Wskazania
Produkt leczniczy jest wskazany do stosowania u dorosłych w leczeniu rzutowej postaci stwardnienia rozsianego (ang. multiple sclerosis, MS) o dużej aktywności, potwierdzonej objawami klinicznymi lub wynikami diagnostyki obrazowej (MRI).
Dawkowanie
Leczenie produktem musi być rozpoczęte i nadzorowane przez lekarza mającego doświadczenie w leczeniu stwardnienia rozsianego. Zalecana dawka całkowita produktu to 3,5 mg/kg mc. przez 2 lata, podawana w 1 cyklu leczenia 1,75 mg/kg/rok. Każdy cykl składa się z 2 tyg. leczenia, jednego na początku pierwszego m-ca i jednego na początku drugiego m-ca danego roku leczenia. Każdy tydz. leczenia trwa 4-5 dni, podczas których pacjent otrzymuje 10 mg lub 20 mg (1-2 tabl.) w pojedynczej dawce dobowej, w zależności od mc. Szczegółowe informacje, patrz - ChPL. Po zakończeniu 2 cykli leczenia nie jest wymagane dalsze leczenie kladrybiną w roku 3. i 4. Nie badano ponownego rozpoczęcia leczenia po roku 4. Kryteria rozpoczęcia i kontynuowania leczenia. Liczba limfocytów musi: być prawidłowa przed rozpoczęciem stosowania produktu w roku 1, wynosić co najmniej 800 komórek/mm3 przed rozpoczęciem stosowania produktu w roku 2. W razie potrzeby można opóźnić cykl leczenia w roku 2. o okres do 6 m-cy, aby umożliwić odnowę limfocytów. Jeśli taka odnowa trwa dłużej niż 6 m-cy, pacjent nie powinien już otrzymywać produktu. Podział dawki. Podział dawki całkowitej w okresie 2 lat podano w ChPL. Dla niektórych zakresów mc. liczba tabl. w poszczególnych tyg. leczenia może być różna. Nie badano doustnego stosowania kladrybiny u pacjentów o mc. <40 kg. Pominiętą dawkę należy przyjąć jak najszybciej po przypomnieniu tego samego dnia według schematu leczenia. Nie wolno przyjmować pominiętej dawki razem z następną zaplanowaną dawką kolejnego dnia. W przypadku pominięcia dawki pacjent musi przyjąć pominiętą dawkę następnego dnia i zwiększyć liczbę dni w danym tyg. leczenia. W przypadku pominięcia dwóch kolejnych dawek zastosowanie ma taka sama reguła, a liczba dni w tyg. leczenia zwiększa się o 2 dni. Jednoczesne stosowanie innych doustnych produktów leczniczych. W dniach stosowania kladrybiny zaleca się, aby podawanie jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego odbywało się w odstępie co najmniej 3 h od przyjęcia produktu. Zaburzenia czynności nerek. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności nerek. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (ClCr 60-89 ml/min) dostosowanie dawkowania nie jest konieczne. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Z tego powodu produkt jest przeciwwskazany u tych pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Nie przeprowadzono badań z udziałem pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby. Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne, ze względu na brak danych nie zaleca się stosowania produktu u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Child-Pugha). Osoby w podeszłym wieku. Badania kliniczne kladrybiny podawanej doustnie w leczeniu stwardnienia rozsianego nie obejmowały pacjentów w wieku ponad 65 lat, dlatego nie wiadomo, czy odpowiedź na leczenie w tej grupie wiekowej jest odmienna niż u młodszych pacjentów. Zaleca się ostrożność w przypadku stosowania produktu u pacjentów w podeszłym wieku, uwzględniając potencjalnie większą częstość zaburzeń czynności wątroby lub nerek, współistniejących chorób i innych farmakoterapii. Dzieci i młodzież. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu leczniczego u pacjentów w wieku poniżej 18 lat. Dane nie są dostępne.
