo często) zaburzenia smaku, ból głowy; (niezbyt często) brak czucia smaku. Zaburzenia oka: (często) obrzęk powiek; (niezbyt często) zapalenie spojówek. Zaburzenia kardiologiczne: (niezbyt często) zastoinowa niewydolność serca. Zaburzenia naczyniowe: (często) krwotok, nadciśnienie tętnicze; (niezbyt często) zaczerwienienie twarzy, zakrzepica żył głębokich. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (bardzo często) zapalenie płuc (pneumonitis), krwawienie z nosa, kaszel; (często) duszność; (niezbyt często) krwioplucie, zatorowość płucna; (rzadko) zespół ostrej niewydolności oddechowej (ARDS). Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) zapalenie jamy ustnej, biegunka, mdłości; (często) wymioty, suchość w jamie ustnej, ból brzucha, zapalenie błon śluzowych, ból w jamie ustnej, niestrawność, zaburzenia połykania. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (często) wzrost aktywności aminotransferazy asparaginianowej, wzrost aktywności aminotransferazy alaninowej. Zaburzenia ze strony skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) wysypka, świąd; (często) suchość skóry, zmiany w obrębie paznokci, łysienie o łagodnym nasileniu, trądzik, rumień, łamliwość paznokci, zespół ręka-stopa, złuszczanie skóry, zmiany skórne; (rzadko) obrzęk naczynioruchowy. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (często) bóle stawów. Zaburzenia czynności nerek i układu moczowego: (często) białkomocz, wzrost stężenia kreatyniny we krwi, niewydolność nerek; (niezbyt często) zwiększona częstość oddawania moczu w ciągu dnia, ostra niewydolność nerek. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (często) nieregularne miesiączkowanie; (niezbyt często) brak miesiączki. Zaburzenia ogólnoustrojowe i zaburzenia w miejscu podania leku: (bardzo często) zmęczenie, osłabienie, obrzęki obwodowe; (często) gorączka; (niezbyt często) ból w klatce piersiowej pochodzenia pozasercowego, utrudnione gojenie się ran. Badania diagnostyczne: (bardzo często) zmniejszenie mc., szczegóły patrz ChPL. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z ciężkimi przypadkami reaktywacji wirusowego zapalenia wątroby typu B, włącznie z przypadkami prowadzącymi do zgonu. Reaktywacja zakażenia jest spodziewanym działaniem w okresie występowania immunosupresji. W badaniach klinicznych oraz na podstawie zgłoszeń spontanicznych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami niewydolności nerek (włącznie z przypadkami prowadzącymi do śmierci) i białkomoczem. Zaleca się kontrolowanie czynności nerek. W badaniach klinicznych i na podstawie zgłoszeń spontanicznych zebranych po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu, podawanie ewerolimusu wiązano z przypadkami braku miesiączki (wtórnego braku miesiączki i innych zaburzeń menstruacyjnych). W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu stwierdzono związek ewerolimusu z przypadkami pneumocystozowego zapalenia płuc wywołanego przez Pneumocystis jirovecii (carinii) (PJP, PCP), z których część zakończyła się zgonem pacjenta. W badaniach klinicznych i spontanicznych doniesieniach po wprowadzeniu produktu leczniczego do obrotu zgłaszano występowanie obrzęku naczynioruchowego, zarówno w przypadku jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE, jak i w przypadkach, gdy nie stosowano leków z tej grupy. W łączonej populacji, ocenianej pod względem bezpieczeństwa, 37% pacjentów leczonych ewerolimusem było w wieku ≥65 lat. Liczba pacjentów, u których wystąpiły działania niepożądane prowadzące do zakończenia leczenia była wyższa w grupie pacjentów w wieku ≥65 lat (20% vs. 13%). Najczęstszymi działaniami niepożądanymi prowadzącymi do zakończenia leczenia były: zapalenie płuc (pneumonitis, w tym choroba śródmiąższowa płuc), zapalenie jamy ustnej, uczucie zmęczenia i duszność.

Dane dotyczące przedawkowania u ludzi są bardzo ograniczone. Po podaniu pojedynczej dawki do 70 mg obserwowano akceptowalną tolerancję. W każdym przypadku przedawkowania należy stosować ogólne środki wspomagające.

Ewerolimus jest selektywnym inhibitorem mTOR (mammalian target of rapamycin). mTOR jest kluczową kinazą serynowo-treoninową, której aktywność jest nasilona w wielu ludzkich nowotworach złośliwych. Ewerolimus wiąże się z międzykomórkowym białkiem FKBP-12, tworząc kompleks, który hamuje działanie kompleksu 1 kinazy mTOR (mTORCl). Zahamowanie szlaku przekazywania sygnałów mTORC1 zaburza translację i syntezę białek, hamując działanie rybosomalnej kinazy S6 (S6K1) oraz 4EBP1 (białka wiążącego eukariotyczny czynnik elongacyjny 4E), które regulują aktywność białek uczestniczących w cyklu komórkowym, angiogenezie i glikolizie. Uważa się, że substrat S6K1 fosforyluje domenę aktywacyjną 1 receptora estrogenowego, odpowiedzialną za aktywację receptora niezależną od ligandu. Ewerolimus obniża poziom czynnika wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) nasilającego procesy angiogenezy w obrębie guza. Ewerolimus jest silnym inhibitorem wzrostu i namnażania komórek guza, komórek śródbłonka, fibroblastów i komórek mięśni gładkich naczyń krwionośnych. Wykazano również, że ewerolimus hamuje glikolizę guzów litych in vitro i in vivo.

1 tabl. zawiera 5 mg lub 10 mg ewerolimusu.

Nowotwór złośliwy trzustki C25

Nowotwór złośliwy piersi C50

Nowotwór złośliwy nerki z wyjątkiem miedniczki nerkowej C64

L01XE10 - Ewerolimus

Grejpfrut

Lek może wchodzić w interakcje z sokiem grejpfrutowym. Sok grejpfrutowy może nasilić wchłanianie leku z przewodu pokarmowego, a co za tym idzie zwiększyć jego stężenie w organizmie i nasilić działanie, nawet do wystąpienia działania toksycznego.

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria D

Istnieją dowody na niekorzystne działanie leku na płód, ale w pewnych sytuacjach klinicznych potencjalne korzyści z jego zastosowania przewyższają ryzyko (np. w stanach zagrażających życiu lub chorobach, w których inne, bezpieczne leki nie mogą być zastosowane lub są nieskuteczne).

D

Lek może być przyjmowany niezależnie od posiłków.