Preparat stosowany w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg jest wskazany do stosowania jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV-1) u dorosłych pacjentów wcześniej intensywnie leczonych lekami przeciwretrowirusowymi, u których leczenie z użyciem więcej niż jednego schematu leczenia zawierającego inhibitor proteazy (PI) nie przyniosło rezultatów. Wskazanie to jest oparte na dokonanych w 24. tyg. analizach odpowiedzi wirusologicznej i immunologicznej w 2 kontrolowanych badaniach klinicznych II fazy dotyczących ustalenia zakresu dawek oraz na dodatkowych danych uzyskanych w badaniach niekontrolowanych. Decydując się na rozpoczęcie leczenia produktem w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg należy przede wszystkim uwzględnić leczenie stosowane w przeszłości u danego pacjenta oraz typy mutacji związane ze stosowaniem różnych leków. Wytycznych do zastosowania produktu powinny dostarczyć wyniki badań genotypu i fenotypu (jeśli są dostępne), a także dotychczasowy przebieg leczenia.

Leczenie powinno być rozpoczęte przez fachowego pracownika opieki zdrowotnej mającego doświadczenie w leczeniu zakażeń ludzkim wirusem niedoboru odporności (HIV). Pacjentów należy poinformować, aby po rozpoczęciu leczenia produktem leczniczym nie zmieniali dawkowania, sposobu podania ani nie przerywali leczenia bez zalecenia fachowego pracownika opieki zdrowotnej. Produkt leczniczy należy zawsze podawać doust. w skojarzeniu z rytonawirem w małej dawce, który poprawia właściwości farmakokinetyczne leku oraz jednocześnie z innymi przeciwretrowirusowymi produktami leczniczymi. Dlatego przed rozpoczęciem leczenia produktem leczniczym należy zapoznać się z ChPL rytonawiru. Produkt leczniczy jest dostępny także w postaci doust. zaw. do stosowania u pacjentów, którzy mają trudności z połykaniem tabl. (należy zapoznać się z ChPL zaw. doust.). Dorośli pacjenci poddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka produktu leczniczego wynosi 600 mg 2x/dobę, przyjmowane razem z rytonawirem w dawce 100 mg 2x/dobę z jedzeniem. Tabl. 75 mg, 150 mg,300 mg, i 600 mg można stosować w celu utworzenia schematu dawkowania 600 mg 2x/dobę. Stosowanie tabl. o mocy 75 mg i 150 mg w celu osiągnięcia zalecanej dawki produktu leczniczego jest właściwe w przypadku prawdopodobnej nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące, lub trudności z połknięciem tabl. o mocy 300 mg lub 600 mg. Dorośli pacjenci niepoddawani wcześniejszej terapii przeciwretrowirusowej. Informacje dotyczące zaleceń dawkowania produktu u pacjentów, którzy nie otrzymywali terapii przeciwretrowirusowej znajdują się w ChPL dla produktu leczniczego 400 mg i 800 mg, tabl. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży (w wieku 3-17 lat i mc. co najmniej 15 kg), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusowej. Zalecana dawka produktu leczniczego tabl. i rytonawiru dla dzieci i młodzieży (3-17 lat), u których nie stosowano wcześniej terapii przeciwretrowirusoweja (rytonawir w postaci roztworu doustnego: 80 mg/ml): mc. ≥15 kg do <30 kg: dawka (raz/dobę z jedzeniem) 600 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru raz/dobę; mc. ≥30 kg do <40 kg: dawka (raz/dobę z jedzeniem) 675 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru raz/dobę; mc. ≥40 kg: dawka (raz/dobę z jedzeniem) 800 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru raz/dobę. Stosowanie produktu leczniczego u dzieci i młodzieży (w wieku 3-17 lat i mc. co najmniej 15 kg), u których stosowano wcześniej terapię przeciwretrowirusową. Zwykle zalecane jest przyjmowanie produktu leczniczego 2x/dobę, razem z rytonawirem i jedzeniem. Schemat przyjmowania produktu leczniczego raz/dobę z rytonawirem i z jedzeniem można stosować u pacjentów poddawanych wcześniej terapii przeciwretrowirusowej, lecz bez mutacji (DRVRAM) związanych z opornością na darunawir, oraz u których wiremia HIV-1 RNA wynosi <100 000 kopii/ml a liczba komórek CD4+ wynosi ≥100 x 10⁶/l. Mutacje DRV-RAM: V11I, V32I, L33F, I47V, I50V, I54M, I54L, T74P, L76V, I84V i L89V. Dawkowanie produktu leczniczego i rytonawiru u dzieci i młodzieży w zależy od mc. Zalecana dawka produktu leczniczego z małą dawką rytonawiru nie powinna przekraczać zalecanej dawki dla dorosłych (600/100 mg 2x/dobę lub 800/100 mg raz/dobę). Zalecana dawka produktu leczniczego tabl. i rytonawiru, w leczeniu dzieci i młodzieży (w wieku 3-17 rż.), którzy zostali poddani wcześniej terapii: dawka (raz na dobę z jedzeniem): mc. ≥15 kg do <30 kg: 600 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru raz/dobę; mc. ≥30 kg do <40 kg: 675 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru raz/dobę; mc. ≥40 kg: 800 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru raz/dobę; dawka (2x/dobę z jedzeniem): mc. ≥15 kg do <30 kg: 375 mg produktu leczniczego/50 mg rytonawiru 2x/dobę; mc. ≥30 kg do <40 kg: 450 mg produktu leczniczego/60 mg rytonawiru 2x/dobę; mc. ≥40 kg: 600 mg produktu leczniczego/100 mg rytonawiru 2x/dobę. W populacji dzieci i młodzieży poddanej wcześniej terapii przeciwretrowirusowej zaleca się ocenę genotypu HIV. Jednak, gdy niedostępna jest ocena genotypu HIV, u dzieci i młodzieży, u których nie stosowano wcześniej terapii inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu produkt leczniczy/rytonawir raz/dobę, a u dzieci i młodzieży, u których stosowano wcześniej terapię inhibitorem proteazy HIV zaleca się przyjmowanie schematu produkt leczniczy/rytonawir 2x/dobę. W przypadku, gdy istnieje możliwość wystąpienia nadwrażliwości na specyficzne substancje barwiące w celu otrzymania zaleconej dawki produktu leczniczego wskazane jest zastosowanie tabl. produktu leczniczego jedynie w dawce 75 mg i 150 mg, lub zaw. doust. 100 mg/ml. Pominięcie dawki. W przypadku, gdy od pominięcia 1 dawki produktu leczniczego i/lub rytonawiru upłynęło nie więcej niż 6 h, pacjentów należy poinstruować o konieczności przyjęcia przepisanej dawki produktu leczniczego i rytonawiru tak szybko, jak to możliwe wraz z posiłkiem. Jeśli stwierdzono to później niż po 6 h od zwykłej pory przyjmowania leku, nie należy przyjmować pominiętej dawki, a pacjent powinien kontynuować dawkowanie według dotychczasowego schematu. Powyższe wytyczne są oparte na 15-godzinnym T_0,5 darunawiru w obecności rytonawiru i około 12-godzinnych przerwach zalecanych w dawkowaniu. Pacjenci w podeszłym wieku. Ilość danych dotyczących stosowania produktu w tej populacji pacjentów jest ograniczona i dlatego produkt leczniczego należy stosować z ostrożnością w tej grupie pacjentów. Zaburzenia czynności wątroby. Darunawir metabolizowany jest przez wątrobę. Nie jest konieczne dostosowywanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym (klasa A wg skali Child-Pugh) lub umiarkowanym (klasa B wg skali Child-Pugh) jednak, należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu leczniczego u tych pacjentów. Nie ma dostępnych danych dotyczących farmakokinetyki u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Ciężkie zaburzenia czynności wątroby mogą zwiększać ekspozycję na darunawir i pogarszać profil bezpieczeństwa leku. Z tego powodu produktu leczniczego nie wolno podawać pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg skali Child-Pugh). Zaburzenia czynności nerek. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie jest konieczna zmiana dawkowania. Dzieci i młodzież. Nie należy stosować produktu leczniczego/rytonawir u dzieci o mc. poniżej 15 kg, gdyż nie ustalono dawkowania u wystarczającej liczby pacjentów w tej populacji. Nie należy stosować produktu leczniczego/rytonawir u dzieci w wieku poniżej 3 lat ze względu na bezpieczeństwo. Schemat dawkowania produktu leczniczego i rytonawiru w zależności od mc. Ciąża i połóg. Nie ma konieczności dostosowywania dawki darunawiru/rytonawiru w czasie ciąży lub połogu. W czasie ciąży produkt leczniczy/rytonawir można stosować tylko wtedy, gdy możliwe korzyści przeważają nad ryzykiem.

