Wskazania
Produkt jest wskazany w monoterapii u dorosłych pacjentów z niedrobnokomórkowym rakiem płuca (NDRP) miejscowo zaawansowanym lub z przerzutami, z aktywującą mutacją EGFR-TK.
Dawkowanie
Zalecaną dawką produktu jest 250 mg (1 tabl.) raz/dobę. W razie pominięcia dawki produktu, należy przyjąć ją niezwłocznie po przypomnieniu sobie o tym. Jeśli do czasu przyjęcia następnej dawki jest mniej niż 12 h, nie należy przyjmować pominiętej dawki. Pacjent nie powinien przyjmować podwójnej dawki (dwóch dawek w tym samym czasie) w celu uzupełnienia pominiętej dawki. Dzieci i młodzież. Nie ustalono bezpieczeństwa ani skuteczności gefitynibu u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 18 lat. Gefitynib nie ma zastosowania u dzieci i młodzieży we wskazaniu NDRP. Zaburzenia czynności wątroby. U pacjentów z umiarkowanymi do ciężkich zaburzeniami czynności wątroby (stopień B lub C w skali Child-Pugha) w wyniku marskości wątroby stwierdza się zwiększone stężenie gefitynibu w osoczu. Należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane. Nie stwierdzono zwiększonego stężenia gefitynibu u pacjentów ze zwiększoną aktywnością aminotransferazy AspAT, fosfatazy zasadowej lub zwiększonym stężeniem bilirubiny z powodu przerzutów w wątrobie. Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek i ClCr >20 ml/min modyfikacja dawki nie jest konieczna. Ze względu na ograniczone dostępne dane dotyczące pacjentów z ClCr ≤20 ml/min zaleca się u nich zachowanie ostrożności. Pacjenci w podeszłym wieku. Modyfikacja dawki ze względu na wiek pacjenta nie jest konieczna. Osoby wolno metabolizujące z udziałem CYP2D6. Szczególna modyfikacja dawki u pacjentów wolno metabolizujących z udziałem izoenzymu CYP2D6 nie jest konieczna, ale należy uważnie kontrolować, czy u tych pacjentów nie występują działania niepożądane. Modyfikacja dawki na skutek działania toksycznego. U pacjentów źle tolerujących biegunkę lub skórne reakcje niepożądane korzystne może być krótkotrwałe (do 14 dni) przerwanie leczenia i ponowne zastosowanie dawki 250 mg. U pacjentów, którzy nie tolerują leczenia po przerwie w terapii, należy zaprzestać stosowania gefitynibu i rozważyć inny sposób leczenia.
Uwagi
Tabl. można przyjmować doustnie z posiłkiem lub bez posiłku, mniej więcej o tej samej porze każdego dnia. Tabl. można połknąć w całości popijając wodą lub, jeśli przyjęcie całej tabl. nie jest możliwe, tabl. można podać po wymieszaniu z niegazowaną wodą. Nie należy stosować innych płynów. Tabl. (bez rozkruszania) należy wrzucić do szklanki w połowie wypełnionej wodą, od czasu do czasu wymieszać zawartość aż do uzyskania zaw. (może to trwać do 20 min.), a następnie wypić całość niezwłocznie po przygotowaniu (tj. w ciągu 60 min.). Szklankę należy ponownie napełnić do połowy wodą i wypić. Zaw. można także podawać przez sondę nosowo-żołądkową lub gastrostomię.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Karmienie piersią.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Jeśli rozważane jest zastosowanie gefitynibu w leczeniu miejscowo zaawansowanego lub rozsianego NDRP, istotne jest, aby u wszystkich pacjentów podjąć próbę wykrycia obecności mutacji EGFR w tkance nowotworowej. Jeśli materiał z guza jest niezdatny do oceny, można wykorzystać krążący DNA nowotworu (ang. DNA, ctDNA) uzyskany z krwi (osocza). W celu uniknięcia fałszywie ujemnych lub fałszywie dodatnich wyników oznaczeń należy stosować wyłącznie solidny, wiarygodny i czuły test(y) o udowodnionej przydatności do określenia statusu mutacji EGFR w guzie nowotworowym lub ctDNA. U 1,3% pacjentów otrzymujących gefitynib obserwowano wystąpienie śródmiąższowej choroby płuc, której początek może być nagły i która w niektórych przypadkach zakończyła się zgonem pacjenta. Jeśli u pacjenta nastąpi zaostrzenie takich objawów, jak duszność, kaszel i gorączka, stosowanie gefitynibu należy przerwać i natychmiast rozpocząć badania pacjenta. W razie rozpoznania śródmiąższowej choroby płuc, należy przerwać stosowanie gefitynibu i zastosować odpowiednie leczenie. W japońskim badaniu farmakoepidemiologicznym, w którym 3159 pacjentów z NDRP otrzymywało gefitynib lub chemioterapię i poddawanych było obserwacji przez 12 tyg., zidentyfikowano następujące czynniki ryzyka wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc (niezależnie od tego, czy pacjent otrzymywał gefitynib, czy chemioterapię): palenie tytoniu, zły stan ogólny pacjenta (PS ≥2), zmniejszona ilość prawidłowej tkanki płucnej (≤50%) potwierdzona metodą tomografii komputerowej (CT), niedawne (<6 m-cy) rozpoznanie NDRP, wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥55 lat) oraz współistniejąca choroba serca. Zwiększone w porównaniu z chemioterapią ryzyko wystąpienia śródmiąższowej