Leczenie i profilaktyka krwawień u pacjentów z hemofilią B (wrodzonym niedoborem czynnika IX). Produkt leczniczy można stosować we wszystkich grupach wiekowych.

Leczenie należy przeprowadzać pod nadzorem lekarza mającego doświadczenie w leczeniu hemofilii. Nie określono dotychczas bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów wcześniej nieleczonych. Nie ma dostępnych danych. W czasie leczenia należy właściwie oznaczać aktywność czynnika IX w celu określenia dawki do podania pacjentowi oraz częstości powtarzania wstrzykiwań. Odpowiedź poszczególnych pacjentów na leczenie czynnikiem IX może być zróżnicowana, z różnymi T_0,5 i różnymi poziomami odzysku. Dawka oparta na masie ciała może wymagać dostosowania u pacjentów z niedowagą lub nadwagą. W przypadku poważniejszych zabiegów chirurgicznych niezbędne jest monitorowanie terapii substytucyjnej poprzez kontrolę procesu krzepnięcia (poziom aktywności czynnika IX w osoczu). W przypadku stosowania jednostopniowego testu krzepnięcia in vitro opartego na czasie częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) w celu oznaczenia aktywności czynnika IX w próbkach krwi pacjentów, zarówno rodzaj odczynnika aPTT jak i wzorzec odniesienia, używane w teście, mogą mieć istotny wpływ na wyniki oznaczeń aktywności czynnika IX w osoczu. Jest to ważne zwłaszcza w przypadku zmiany laboratorium, w którym wykonuje się test i/lub odczynnika stosowanego w teście. Dokonywanie pomiarów za pomocą jednostopniowego testu krzepnięcia z wykorzystaniem odczynnika kaolinowego aPTT będzie prawdopodobnie prowadziło do zaniżenia wyniku poziomu aktywności. Dawkowanie i czas trwania leczenia substytucyjnego zależą od stopnia niedoboru czynnika IX, od lokalizacji i nasilenia krwawienia oraz od stanu klinicznego danego pacjenta. Liczbę podanych jednostek rekombinowanego czynnika IX Fc wyraża się w jednostkach międzynarodowych (IU), odnoszących się do aktualnej normy WHO dla produktów zawierających czynnik IX. Aktywność czynnika IX w osoczu jest wyrażona jako procent (w odniesieniu do normalnego osocza ludzkiego) lub w jednostkach międzynarodowych (w odniesieniu do Międzynarodowego Standardu dla czynnika IX w osoczu). 1 jednostka międzynarodowa (IU) aktywności rekombinowanego czynnika IX Fc odpowiada ilości czynnika IX zawartego w jednym ml normalnego ludzkiego osocza. Leczenie na żądanie, obliczenie wymaganej dawki rekombinowanego czynnika IX Fc opiera się na empirycznym stwierdzeniu, że 1 jednostka międzynarodowa (IU) czynnika IX na 1 kg mc. zwiększa aktywność czynnika IX w osoczu o 1% normalnej aktywności (IU/dl). Wymagane dawkowanie przeliczane jest wg następującego wzoru: wymagana liczba jednostek = mc. (kg) x pożądany wzrost poziomu czynnika IX (%) (IU/dl) x {odwrotność obserwowanej