Należy poinstruować pacjentów aby przyjmowali produkt leczniczy z małą dawką rytonawiru w ciągu 30 minut od ukończenia posiłku. Rodzaj pokarmu nie wpływa na ekspozycję na darunawir.

Nadwrażliwość na substancję czynną lub na którąkolwiek substancję pomocniczą. Pacjenci z ciężkimi (Klasa C wg skali Child-Pugh) zaburzeniami czynności wątroby. Nie wolno podawać ryfampicyny jednocześnie z produktem, ponieważ może to spowodować znaczne zmniejszenie stężenia darunawiru i, w następstwie, istotne zmniejszenie jego skuteczności leczenia. Podczas stosowania produktu nie należy przyjmować produktów ziołowych zawierających dziurawiec zwyczajny (Hypericum perforatum), ze względu na ryzyko zmniejszenia stężenia darunawiru w osoczu krwi i osłabienia jego skuteczności klinicznej. Skojarzone stosowanie produktu z rytonawirem w dawce 100 mg jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących substancje czynne, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i, których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych. Do tych substancji czynnych zalicza się np. leki antyarytmiczne (amiodaron, beprydyl, chinidyna, lidokaina podawana ogólnie), leki przeciwhistaminowe (astemizol, terfenadyna), pochodne alkaloidów sporyszu (np. dihydroergotamina, ergonowina, ergotamina i metylergonowina), leki prokinetyczne (cyzaprid), neuroleptyki (pimozyd, sertindol), leki uspokajające i nasenne (triazolam, midazolam podawany doustnie) i inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna i lowastatyna).