Uwagi
Lek jest przeznaczony do podania doustnego. Tabl. należy przyjmować, popijając wodą i połykając bez gryzienia. Tabl. można przyjmować niezależnie od spożywanych posiłków. Tabl. nie są powlekane, dlatego konieczne jest ich połknięcie natychmiast po wyjęciu z blistra. Nie wolno ich pozostawiać wyjętych z opakowania ani dotykać przez czas dłuższy niż wymagany do przyjęcia dawki. Jeśli tabl. leżała na jakiejś powierzchni, lub jeśli przełamana albo pokruszona tabl. wypadła z blistra, należy koniecznie dokładnie umyć powierzchnię kontaktu z produktem leczniczym. Podczas dotykania tabl. ręce pacjenta muszą być suche, a potem należy je koniecznie dokładnie umyć.
Przeciwwskazania
Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Zakażenie ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Aktywne przewlekłe zakażenie (gruźlica lub zapalenie wątroby). Rozpoczęcie leczenia kladrybiną u pacjentów z obniżoną odpornością, w tym u pacjentów aktualnie otrzymujących leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne. Aktywna złośliwa choroba nowotworowa. Umiarkowane lub ciężkie zaburzenia czynności nerek (ClCr <60 ml/min). Ciąża i karmienie piersią.
Ostrzeżenia specjalne / Środki ostrożności
Mechanizm działania kladrybiny jest ściśle związany ze zmniejszeniem liczby limfocytów. Wpływ na liczbę limfocytów jest zależny od dawki. W badaniach klinicznych obserwowano również zmniejszenie liczby neutrofili, liczby krwinek czerwonych, hematokrytu, hemoglobiny i liczby płytek krwi w porównaniu z wartościami początkowymi, chociaż parametry te zazwyczaj pozostają w prawidłowym zakresie. Można oczekiwać wystąpienia addytywnych hematologicznych działań niepożądanych w przypadku podawania kladrybiny przed lub jednocześnie z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny. Liczbę limfocytów należy oznaczyć: przed rozpoczęciem stosowania produktu w roku 1, przed rozpoczęciem stosowania produktu w roku 2, 2 m-ce i 6 m-cy po rozpoczęciu leczenia w każdym roku leczenia. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się do wartości poniżej 500 komórek/mm3, należy ją aktywnie monitorować do czasu ponownego wzrostu wartości. Odnośnie decyzji dotyczących leczenia w oparciu o liczbę limfocytów pacjenta, patrz Dawkowanie. Kladrybina może zmniejszać odpowiedź immunologiczną organizmu i może zwiększać prawdopodobieństwo wystąpienia zakażeń. Przed rozpoczęciem stosowania kladrybiny należy wykluczyć zakażenie HIV, aktywną gruźlicę i aktywne zapalenie wątroby. Mogą się uaktywnić utajone zakażenia, w tym gruźlica lub wirusowe zapalenie wątroby. Z tego powodu należy przeprowadzać badania przesiewowe w kierunku utajonych zakażeń, zwłaszcza gruźlicy i wirusowego zapalenia wątroby typu B i C, przed rozpoczęciem leczenia w roku 1 i roku 2. Rozpoczęcie stosowania produktu należy opóźnić aż do odpowiedniego wyleczenia zakażenia. Opóźnienie rozpoczęcia stosowania kladrybiny należy rozważyć również u pacjentów z ostrym zakażeniem, aż do całkowitego opanowania zakażenia. Szczególną uwagę zaleca się w przypadku pacjentów z brakiem ekspozycji na wirus ospy wietrznej i półpaśca w wywiadzie. Przed rozpoczęciem leczenia kladrybiną zaleca się szczepienie pacjentów bez obecności przeciwciał. Rozpoczęcie leczenia produktem należy odroczyć o 4-6 tyg., w celu umożliwienia wystąpienia pełnego działania szczepionki. Częstość występowania półpaśca była