wartości odzysku (IU/kg na IU/dl)}. Ilość wymaganą do podania oraz częstość podawania należy zawsze uzależniać od skuteczności klinicznej leku u poszczególnych pacjentów. Jeśli w celu opanowania krwawienia wymagane jest powtórzenie dawki, należy wziąć pod uwagę wydłużony okres półtrwania produktu leczniczego. Nie oczekuje się opóźnienia czasu do osiągnięcia aktywności szczytowej. W przypadku wystąpienia wymienionych poniżej rodzajów krwawienia, aktywność czynnika IX nie powinna zmniejszyć się poniżej podanego poziomu aktywności w osoczu (w % normy lub IU/dl) w danym okresie. W przypadku krwawień i operacji chirurgicznych dawkowanie produktu można oprzeć na wytycznych podanych poniżej. Wytyczne dotyczące dawkowania produktu leczniczego w przypadku krwawień i zabiegów chirurgicznych. Wczesne krwawienie do stawów, krwawienie do mięśnia lub jamy ustnej: wymagany poziom czynnika VIII (%) (IU/dl) 20-40 - częstość dawkowania (h)/czas trwania leczenia (dni) - powtarzać wstrzyknięcie co 48 h do czasu ustąpienia bólu wskazującego na ustanie krwawienia lub zagojenia. Nasilone krwawienie do stawów; krwawienie do mięśnia lub krwiak: wymagany poziom czynnika VIII (%) (IU/dl) 60-100 - częstość dawkowania (h)/czas trwania leczenia (dni) – powtarzać wstrzyk. Co 24-48 h do czasu ustąpienia bólu i ostrej dysfunkcji. Krwawienie zagrażające życiu: wymagany poziom czynnika VIII (%) (IU/dl) 60-100 - częstość dawkowania (h)/czas trwania leczenia (dni) – powtarzać wstrzyk. Co 8-24 h do czasu ustąpienia zagrożenia. Zabiegi chirurgiczne – niewielkie zabiegi z ekstrakcją zęba włącznie: wymagany poziom czynnika VIII (%) (IU/dl) 80-100 (przed i po operacyjnie) - częstość dawkowania (h)/czas trwania leczenia (dni) – powtarzać wstrzyk. Co 8-24 h zgodnie z potrzebą do odpowiedniego zagojenia rany, następnie kontynuować leczenie przez co najmniej 7 dni dla utrzymania aktywności czynnika IX na poziomie 30-60% (IU/dl). U niektórych pacjentów i w niektórych okolicznościach można przedłużyć odstęp między dawkami do 48 h. W przypadku profilaktyki długotrwałej przeciwko krwawieniu, zalecane schematy początkowe obejmują: 50 IU/kg mc. co tydz., dostosowanie dawki na podstawie indywidualnej odpowiedzi, lub 100 IU/kg mc. co 10 dni, dostosowanie odstępu pomiędzy dawkami na podstawie indywidualnej odpowiedzi. Największa zalecana dawka w profilaktyce wynosi 100 IU/kg. Doświadczenia dotyczące stosowania u pacjentów w wieku ≥65 lat są ograniczone. U dzieci w wieku poniżej 12 lat mogą być wymagane większe dawki lub częstsze podawanie, przy czym zalecana dawka początkowa wynosi 50-60 IU/kg co 7 dni. U młodzieży w wieku 12 lat i więcej zalecenia dotyczące dawkowania są takie same jak dla dorosłych. Największa zalecana dawka w profilaktyce wynosi 100 IU/kg.