Należy poinformować pacjentów, że stosowane leczenie przeciwretrowirusowe nie powoduje wyleczenia zakażenia HIV i nie udowodniono, że zapobiega ono przenoszeniu zakażenia HIV na inne osoby przez zakażoną krew lub poprzez kontakty seksualne. Należy kontynuować stosowanie odpowiednich środków ostrożności. Produkt należy stosować wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg w celu poprawienia jego właściwości farmakokinetycznych. Zwiększenie dawki rytonawiru powyżej dawki wskazanej w punkcie 4.2 nie wpływało istotnie na stężenie darunawiru i nie jest zalecane. Ponieważ dostępne informacje dotyczące stosowania produktu u pacjentów w wieku 65 i więcej lat są ograniczone, należy zachować ostrożność podczas leczenia produktem pacjentów w podeszłym wieku, u których częściej występuje obniżona czynność wątroby oraz choroby współistniejące lub stosowane są inne rodzaje leczenia. Darunawir wiąże się głównie z kwaśną glikoproteiną α₁. Stopień wiązania z białkiem jest zależny od stężenia określanego stopniem wysycenia wiązań. Dlatego nie można wykluczyć wypierania innych produktów leczniczych z wiązań z kwaśną glikoproteiną α₁. Darunawir zawiera część łańcucha sulfonamidowego. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów ze stwierdzoną alergią na sulfonamidy. W trakcie trwania programu klinicznego odnotowano występowanie ciężkich postaci wysypki skórnej, w tym rumienia wielopostaciowego i zespołu Stevens-Johnsona. W przypadku wystąpienia ciężkiej postaci wysypki należy przerwać leczenie produktem. Nie określono bezpieczeństwa i skuteczności stosowania produktu u pacjentów z istniejącymi wcześniej, ciężkimi chorobami wątroby, i z tej przyczyny przeciwwskazane jest podawanie produktu pacjentom z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. Należy zachować ostrożność podczas stosowania produktu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby o nasileniu łagodnym do umiarkowanego . U pacjentów z przewlekłym zapaleniem wątroby typu B lub C otrzymujących skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe ryzyko wystąpienia ciężkich i potencjalnie śmiertelnych zdarzeń niepożądanych ze strony wątroby jest zwiększone. W przypadku jednoczesnego stosowania produktów przeciwwirusowych z powodu zapalenia wątroby typu B lub C, prosimy zapoznać się z odpowiednimi informacjami dotyczącymi tych produktów leczniczych. U pacjentów z występującymi wcześniej zaburzeniami czynności wątroby, w tym z przewlekłym zapaleniem wątroby, podczas skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego częściej może dochodzić do zaburzeń czynności wątroby, dlatego pacjentów tych należy monitorować zgodnie z obowiązującymi schematami postępowania. W przypadku wystąpienia oznak pogorszenia się choroby wątroby należy rozważyć przerwanie lub odstawienie leczenia. U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Darunawir i rytonawir w znacznym stopniu wiążą się z białkami osocza, dlatego mało prawdopodobne jest ich usunięcie w znacznym zakresie w wyniku hemodializy lub dializy otrzewnowej. Dlatego u tych pacjentów nie są wymagane specjalne środki ostrożności ani zmiana dawkowania. Istnieją doniesienia o występowaniu zwiększonej częstości krwawień, w tym samoistnych wylewów śródskórnych i do jam stawowych u pacjentów z hemofilią typu A i B leczonych lekami z grupy ihibitorów proteazy (PI). Niektórym pacjentom podawano dodatkowo czynnik VIII. W ponad połowie zgłoszonych przypadków leczenie lekami z grupy PI kontynuowano lub wznowiono, jeśli uprzednio zostało ono przerwane. Postulowano istnienie związku przyczynowego, ale nie wyjaśniono mechanizmu działania. Pacjentów z hemofilią należy zatem poinformować o możliwości nasilenia krwawień. Informowano o przypadkach świeżo wykrytej cukrzycy, występowaniu hiperglikemii lub nasilenia objawów istniejącej cukrzycy u pacjentów otrzymujących leki przeciwretrowirusowe, w tym leki z grupy PI. U niektórych pacjentów hiperglikemia miała ciężki przebieg i niekiedy towarzyszyła jej kwasica ketonowa. U wielu z tych pacjentów występowały niejasne stany kliniczne, a niektóre z nich wymagały podawania leków stosowanych w rozwijającej się cukrzycy lub hiperglikemii. U pacjentów zakażonych HIV skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązano ze zmianą rozmieszczenia tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofia). Obecnie nie są znane odległe skutki tych zaburzeń. Wiedza o ich mechanizmie jest niepełna. Istnieje hipoteza wskazująca na związek pomiędzy tłuszczakowatością narządów wewnętrznych a lekami z grupy PI oraz zanikiem tkanki tłuszczowej (lipoatrofią) a nukleozydowymi inhibitorami odwrotnej transkryptazy (NRTI). Zwiększone zagrożenie lipodystrofią wiązano z czynnikami osobniczymi, takimi jak podeszły wiek oraz z czynnikami zależnymi od przyjmowanego leku, takimi jak dłuższy czas leczenia przeciwretrowirusowego oraz towarzyszące zaburzenia metaboliczne. Badanie lekarskie powinno obejmować ocenę objawów przedmiotowych zmienionego odkładania się tkanki tłuszczowej. Należy rozważyć oznaczanie na czczo stężenia lipidów w surowicy i glukozy we krwi. Zaburzenia lipidowe należy odpowiednio leczyć. Odnotowano przypadki martwicy kości, szczególnie wśród pacjentów z zaawansowanym zakażeniem HIV i/lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART), pomimo iż uważa się, że etiologia martwicy kości jest wieloczynnikowa (włączając leczenie kortykosteroidami, spożywanie alkoholu, stan głębokiej immunosupresji, podwyższony wskaźnik WMC). Pacjentów należy poinformować o konieczności skonsultowania się z lekarzem w przypadku wystąpienia bólu, sztywności stawów lub trudności w poruszaniu się. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia złożonej terapii przeciwretrowirusowej (ang. CART), może dojść do wystąpienia odczynu zapalnego na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne, który spowoduje ciężkie zaburzenia kliniczne lub nasilenie objawów. Zazwyczaj tego typu reakcje obserwowano w okresie pierwszych tygodni lub miesięcy po rozpoczęciu złożonej terapii przeciwretrowirusowej. Przykłady takiej reakcji to: cytomegalowirusowe zapalenie siatkówki, uogólnione i/lub miejscowe zakażenia wywołane prątkami oraz zapalenie płuc wywołane przez Pneumocystis jiroveci (znanego wcześniej jako Pneumocystis carinii). Wszystkie objawy stanu zapalnego są wskazaniem do przeprowadzenia badania i zastosowania w razie konieczności odpowiedniego leczenia. Dodatkowo, w badaniach klinicznych z zastosowaniem produktu w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg obserwowano reaktywację wirusa opryszczki i półpaśca. Zostało przeprowadzonych szereg badań nad interakcjami darunawiru w dawkach mniejszych od rekomendowanych. Efekty skojarzonego stosowania produktów leczniczych mogą zatem być niedoszacowane i dlatego wskazany jest kliniczny monitoring bezpieczeństwa. Tabletki zawierają żółcień pomarańczową FCF (E110), która może powodować wystąpienie reakcji alergicznej. Nie przeprowadzono badań nad wpływem produktu na zdolność prowadzenia pojazdów mechanicznych i obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu. Jednak podczas leczenia produktem w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg zgłaszano występowanie zawrotów głowy u niektórych pacjentów. Należy o tym pamiętać oceniając zdolność pacjenta do prowadzenia pojazdów mechanicznych lub obsługiwania urządzeń mechanicznych w ruchu.