choroby płuc po zastosowaniu gefitynibu obserwowano głównie w pierwszych 4 tyg. leczenia (skorygowany iloraz szans (OR) 3,8; 95% CI 1,9-7,7), po tym czasie względne ryzyko było mniejsze (skorygowany OR 2,5; 95% CI 1,1 do 5,8). Ryzyko zgonu u pacjentów, u których wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc podczas stosowania gefitynibu lub chemioterapii było większe w grupie z następującymi czynnikami ryzyka: palenie tytoniu, potwierdzone w badaniu CT zmniejszenie ilości prawidłowej tkanki płucnej (≤ 50%) wcześniejsza choroba śródmiąższowa płuc, starszy wiek (≥65 lat) i znaczne obszary (≥50%) przyrośnięte do opłucnej. Obserwowano nieprawidłowe wyniki badań czynności wątroby (w tym zwiększenie aktywności AlAT, AspAT, zwiększenie stężenia bilirubiny), niezbyt często jako zapalenie wątroby. Istnieją pojedyncze doniesienia o wystąpieniu niewydolności wątroby prowadzącej w niektórych przypadkach do zgonu. Dlatego zaleca się okresową kontrolę czynności wątroby. Gefitynib należy stosować ostrożnie u pacjentów z lekkimi do umiarkowanych zaburzeniami czynności wątroby. Jeśli zaburzenia te są ciężkie, należy rozważyć przerwanie stosowania gefitynibu. Wykazano, że zaburzenia czynności wątroby w wyniku marskości wątroby prowadzą do zwiększenia stężenia gefitynibu w osoczu. Produkty lecznicze pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm gefitynibu i zmniejszać jego stężenie w osoczu. Z tego względu należy unikać jednoczesnego stosowania z induktorami CYP3A4 (takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca, Hypericum perforatum) ze względu na możliwość zmniejszenia skuteczności leczenia. U poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6U leczenie silnym inhibitorem enzymu CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Po rozpoczęciu leczenia inhibitorem enzymu CYP3A4 należy ściśle kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu. U niektórych pacjentów przyjmujących warfarynę razem z gefitynibem stwierdzano zwiększenie wartości międzynarodowego współczynnika znormalizowanego (INR) i/lub krwawienie. Należy regularnie kontrolować, czy u pacjenta przyjmującego jednocześnie warfarynę i gefitynib nie zmienia się czas protrombinowy (PT) lub wartość INR. Produkty lecznicze powodujące znaczne i utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, takie jak inhibitory pompy protonowej i antagoniści receptora H2, mogą zmniejszać biodostępność i stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Leki zobojętniające przyjmowane regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu mogą mieć podobne działanie. Wyniki badania klinicznego II fazy z jednoczesnym zastosowaniem gefitynibu i winorelbiny wskazują, że gefitynib może nasilać neutropenię wywołaną przez winorelbinę. Należy poinformować pacjenta o konieczności niezwłocznego zwrócenia się do lekarza w razie wystąpienia ciężkiej lub utrzymującej się biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, gdyż mogą one prowadzić pośrednio do odwodnienia. Objawy te należy leczyć zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Jeśli u pacjenta występują przedmiotowe i podmiotowe objawy wskazujące na zapalenie rogówki, takie jak ostre lub nasilające się: zapalenie oka, łzawienie, nadwrażliwość na światło, niewyraźne widzenie, ból i/lub zaczerwienienie oka, należy niezwłocznie zwrócić się do okulisty. W razie potwierdzenia u pacjenta wrzodziejącego zapalenia rogówki, leczenie gefitynibem należy przerwać, a jeśli objawy nie ustąpią lub występują ponownie po wznowieniu stosowania gefitynibu, należy rozważyć jego definitywne odstawienie. W badaniu I/II fazy oceniającym stosowanie gefitynibu i radiopterapii u dzieci z nowo rozpoznanym glejakiem pnia mózgu lub po niecałkowitym usunięciu złośliwego glejaka nadnamiotowego, w grupie 45 pacjentów włączonych do badania stwierdzono 4 przypadki (jeden zgon) krwawienia do OUN. Kolejny przypadek krwawienia do OUN odnotowano u dziecka z wyściółczakiem, które brało udział w badaniu z zastosowaniem samego gefitynibu. Nie ustalono zwiększonego ryzyka krwawienia do OUN u dorosłych pacjentów z NDRP otrzymujących gefitynib. U pacjentów przyjmujących gefitynib zgłaszano perforację przewodu pokarmowego. W większości przypadków wiązała się ona z innymi znanymi czynnikami ryzyka, w tym z jednoczesnym stosowaniem steroidów lub NLPZ, owrzodzeniem przewodu pokarmowego w wywiadzie, wiekiem pacjenta, paleniem tytoniu lub obecnością przerzutów do jelita w miejscach perforacji. Produkt zawiera laktozę jednowodną. Nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. Podczas leczenia gefitynibem zgłaszano występowanie astenii. Pacjenci, u których ona wystąpi powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów lub obsługiwania maszyn.