większa u pacjentów stosujących kladrybinę. Jeśli liczba limfocytów zmniejszy się poniżej 200 komórek/mm3, należy rozważyć profilaktykę przeciw opryszczce, zgodnie ze standardową praktyką podczas limfopenii stopnia 4. Pacjentów z liczbą limfocytów poniżej 500 komórek/mm3 należy aktywnie obserwować w celu wykrycia objawów przedmiotowych i podmiotowych wskazujących na zakażenia, zwłaszcza półpasiec. Jeśli pojawią się takie objawy przedmiotowe i podmiotowe, należy rozpocząć leczenie przeciwzakaźne zgodnie ze wskazaniami klinicznymi. Można rozważyć przerwanie lub opóźnienie stosowania produktu aż do całkowitego ustąpienia zakażenia. Wśród pacjentów otrzymujących kladrybinę drogą pozajelitową w leczeniu białaczki włochatokomórkowej w różnych schematach leczenia zgłaszano przypadki postępującej wieloogniskowej leukoencefalopatii (ang. PML). W bazie danych badań klinicznych dotyczących stosowania kladrybiny w leczeniu stwardnienia rozsianego (1976 pacjentów, 8650 pacjento-lat) nie zgłoszono żadnego przypadku PML. Jednak przed rozpoczęciem stosowania produktu należy wykonać początkowe badanie metodą rezonansu magnetycznego (MRI) (zwykle w ciągu 3 m-cy). W badaniach klinicznych, nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo. Produkt jest przeciwwskazany u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym z aktywnymi nowotworami złośliwymi. Przed rozpoczęciem stosowania produktu u pacjentów z uprzednio występującym nowotworem złośliwym należy przeprowadzić indywidualną ocenę korzyści do ryzyka. Pacjentom leczonym produktem należy zalecić stosowanie się do standardowych wytycznych przesiewowych w kierunku nowotworu. Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić inf. o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji. Kobiety w wieku rozrodczym muszą zapobiegać ciąży poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w trakcie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 m-cy po zastosowaniu ostatniej dawki. W czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 m-cy po przyjęciu ostatniej dawki, leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek. U pacjentów wymagających przetoczenia krwi, przed podaniem zalecane jest napromienianie komórkowych składników krwi w celu zapobiegnięcia wystąpieniu związanej z przetoczeniem reakcji „przeszczep przeciwko gospodarzowi”. Zaleca się konsultację z hematologiem. U pacjentów, którzy byli wcześniej leczeni immunomodulującymi lub immunosupresyjnymi produktami leczniczymi, przed rozpoczęciem stosowania produktu należy wziąć pod uwagę mechanizm działania i czas trwania działania drugiego produktu leczniczego. Należy również wziąć pod uwagę potencjalne działanie addytywne na układ immunologiczny, jeśli takie produkty lecznicze są stosowane po leczeniu produktem. W przypadku zmiany leczenia z innego produktu leczniczego stosowanego w leczeniu stwardnienia rozsianego należy na wstępie wykonać badanie MRI. Chociaż znaczenie czynności wątroby w eliminacji kladrybiny jest uznawane jako nieistotne, ze względu na brak danych stosowanie produktu nie jest zalecane u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>6 według skali Child-Pugha). Lek zawiera sorbitol. Nie należy stosować tego produktu leczniczego u pacjentów z dziedziczną nietolerancją fruktozy. Lek nie ma wpływu lub wywiera nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.