Darunawir i rytonawir są inhibitorami izoenzymu CYP3A4. Podawanie darunawiru w skojarzeniu z rytonawirem jednocześnie z produktami leczniczymi metabolizowanymi głównie przez CYP3A4 może spowodować zwiększenie stężeń tych leków w osoczu, co może nasilić lub przedłużyć ich działanie lecznicze lub działania niepożądane. Skojarzone stosowanie produktu z rytonawirem w dawce 100 mg jest przeciwwskazane u pacjentów przyjmujących produkty lecznicze, których klirens jest wysoce zależny od CYP3A i których zwiększenie stężeń w osoczu wiąże się z wystąpieniem ciężkich i/lub zagrażających życiu zdarzeń niepożądanych (wąski indeks terapeutyczny). Do tych produktów leczniczych zalicza się amiodaron, beprydyl, chinidynę, lidokainę podawaną ogólnie, astemizol, terfenadynę, midazolam, triazolam, cyzapryd, pimozyd, sertindol, symwastatynę, lowastatynę i alkaloidy sporyszu (np. ergotamina, dihydroergotamina, ergonowina i metylergonowina). Po podaniu rytonawiru efekt wzrostu parametrów farmakokinetycznych darunawiru przejawiał się około 14-krotnym zwiększeniem ekspozycji na darunawir po doustnym podaniu darunawiru w dawce 600 mg 1x/dobę w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg 1x/dobę. Dlatego produkt musi być stosowany wyłącznie w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg, jako lekiem, który zwiększa jego parametry farmakokinetyczne . Część badań nad interakcjami z innymi lekami została przeprowadzona z darunawirem w dawkach mniejszych od rekomendowanych. Dlatego wpływ skojarzonego stosowania produktów leczniczych może być niedoszacowany i może być wskazane kliniczne monitorowanie bezpieczeństwa stosowania. Darunawir i rytonawir są metabolizowane przez CYP3A4. Stosowanie produktów leczniczych indukujących CYP3A może spowodować zwiększenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zmniejszenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. ryfampicyna, ryfabutyna, dziurawiec zwyczajny, lopinawir). Jednoczesne podawanie darunawiru i rytonawiru w skojarzeniu z produktami leczniczymi, które hamują CYP3A może spowodować zmniejszenie klirensu darunawiru i rytonawiru, co prowadzi do zwiększenia stężenia darunawiru i rytonawiru w osoczu krwi (np. indynavir, związki azolowe do stosowania ogólnoustrojowego, takie jak ketokonazol i klotrimazol). Interakcje z tymi lekami opisane są w tabeli poniżej. Nie ustalono skuteczności i bezpieczeństwa stosowania produktu w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg i z innymi inhibitorami proteazy (np. (fos) amprenawirem, nelfinawirem i tipranawirem) u pacjentów zakażonych HIV. Ogólnie, nie zaleca się jednoczesnego stosowania z innymi inhibitorami proteazy. Szczegółowe dane dotyczące interakcji patrz ChPL.