Interakcje
W metabolizmie gefitynibu uczestniczą izoenzymy układu cytochromu P450: CYP3A4 (głównie) oraz CYP2D6. W badaniach in vitro wykazano, że gefitynib jest substratem dla glikoproteiny P (P-gp). Dostępne dane nie wskazują, aby miało to jakiekolwiek skutki kliniczne. Substancje, które hamują aktywność CYP3A4 mogą zmniejszać klirens gefitynibu. Jednoczesne stosowanie z silnymi inhibitorami CYP3A4 (tj, ketokonazol, pozakonazol, worykonazol, inhibitory protezy, klarytromycyna, telitromycyna) może spowodować zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu. Zwiększone stężenie gefitynibu może mieć znaczenie kliniczne, gdyż jego działania niepożądane związane są z dawką i ekspozycją. Zwiększenie to może być znaczniejsze u poszczególnych pacjentów z genotypem determinującym wolny metabolizm z udziałem izoenzymu CYP2D6. Wcześniejsze leczenie itrakonazolem (silny inhibitor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zwiększenie o 80% średniej wartości AUC gefitynibu. Podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane gefitynibu. Nie ma danych dotyczących jednoczesnego stosowania z inhibitorami CYP2D6, ale silne inhibitory tego izoenzymu mogą spowodować około 2-krotne zwiększenie stężenia gefitynibu w osoczu pacjentów szybko metabolizujących z udziałem CYP2D6. Podczas rozpoczynania jednoczesnego stosowania gefitynibu z silnym inhibitorem CYP3A4 należy uważnie kontrolować, czy u pacjenta nie występują działania niepożądane. Substancje pobudzające aktywność CYP3A4 mogą nasilać metabolizm i zmniejszać stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Należy unikać jednoczesnego stosowania z produktami leczniczymi, które indukują CYP3A4, takimi jak fenytoina, karbamazepina, ryfampicyna, barbiturany lub ziele dziurawca (Hypericum perforatum). Wcześniejsze leczenie ryfampicyną (silny induktor CYP3A4) powodowało u zdrowych ochotników zmniejszenie o 83% średniej wartości AUC gefitynibu. Substancje, które powodują znaczące, utrzymujące się zwiększenie pH soku żołądkowego, mogą zmniejszyć stężenie gefitynibu w osoczu, zmniejszając jego skuteczność. Duże dawki krótko działających leków zobojętniających mogą mieć podobne działanie, jeśli przyjmowane są regularnie w czasie zbliżonym do czasu podawania gefitynibu. W wyniku jednoczesnego przyjmowania gefitynibu i ranitydyny w dawce powodującej utrzymujące się zwiększenie żołądkowego pH ≥5 średnia wartość AUC gefitynibu u zdrowych ochotników zmniejszała się o 47%. Badania in vitro wykazały, że gefitynib w ograniczonym stopniu hamuje aktywność CYP2D6. W ramach badania klinicznego gefitynib podawano jednocześnie z metoprololem (substrat CYP2D6), co spowodowało zwiększenie o 35% ekspozycji na metoprolol. Takie działanie mogłoby mieć znaczenie dla substancji z wąskim indeksem terapeutycznym, które są substratami dla CYP2D6. Jeśli planowane jest stosowanie substratów dla CYP2D6 z gefitynibem, należy rozważyć modyfikację dawki substratów CYP2D6, zwłaszcza tych z wąskim indeksem terapeutycznym. W warunkach in vitro gefitynib hamuje białko transportowe BCRP, ale kliniczne znaczenie tego działania nie jest znane. U niektórych pacjentów przyjmujących jednocześnie warfarynę zgłaszano zwiększenie wartości INR i/lub epizody krwawienia.