Interakcje
Lek zawiera hydroksypropylobetadeks, który może tworzyć kompleksy z innymi produktami leczniczymi, potencjalnie prowadząc do zwiększenia dostępności biologicznej takiego produktu (zwłaszcza z produktami leczniczymi o niskiej rozpuszczalności). Dlatego zaleca się, aby w dniach podawania kladrybiny podawanie jakiegokolwiek innego doustnego produktu leczniczego odbywało się w odstępie co najmniej 3 h od przyjęcia produktu. Rozpoczęcie leczenia kladrybiną jest przeciwwskazane u pacjentów z zaburzeniem odporności, w tym u pacjentów otrzymujących aktualnie leczenie immunosupresyjne lub mielosupresyjne, np. metotreksatem, cyklofosfamidem, cyklosporyną lub azatiopryną, albo długotrwale stosujących kortykosteroidy, z powodu ryzyka działania addytywnego na układ immunologiczny. Podczas leczenia kladrybiną można stosować intensywne, krótkotrwałe leczenie kortykosteroidami działającymi ogólnie. Stosowanie produktu z interferonem β zwiększa ryzyko wystąpienia limfopenii. Nie określono bezpieczeństwa stosowania ani skuteczności produktu w skojarzeniu z innymi terapiami stwardnienia rozsianego modyfikującymi przebieg choroby. Jednoczesne leczenie nie jest zalecane. Ze względu na wywołane kladrybiną zmniejszenie liczby limfocytów, można oczekiwać wystąpienia addytywnych działań niepożądanych na krew i układ chłonny w przypadku wcześniejszego lub jednoczesnego podawania kladrybiny z innymi substancjami wpływającymi na profil hematologiczny (np. karbamazepiną). W takich przypadkach zalecana jest ścisła obserwacja parametrów hematologicznych. Nie należy rozpoczynać leczenia produktem w ciągu 4-6 tyg. po szczepieniu żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami z powodu ryzyka aktywnego zakażenia szczepionką. Należy unikać szczepienia żywymi lub żywymi atenuowanymi szczepionkami w czasie leczenia oraz po leczeniu kladrybiną, dopóki liczba białych krwinek pacjenta nie powróci do normy. Na poziomie wchłaniania kladrybiny jedyną możliwą drogą interakcji o znaczeniu klinicznym wydaje się być białko oporności raka piersi (BCRP lub ABCG2). Inhibicja BCRP w układzie pokarmowym może zwiększać dostępność biologiczną po podaniu doustnym i ekspozycję układową kladrybiny. Do znanych inhibitorów BCRP, które mogą zmieniać farmakokinetykę substratów BCRP o 20% in vivo, należy eltrombopag. Badania in vitro wskazują, że kladrybina jest substratem równowagowych (ENT1) i koncentracyjnych (CNT3) transporterów nukleozydów. Zgodnie z tym dostępność biologiczna, dystrybucja wewnątrzkomórkowa i wydalanie nerkowe kladrybiny mogą teoretycznie być zmienione przez silne inhibitory transportera ENT1 i CNT3, takie jak dilazep, nifedypina, nimodypina, cylostazol, sulindak lub rezerpina. Jednak same skutki w zakresie potencjalnych zmian ekspozycji na kladrybinę są trudne do przewidzenia. Chociaż znaczenie kliniczne tych interakcji jest nieznane, zaleca się unikać jednoczesnego podawania silnych inhibitorów ENT1, CNT3 lub BCRP w czasie 4- do 5-dniowego leczenia kladrybiną. Jeśli nie jest to możliwe, należy rozważyć wybór do jednoczesnego stosowania alternatywnych produktów leczniczych niewykazujących żadnych lub wykazujących minimalne właściwości hamujące transportery ENT1, CNT3 lub ABCG2. Jeśli nie jest to możliwe, zaleca się zmniejszenie dawki produktów leczniczych zawierających takie związki do minimalnej obowiązkowej dawki, wprowadzenie odstępów między czasem podawania leków i uważną obserwację pacjenta. Nie badano formalnie działania silnych induktorów transporterów wypływu BCRP i glikoproteiny P (P-gp) na dostępność biologiczną i dyspozycję kladrybiny. Możliwe zmniejszenie ekspozycji na kladrybinę należy rozważyć w przypadku jednoczesnego podawania silnych induktorów transporterów BCRP (np. kortykosteroidów) lub P-gp (np. ryfampicyny, ziela dziurawca zwyczajnego). Obecnie nie wiadomo, czy kladrybina może zmniejszać skuteczność działających ogólnoustrojowo środków antykoncepcyjnych. W związku z tym, kobiety stosujące działające ogólnoustrojowo środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować mechaniczną antykoncepcję podczas leczenia kladrybiną i przez co najmniej 4 tyg. od ostatniej dawki w każdym roku leczenia.