Brak jest wystarczających i dobrze kontrolowanych badań z użyciem darunawiru u kobiet ciężarnych. Badania na zwierzętach nie wykazują bezpośredniego szkodliwego wpływu na przebieg ciąży, rozwój zarodka lub płodu, przebieg porodu lub rozwój pourodzeniowy. Produkt w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg należy stosować w okresie ciąży wyłącznie w przypadku, gdy potencjalne korzyści przeważają nad potencjalnym ryzykiem. Zaleca się, aby kobiety zarażone wirusem HIV pod żadnym warunkiem nie karmiły piersią. Jest to konieczne dla uniknięcia transmisji wirusa HIV na dziecko. Nie wiadomo czy u ludzi darunawir jest wydzielany do mleka matki. Badania na szczurach wykazały, że darunawir wydzielany jest do mleka samic i w dużych stężeniach (1000 mg/kg mc./dobę) jest toksyczny. Należy poinformować matki, aby nie karmiły piersią podczas stosowania produktu. Brak jest danych dotyczących wpływu darunawiru na płodność u ludzi. Podczas podawania szczurom darunawiru nie stwierdzono wpływu leku na kojarzenie się zwierząt w pary czy płodność.

Informacje dotyczące bezpieczeństwa pochodzą z badań, w których stosowano eksperymentalne i komercyjne postacie darunawiru. Biodostępność postaci komercyjnej darunawiru była o około 20% wyższa w porównaniu z postacią eksperymentalną. Bezpieczeństwo darunawiru zostało ocenione w ograniczonej grupie pacjentów, którzy otrzymywali produkty lecznicze potencjalnie wchodzące w interakcje w czasie badań klinicznych. Bezpieczeństwo darunawiru nie zostało ocenione u pacjentów, którzy przyjmowali leki z grupy NNRTI. Dlatego uzyskane dane mogą nie być zupełnie właściwe aby na ich podstawie powszechnie stosować darunawir. Informacje dotyczące bezpieczeństwa stosowania 2x/dobę produktu w dawce 600 mg w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg pochodzą z dwóch trwających badaniach Fazy IIb uzupełnionych o dane z dwóch badań otwartych, w których 458 pacjentów rozpoczęło leczenie zalecanymi dawkami (leczenie de novo).U czterdziestu procent tych pacjentów wystąpiło co najmniej jedno działanie niepożądane, które było związane z zastosowanym lekiem. W przypadku pacjentów rozpoczynających leczenie de novo do najczęściej zgłaszanych zdarzeń niepożądanych (≥2%), których stopień ciężkości wynosił przynajmniej 2 i, które uznane zostały za przypuszczalnie związane ze stosowaniem produktu w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg należały: biegunka (2,6%), wymioty (2,2%) i hipertrójglicerydemia (2,0%). Stopień ciężkości większości działań niepożądanych zgłaszanych podczas leczenia produktem w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg 2x/dobę wynosił 1 do 2. Najczęściej zgłaszanymi działaniami niepożądanymi o różnym stopniu ciężkości były: nudności (7,2%), biegunka (6,6%) i ból głowy (3.3%). Wszystkie inne działania niepożądane zgłaszane były u mniej niż 3% pacjentów. U 1% pacjentów doszło do przerwania leczenia z powodu wystąpienia działań niepożądanych. Badania diagnostyczne: (niezbyt często) zwiększenie aktywności aminotransferazy alaninowej, zwiększenie stężenia kreatyniny we krwi, zwiększenie aktywności amylazy, zwiększenie aktywności aminotransferazy asparaginianowej, zwiększenie aktywności gamma-glutamylotransferazy, zwiększenie aktywności lipazy, zwiększenie stężenia glukozy we krwi, zwiększenie aktywności fosfatazy zasadowej we krwi, zwiększenie stężenia mocznika we krwi. Zaburzenia serca: (niezbyt często) zawał mięśnia sercowego, nieprawidłowy zapis EKG, tachykardia, rozszerzenie przedsionków. Zaburzenia krwi i układu chłonnego: (niezbyt często) neutropenia, trombocytopenia. Zaburzenia układu nerwowego: (często) ból głowy, zawroty głowy; (niezbyt często) neuropatie obwodowe, parestezje, niedoczulica, zaburzenia pamięci, nadmierna senność, przemijające ataki niedokrwienne, zaburzenia uwagi, zaburzenia koordynacji, omdlenia. Zaburzenia oka: (niezbyt często) suche zapalenie rogówki i spojówki. Zaburzenia ucha i błędnika: (niezbyt często) zawroty głowy. Zaburzenia układu oddechowego, klatki piersiowej i śródpiersia: (niezbyt często) duszność, kaszel, czkawka. Zaburzenia żołądka i jelit: (często) wymioty, biegunka, nudności, ból brzucha, zaparcia, gazy, wzdęcie jamy brzusznej, niestrawność; (niezbyt często) suchość błony śluzowej jamy ustnej, nadmierne wydzielanie śliny, owrzodzenia języka. Zaburzenia nerek i dróg moczowych:(niezbyt często) ostra niewydolność nerek, wielomocz, niewydolność nerek, kamica nerkowa, dyzuria, oddawanie moczu w