Podanie dożylne. W przypadku samodzielnego podawania lub podawania przez opiekuna potrzebne jest odpowiednie szkolenie. Produkt leczniczy należy wstrzyk. dożylnie przez kilka min. Szybkość podawania powinna zapewniać pacjentowi komfort i nie powinna przekraczać 10 ml/min. Instrukcja dotycząca rekonstytucji produktu leczniczego przed podaniem - patrz ChPL.

Nadwrażliwość na substancję czynną (rekombinowany ludzki czynnik krzepnięcia IX i/lub domena Fc)lub na którąkolwiek substancję pomocniczą.

Możliwe jest wystąpienie reakcji nadwrażliwości typu alergicznego podczas stosowania produktu leczniczego W przypadku wystąpienia objawów nadwrażliwości pacjentom należy zalecić natychmiastowe przerwanie stosowania produktu i skontaktowanie się z lekarzem prowadzącym. Pacjentów należy poinformować o wczesnych objawach reakcji nadwrażliwości, takich jak pokrzywka, uogólniona pokrzywka, ucisk w klatce piersiowej, świszczący oddech, niedociśnienie i anafilaksja. W przypadku wstrząsu anafilaktycznego należy wdrożyć standardowe leczenie przeciwwstrząsowe. Po wielokrotnym leczeniu produktami zawierającymi ludzki czynnik krzepnięcia IX należy obserwować pacjentów pod kątem rozwoju przeciwciał neutralizujących (inhibitorów), które oblicza się w jednostkach Bethesda (BU) przy użyciu odpowiednich testów biologicznych. W literaturze istnieją doniesienia wskazujące na związek między występowaniem inhibitora czynnika IX i reakcjami alergicznymi. Dlatego pacjentów, u których występują reakcje alergiczne, należy poddać ocenie pod kątem obecności inhibitora. Należy zauważyć, że u pacjentów z inhibitorami czynnika IX może występować zwiększone ryzyko wstrząsu anafilaktycznego po podaniu czynnika IX. Ze względu na ryzyko wystąpienia reakcji alergicznych na produkty zawierające czynnik IX, początkowe podawanie czynnika IX powinno, według decyzji lekarza prowadzącego, odbywać się pod nadzorem medycznym umożliwiającym odpowiednie leczenie w razie wystąpienia reakcji alergicznych. Ze względu na potencjalne ryzyko wystąpienia powikłań zakrzepowych w wyniku stosowania produktów zawierających czynnik IX, należy rozpocząć obserwację kliniczną pod kątem wczesnych objawów koagulopatii zakrzepowej i konsumpcyjnej, przeprowadzając odpowiednie badania biologiczne podczas stosowania tego produktu u pacjentów z chorobami wątroby, u pacjentów po operacji, u noworodków lub u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zdarzeń zakrzepowych lub zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego (DIC). W takich sytuacjach należy rozważyć korzyści wynikające z leczenia produktem leczniczym w stosunku do ryzyka wystąpienia tych powikłań. U pacjentów z istniejącymi czynnikami ryzyka chorób sercowo-naczyniowych leczenie substytucyjne czynnikiem IX może zwiększyć ryzyko wystąpienia zdarzeń sercowo-naczyniowych. Jeśli wymagane jest urządzenie do centralnego dostępu żylnego (ang. CVAD), należy uwzględnić ryzyko wystąpienia powikłań związanych z CVAD, w tym zakażeń miejscowych, bakteriemii i zakrzepicy w miejscu wprowadzenia cewnika. Zdecydowanie zaleca się, aby przy każdym podaniu pacjentowi produktu leczniczego zapisać nazwę i numer serii produktu, aby zachować powiązanie między pacjentem a daną serią produktu. Wymienione ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczą zarówno dorosłych, jak i dzieci. Produkt leczniczy zawiera 0,3 mmol (lub 6,4 mg) sodu na fiol. Należy wziąć pod uwagę u pacjentów kontrolujących zawartość sodu w diecie. Produkt leczniczy nie ma wpływu na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Nie zgłaszano żadnych interakcji produktu leczniczego z innymi produktami leczniczymi. Nie przeprowadzono badań dotyczących interakcji.

Nie przeprowadzano badań wpływu produktu leczniczego na reprodukcję u zwierząt. Przeprowadzono badanie przenikania przez łożysko u myszy. Z uwagi na rzadkie występowanie hemofilii B u kobiet, brak jest danych dotyczących stosowania czynnika IX w czasie ciąży i karmienia piersią. Dlatego czynnik IX należy podawać kobietom w ciąży i karmiącym piersią tylko w przypadku wyraźnych wskazań. Brak danych dotyczących wpływu na płodność. Nie przeprowadzono badań wpływu produktu leczniczego na płodność u zwierząt.