Ciąża i laktacja
Przed rozpoczęciem leczenia w roku 1. i roku 2. kobietom w wieku rozrodczym i mężczyznom zdolnym do spłodzenia dziecka należy udzielić inf. o możliwości poważnego ryzyka dla płodu i konieczności stosowania skutecznej metody antykoncepcji. U kobiet w wieku rozrodczym konieczne jest wykluczenie ciąży przed rozpoczęciem stosowania produktu w roku 1. i roku 2. oraz jej zapobieganie poprzez stosowanie skutecznej metody antykoncepcji w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 m-cy po ostatniej dawce. Kobiety stosujące działające ogólnoustrojowo środki antykoncepcyjne powinny dodatkowo stosować mechaniczną antykoncepcję podczas leczenia kladrybiną i przez co najmniej 4 tyg. od ostatniej dawki w każdym roku leczenia. Kobiety, które zajdą w ciążę podczas leczenia produktem, powinny przerwać leczenie. Kladrybina zaburza syntezę DNA, dlatego można oczekiwać wystąpienia niekorzystnego wpływu na gametogenezę u ludzi. Z tego powodu, w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 m-cy po ostatniej dawce leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek. W oparciu o dane dotyczące stosowania u ludzi innych substancji hamujących syntezę DNA, kladrybina może powodować wady wrodzone, gdy jest stosowana w okresie ciąży. Badania na zwierzętach wykazały szkodliwy wpływ na reprodukcję. Lek jest przeciwwskazany do stosowania u kobiet w okresie ciąży. Nie wiadomo, czy kladrybina przenika do mleka ludzkiego. Ze względu na możliwość wystąpienia poważnych działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, w czasie leczenia produktem i przez tydzień po ostatniej dawce karmienie piersią jest przeciwwskazane. Nie stwierdzono wpływu na płodność lub funkcje rozrodcze potomstwa u myszy. Jednak zaobserwowano wpływ na jądra u myszy i małp. Kladrybina zaburza syntezę DNA, dlatego można oczekiwać wystąpienia niepożądanego wpływu na gametogenezę u ludzi. Z tego powodu, w czasie leczenia kladrybiną i w ciągu co najmniej 6 m-cy po ostatniej dawce leczeni mężczyźni muszą stosować odpowiednie środki, by zapobiec ciąży u swoich partnerek.