nocy, proteinuria. Zaburzenia skóry i tkanki podskórnej: (niezbyt często) zanik tkanki tłuszczowej, rumień wielopostaciowy, polekowe zapalenie skóry, zapalenie skóry, nocne poty, nadmierne pocenie się, łysienie, wysypka grudkowo-plamista, alergiczne zapalenie skóry, wyprysk, wysypka toksyczna, suchość skóry, świąd, obrzęk twarzy, pokrzywka. Zaburzenia mięśniowo-szkieletowe i tkanki łącznej: (niezbyt często) bóle stawów, bóle kończyn, bóle mięśni, osteopenia, osteoporoza, skurcze mięśni. Zaburzenia endokrynologiczne: (niezbyt często) niedoczynność tarczycy. Zaburzenia metabolizmu i odżywiania: (często) hipertriglycerydemia, jadłowstręt; (niezbyt często) cukrzyca, hipercholesterolemia, nadmierne pragnienie, hiperlipidemia, redystrybucja tkanki tłuszczowej, zmniejszenie apetytu, zwiększenie masy ciała, hiponatremia, otyłość. Zakażenia i zarażenia pasożytnicze: (niezbyt często) zapalenie mieszków włosowych. Zaburzenia naczyniowe: (niezbyt często) nadciśnienie tętnicze, zaczerwienienie skóry. Zaburzenia ogólne i stany w miejscu podania: (często) astenia, zmęczenie; (niezbyt często) gorączka, podwyższona temperatura ciała, obrzęki obwodowe, sztywność. Zaburzenia układu rozrodczego i piersi: (niezbyt często) ginekomastia, zaburzenia erekcji. Zaburzenia psychiczne: (często) bezsenność; (niezbyt często) niepokój, stan splątania, dezorientacja, drażliwość, zmiany nastroju, koszmary senne. Do nieprawidłowych wyników badań laboratoryjnych (stopnia 3 lub 4) wynikających z leczenia, obserwowanych u pacjentów rozpoczynających leczenie de novo i zgłaszanych u co najmniej 2% osób leczonych należały: zwiększenie stężenia trójglicerydów (8,6%), zwiększenie aktywności amylazy trzustkowej (6,6%), zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego (4,9%), zwiększenie aktywności gammaglutamylotransferazy (GGT) (3,8%), wydłużenie czasu częściowej tromboplastyny (PTT) (3,6%), zwiększenie aktywności lipazy trzustkowej (3,5%), aminotransferazy alaninowej (AlAT) (2,4%), aminotransferazy asparaginianowej (AspAT) (2,2%) oraz zmniejszenie liczby białych krwinek (6,4%), neutropenię (4,7%), zmniejszenie całkowitej bezwzględnej liczby neutrofilów (4,2%) i limfocytów (3,8%). Wszystkie inne nieprawidłowe parametry badań laboratoryjnych zaobserwowano u mniej niż 2% pacjentów. Podczas trwających badań klinicznych z zastosowaniem produktu w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg zgłaszano występowanie ciężkich przypadków wysypki skórnej, w tym także (rzadko) zespołu Stevens-Johnsona. Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązało się u pacjentów zakażonych HIV z redystrybucją tkanki tłuszczowej w organizmie (lipodystrofia), obejmującą utratę podskórnej tkanki tłuszczowej na obwodzie i na twarzy, zwiększenie ilości tkanki tłuszczowej w jamie brzusznej oraz w narządach wewnętrznych, przerostem piersi i nagromadzeniem tkanki tłuszczowej w okolicy szyjno-grzbietowej (tzw. kark bawoli). Skojarzone leczenie przeciwretrowirusowe wiązało się także ze zmianami metabolicznymi w postaci hipertrójglicerydemii, hipercholesterolemii, oporności na insulinę, hiperglikemii i nadmiernej ilości mleczanów. W przypadku stosowania inhibitorów proteazy, zwłaszcza w skojarzeniu z lekami z grupy NRTI, zgłaszano zwiększenie aktywności kinazy kreatynowej (CPK), występowanie mialgii, zapalenia mięśni i, rzadko, rabdomiolizy. Zgłaszano przypadki martwicy kości, szczególnie u pacjentów z innymi powszechnie znanymi czynnikami ryzyka, zaawansowanym zakażeniem HIV lub długoterminową ekspozycją na leki stosowane w złożonej terapii przeciwretrowirusowej (CART). Nie jest znana częstość występowania. U pacjentów zakażonych HIV ze stwierdzonym ciężkim niedoborem odporności w momencie wdrożenia skojarzonego leczenia przeciwretrowirusowego (CART), może dojść do wystąpienia reakcji zapalnej na bezobjawowe lub szczątkowe patogeny oportunistyczne. Zgłaszano występowanie przypadków nasilonego samoistnego krwawienia u pacjentów chorych na hemofilię otrzymujących leki przeciwretrowirusowe z grupy inhibitorów proteazy. U 59 spośród 458 pacjentów otrzymujących produkt w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 600/100 mg 2x/dobę stwierdzono współistniejące przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C. W przypadku pacjentów z zakażeniem współistniejącym prawdopodobieństwo zwiększenia wyjściowej i wynikającej z leczenia aktywności aminotransferaz wątrobowych było większe niż w przypadku osób niecierpiących na przewlekłe wirusowe zapalenie wątroby.