Rzadko obserwowano nadwrażliwość lub reakcje alergiczne (mogące obejmować obrzęk naczynioruchowy, pieczenie i kłucie w miejscu wlewu, dreszcze, uderzenia gorąca, uogólnioną pokrzywkę, ból głowy, pokrzywkę, niedociśnienie, senność, nudności, niepokój, tachykardię, ucisk w klatce piersiowej, mrowienie, wymioty, świszczący oddech), które w niektórych przypadkach mogą prowadzić do ciężkiej anafilaksji (w tym wstrząsu). W niektórych przypadkach reakcje te przekształciły się w ciężkie reakcje anafilaktyczne i wystąpiły w bliskim związku czasowym z wytworzeniem inhibitorów czynnika IX. Zgłaszano zespół nerczycowy po próbie indukcji tolerancji immunologicznej u pacjentów z hemofilią B z inhibitorami czynnika IX oraz reakcją alergiczną w wywiadzie. U pacjentów z hemofilią B może dojść do wytworzenia przeciwciał neutralizujących (inhibitorów) przeciwko czynnikowi IX. Jeśli takie inhibitory wystąpią, stan ten będzie objawiał się niewystarczającą odpowiedzią kliniczną. W takich przypadkach zalecany jest kontakt ze specjalistycznym ośrodkiem leczenia hemofilii. Istnieje potencjalne ryzyko powikłań zakrzepowo-zatorowych po podaniu produktów zawierających czynnik IX, przy czym większe ryzyko stwarzają preparaty o niskiej czystości. Stosowanie produktów czynnika IX o niskiej czystości wiązało się z przypadkami zawału mięśnia sercowego, zespołu rozsianego wykrzepiania wewnątrznaczyniowego, zakrzepicy żylnej i zatorowości płucnej. Stosowanie produktów czynnika IX o wysokiej czystości rzadko wiązało się z powikłaniami zakrzepowo-zatorowymi. Częstość występowania działań niepożądanych obserwowano u łącznie 153 pacjentów z ciężką postacią hemofilii B w badaniach klinicznych fazy III i w badaniu uzupełniającym. Całkowita liczba dni ekspozycji wynosiła 17 080 z medianą 100 (zakres 1-351) dni ekspozycji na pacjenta. W obrębie każdej grupy o określonej częstości występowania, działania niepożądane są wymienione według zmniejszającej się ciężkości. Działania niepożądane zgłaszane dla produktu leczniczego w badaniach klinicznych. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (niezbyt często) zmniejszenie apetytu. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy; (niezbyt często) zawroty głowy, zaburzenia smaku. Zaburzenia serca: (niezbyt często) kołatanie serca. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) niedociśnienie. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) parestezje jamy ustnej; (niezbyt często) nieświeży oddech. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) uropatia zaporowa; (niezbyt często) krwiomocz, kolka nerwowa. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (niezbyt często) zmęczenie, ból w miejscu inf. Przewiduje się, że częstość występowania, rodzaj i nasilenie działań niepożądanych u dzieci będą podobne jak u dorosłych. Zakres i charakterystyka wg wieku bazy danych dotyczących bezpieczeństwa u dzieci.

Nie scharakteryzowano skutków podania większych dawek produktu leczniczego niż zalecane.

Czynnik IX jest jednołańcuchową glikoproteiną o masie cząsteczkowej około 68 000 daltonów. Jest to czynnik krzepnięcia zależny od witaminy K. Czynnik IX jest aktywowany przez czynnik XIa w wewnątrzpochodnym układzie krzepnięcia oraz przez kompleks czynnika VII/czynnika tkankowego w zewnątrzpochodnym układzie. Aktywowany czynnik IX, w połączeniu z aktywowanym czynnikiem VIII, powoduje aktywację czynnika X. Aktywowany czynnik X przekształca protrombinę w trombinę. Trombina przekształca fibrynogen w fibrynę, co prowadzi do uformowania skrzepu.

1 fiol. zawiera nominalnie 250 IU eftrenonakogu α (eftrenonacogum α). Po rekonstytucji, 1 ml roztw. do wstrzyk. zawiera około 50 IU eftrenonakogu α.

Dziedziczny niedobór czynnika VIII D66

B02BD04 - Czynnik krzepnięcia IX

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Produkt leczniczy podlega dodatkowemu monitorowaniu

Pacjentów i pracowników opieki zdrowotnej szczególnie zachęca się do zgłaszania wszelkich działań niepożądanych leków oznaczonych symbolem czarnego trójkąta tak, by możliwa była efektywna analiza wszystkich nowych informacji.