Działania niepożądane
Działaniami niepożądanymi o największym znaczeniu klinicznym, zgłaszanymi u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym, otrzymujących kladrybinę w zalecanej dawce całkowitej 3,5 mg/kg przez 2 lata w badaniach klinicznych, były limfopenia i półpasiec. Częstość występowania półpaśca była większa podczas okresu limfopenii stopnia 3 lub 4 (<500 do 200 komórek/mm3 lub <200 komórek/mm3), w porównaniu do czasu, gdy u pacjentów nie występowała limfopenia stopnia 3 lub 4. Działania niepożądane przedstawione poniżej pochodzą z danych zbiorczych, uzyskanych w trakcie badań klinicznych w leczeniu stwardnienia rozsianego, w których kladrybina była stosowana doustnie w monoterapii w dawce całkowitej 3,5 mg/kg. Baza danych dotyczących bezpieczeństwa stosowania uzyskanych z tych badań obejmuje 923 pacjentów. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (często) opryszczka wargowa, półpasiec skórny; (bardzo rzadko) gruźlica. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (bardzo często) limfopenia; (często) zmniejszenie liczby neutrofili. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (często) wysypka, łysienie. W badaniach klinicznych, u 20-25% pacjentów leczonych całkowitą dawką kladrybiny 3,5 mg/kg przez 2 lata w monoterapii wystąpiła przemijająca limfopenia stopnia 3, lub 4. Limfopenię stopnia 4, obserwowano u mniej niż 1% pacjentów. Największy odsetek pacjentów z limfopenią stopnia 3. lub 4. obserwowano 2 m-ce po zastosowaniu pierwszej dawki kladrybiny w każdym roku (4,0% i 11,3% pacjentów z limfopenią stopnia 3. w roku 1. i roku 2. oraz 0% i 0,4% pacjentów z limfopenią stopnia 4. w roku 1. i roku 2.). Oczekuje się, że u większości pacjentów liczba limfocytów powróci do normy lub limfopenii stopnia 1. w ciągu 9 m-cy. W celu zmniejszenia ryzyka ciężkiej limfopenii konieczne jest oznaczenie liczby limfocytów przed, w czasie i po leczeniu kladrybiną oraz ścisłe przestrzeganie kryteriów rozpoczęcia i kontynuacji leczenia kladrybiną. W badaniach klinicznych i podczas długoterminowej obserwacji pacjentów leczonych kladrybiną w całkowitej dawce doustnej wynoszącej 3,5 mg/kg mc., nowotwory złośliwe obserwowano częściej u pacjentów leczonych kladrybiną (10 przypadków na 3414 pacjento-lat [0,29 przypadku na 100 pacjento-lat)] w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo (3 przypadki na 2022 pacjento-lat [0,15 przypadku na 100 pacjento-lat]).
Przedawkowanie
Istnieje ograniczone doświadczenie z przedawkowaniem kladrybiny stosowanej doustnie. Wiadomo jest, że limfopenia jest zależna od wielkości dawki. U pacjentów, u których doszło do przedawkowania kladrybiny, zaleca się szczególnie ścisłą obserwację parametrów hematologicznych. Nie jest znane specyficzne antidotum na przedawkowanie kladrybiny. Leczenie obejmuje uważną obserwację i wdrożenie odpowiednich działań podtrzymujących. Może być potrzebne rozważenie przerwania stosowania produktu. Ze względu na szybką i rozległą dystrybucję wewnątrzkomórkową i tkankową jest mało prawdopodobne, aby hemodializa prowadziła do eliminacji kladrybiny w znacznym stopniu.
Działanie
Kladrybina jest nukleozydowym analogiem deoksyadenozyny. Podstawienie chloru w pierścieniu purynowym chroni kladrybinę przed rozkładem przez deaminazę adenozynową, wydłużając czas przebywania proleku kladrybiny w komórkach. Późniejsza fosforylacja kladrybiny do jej aktywnej postaci trifosforanowej, trifosforanu 2-chlorodeoksyadenozyny (Cd-ATP), zachodzi szczególnie skutecznie w limfocytach, ze względu na konstytutywnie wysoką aktywność kinazy deoksycytydynowej (DCK) i względnie niską aktywność 5’-nukleotydazy (5’-NTazy). Wysoka proporcja DCK do 5'-NTazy sprzyja gromadzeniu się Cd-ATP, przez co limfocyty są szczególnie podatne na śmierć komórek. W wyniku niższej proporcji DCK/5'-NTazy, oddziaływanie na inne komórki pochodzące ze szpiku kostnego jest mniejsze niż na limfocyty. DCK jest enzymem od którego zależy szybkość przemiany proleku kladrybiny w jej aktywną postać trifosforanową, co prowadzi do wybiórczej deplecji dzielących się i niedzielących się limfocytów T i B.
Skład
1 tabl. zawiera 10 mg kladrybiny.
Laktacja
Ciąża - trymestr 1 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 2 - Kategoria X
Ciąża - trymestr 3 - Kategoria X
Wykaz A
Upośledza !