Doświadczenia dotyczące ostrego przedawkowania produktu w skojarzeniu z rytonawirem w dawce 100 mg u ludzi są ograniczone. Pojedyncze dawki samego darunawiru w postaci roztworu doustnego wynoszące do 3200 mg i darunawiru w tabletkach do 1600 mg w skojarzeniu z rytonawirem podawano zdrowym ochotnikom i nie obserwowano występowania objawów niepożądanych. Nie ma swoistego antidotum w przypadku przedawkowania produktu. Postępowanie w przypadku przedawkowania produktu polega na zastosowaniu ogólnego leczenia podtrzymującego, w tym monitorowania objawów czynności życiowych oraz obserwacji stanu klinicznego pacjenta. Należy usunąć niewchłoniętą substancję czynną przez wywołanie wymiotów lub płukanie żołądka, jeśli jest to wskazane. Podanie węgla aktywowanego również może pomóc w eliminacji niewchłoniętej substancji czynnej. Ponieważ darunawir w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza nie jest prawdopodobne, aby zastosowanie dializoterapii mogło w sposób istotny wpłynąć na usunięcie substancji czynnej z organizmu.

Darunawir jest inhibitorem proteazy HIV-1(KD = 4,5 x 10-12M). Wybiórczo hamuje rozszczepienie zakodowanego w HIV kompleksu poliproteinowego Gag-Pol w komórkach zakażonych wirusem, zapobiegając w ten sposób tworzeniu się dojrzałych zakaźnych cząsteczek wirusa.

1 tabl. powl. zawiera 150 mg,400 mg lub 600 mg darunawiru (w postaci etanolanu).

Choroba wywołana przez ludzki wirus upośledzenia odporności [HIV], nieokreślona B24

J05AE10 - Darunawir

Laktacja

Lek może przenikać do mleka kobiet karmiących piersią.

Ciąża - trymestr 1 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 2 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Ciąża - trymestr 3 - Kategoria C

Badania na zwierzętach wykazały działanie teratogenne lub zabójcze dla płodu, ale nie przeprowadzono badań z grupą kontrolną kobiet, lub nie przeprowadzono odpowiednich badań ani na zwierzętach, ani u ludzi.

Wykaz B

Produkt leczniczy zawierający substancję czynną silnie działającą.