Ciąża i laktacja
Kobietom w wieku rozrodczym należy doradzić, aby podczas leczenia nie zachodziły w ciążę. Brak danych dotyczących stosowania gefitynibu u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję, ale potencjalne ryzyko dla ludzi nie jest znane. Produktu nie należy stosować w okresie ciąży, chyba że jest to bezwzględnie konieczne. Nie wiadomo, czy gefitynib przenika do mleka kobiecego. Wykazano kumulację gefitynibu i jego metabolitów w mleku karmiących samic szczura. Stosowanie gefitynibu u kobiet karmiących piersią jest przeciwwskazane, dlatego karmienie piersią należy przerwać na czas leczenia.
Działania niepożądane
Łączne dane z badań klinicznych III fazy ISEL, INTEREST oraz IPASS (2462 pacjentów otrzymujących gefitynib) wskazują, że najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi, które występowały u ponad 20% pacjentów, są biegunka i reakcje skórne (w tym wysypka, trądzik, suchość skóry i świąd). Działania niepożądane występują zazwyczaj w pierwszym m-cu leczenia i są najczęściej przemijające. U ok. 8% pacjentów wystąpiły ciężkie działania niepożądane (stopnia 3. lub 4. stopnia wg skali CTC, a ok. 3% pacjentów przerwało leczenie z powodu działań niepożądanych. U 1,3% pacjentów wystąpiła śródmiąższowa choroba płuc (ang. ILD), często ciężka (3. do 4. stopnia wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Profil bezpieczeństwa przedstawiony w ChPL opiera się na danych z badań klinicznych z zastosowaniem gefitynibu i danych uzyskanych po wprowadzeniu go do obrotu. Przedstawione działania niepożądane przypisano, gdy było to możliwe, do poszczególnych kategorii częstości na podstawie porównywalnych zgłoszeń działań niepożądanych w łącznej bazie z badań ISEL, INTEREST i IPASS (badania III fazy, 2462 pacjentów otrzymujących gefitynib). Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (bardzo często) jadłowstręt lekki lub umiarkowany (stopnia 1. lub 2. wg CTC). Zaburzenia oka: (często) zapalenie spojówek, zapalenie brzegów powiek, suchość oka, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC); (niezbyt często) nadżerka rogówki, odwracalna i czasami związana z nieprawidłowym wzrostem rzęs, zapalenie rogówki (0,12%). Zaburzenia naczyniowe: (często) krwotok, np. krwawienie z nosa i hematuria. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (często) śródmiąższowa choroba płuc (1,3%), często ciężka (stopnia 3.-4. wg CTC). Zgłaszano przypadki zakończone zgonem. Zaburzenia żołądka i jelit: (bardzo często) biegunka, zwykle lekka lub umiarkowana (stopnia 1. lub 2. wg CTC), wymioty, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC), nudności, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC), zapalenie błony śluzowej jamy ustnej, zwykle lekkie (stopnia 1. wg CTC); (często) odwodnienie na skutek biegunki, nudności, wymiotów lub jadłowstrętu, suchość w jamie ustnej, zwykle lekka (stopnia 1. wg CTC); (niezbyt często) zapalenie trzustki, perforacja przewodu pokarmowego. Zaburzenia wątroby i dróg żółciowych: (bardzo często) zwiększenie aktywności AlAT, zwykle lekkie do umiarkowanego; (często) zwiększenie aktywności AspAT, zwykle lekkie do umiarkowanego, zwiększenie stężenia bilirubiny całkowitej, zwykle lekkie do umiarkowanego; (niezbyt często) zapalenie wątroby. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (bardzo często) reakcje skórne, zwykle lekkie lub umiarkowane (stopnia 1. lub 2. wg CTC); (często) zaburzenia dotyczące paznokci, łysienie, reakcje alergiczne (1,1%), w tym obrzęk naczynioruchowy i pokrzywka; (rzadko) reakcje pęcherzowe, w tym toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka, zespół Stevens-Johnsona i rumień wielopostaciowy, zapalenie naczyń skórnych. Zaburzenia nerek i dróg moczowych: (często) bezobjawowe, widoczne w badaniu laboratoryjnym zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, białkomocz, zapalenie pęcherza moczowego; (rzadko) krwotoczne zapalenie pęcherza. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (bardzo często) astenia, głównie lekka (stopnia 1. wg CTC); (często) gorączka. W badaniu INTEREST zdarzenia typu choroby śródmiąższowej płuc wystąpiły u 1,4% (n=10) pacjentów otrzymujących gefitynib i u 1,1% (n=8) pacjentów otrzymujących docetaksel. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego gefitynib. W badaniu ISEL częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc w ogólnej populacji uczestników badania wynosiła ok. 1% w obu ramionach terapeutycznych. Większość zgłaszanych zdarzeń wystąpiła u pacjentów pochodzenia azjatyckiego. Częstość choroby śródmiąższowej płuc u Azjatów otrzymujących gefitynib i placebo wynosiła odpowiednio 3% i 4%. W jednym przypadku zdarzenie takie zakończyło się zgonem i wystąpiło u pacjenta otrzymującego placebo. W badaniu z zakresu nadzoru po wprowadzeniu gefitynibu do obrotu w Japonii (3350 pacjentów) częstość zgłaszanych zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc u pacjentów otrzymujących gefitynib wynosiła 5,8%. Odsetek przypadków tych zdarzeń, w których wystąpił zgon, wynosił 38,6%. W otwartym badanu klinicznym III fazy (IPASS) z udziałem 1217 pacjentów z Azji, w którym porównywano gefitynib i chemioterapię skojarzoną obejmującą karboplatynę z paklitakselem w leczeniu pierwszego rzutu u wybranych pacjentów z zaawansowanym raku niedrobnokomórkowym, częstość zdarzeń typu choroby śródmiąższowej płuc wynosiła 2,6% w grupie gefitynibu i 1,4% w grupie karboplatyny z paklitakselem.
Przedawkowanie
Nie ma swoistego leczenia w przypadku przedawkowania gefitynibu. W badaniach klinicznych I fazy ograniczona liczba pacjentów otrzymywała dawki dobowe do 1000 mg. Obserwowano zwiększenie częstości i nasilenia niektórych działań niepożądanych, głównie biegunki i wysypki skórnej. Działania niepożądane związane z przedawkowaniem należy leczyć objawowo; zwłaszcza w przypadku ciężkiej biegunki należy wdrożyć postępowanie zgodne ze wskazaniami klinicznymi. W jednym badaniu, w którym ograniczona liczba pacjentów otrzymywała co tydzień dawki 1500-3500 mg, ekspozycja na gefitynib nie zwiększała się wraz ze zwiększeniem dawki, działania niepożądane były najczęściej lekkie lub umiarkowane i odpowiadały znanemu profilowi bezpieczeństwa gefitynibu.
Działanie
Naskórkowy czynnik wzrostu (ang. EGF) oraz jego receptor (ang. EGFR [HER1; ErbB1]) zostały zidentyfikowane jako główne czynniki przyspieszające proces wzrostu i podziału komórek prawidłowych i nowotworowych. Aktywująca mutacja EGFR w komórce nowotworowej jest istotnym czynnikiem pobudzającym wzrost komórki, blokującym apoptozę, zwiększającym wytwarzanie czynników angiogenezy i ułatwiającym procesy metastazy. Gefitynib jest wybiórczym, małocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej receptora dla czynnika wzrostu naskórka, skutecznym sposobem leczenia u pacjentów z nowotworem z obecnością mutacji aktywującej domenę kinazy tyrozynowej EGFR, niezależnie od rzutu leczenia. Nie wykazano znaczącego klinicznie działania u pacjentów z potwierdzonym brakiem mutacji EGFR w guzie. Istnieją solidne dane wykazujące wrażliwość na gefitynib w przypadku częstych mutacji aktywujących EGFR (delecje w egzonie 19.; mutacja L858R); np. hazard względny dla czasu do progresji choroby [HR (95% CI)] wyniósł: 0,489 (0,336; 0,710) przy porównaniu gefitynibu ze schematem chemioterapii dwulekowej [WJTOG3405]. Dane dotyczące odpowiedzi na gefitynib są rzadsze u pacjentów, u których w tkance nowotworowej stwierdzono mniej częste mutacje. Dostępne dane wskazują, że mutacje G719X, L861Q i S7681 są mutacjami związanymi z wrażliwością na leczenie gefitynibem, natomiast mutacja punktowa T790M lub insercje w egzonie 20 związane są z mechanizmami oporności na gefitynib.
Skład
1 tabl. zawiera 250 mg gefitynibu.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C
Wykaz A
